Pneumopathies médicamenteuses au Sirolimus

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1 Pneumopathies médicamenteuses au Sirolimus Avril 2006, vol 144, No 7 DES pneumologie 12/03/2010 Laurence DANGERS Hélène SALVATOR

2 CONTEXTE Sirolimus = RAPAMUNE Analogue de la rapamycine (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,2 1,22,23,24,25,26,27,32,33,34, 34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)- 2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21- dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3h-pyrido[2,1-c][1,4] oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone. Metabolisme hépatique ( CYP34A) SIROLIMUS EVEROLIMUS

3 CONTEXTE Mécanisme d action : - Inhibition proteine mtor ( mamalian target of rapamycine ) par le biais du complexe Sirolimus-FKBP Inhibition transduction signal facteur de croissance ( antigénique ou cytokines ) - Inhibition formation ribosomale et synthèse protéique - Inhibition cyclines impliquées dans le cycle cellulaire - Blocage du cycle cellulaire Phase G1-S

4 INDICATIONS: CONTEXTE SIROLIMUS Immunosupresseur anti rejet pour -Transplantation cardiaque et rénale - Pas pour transplantation pulmonaire (problèmes de cicatrisation) Anti tumoral Temsirolimus pour - Cancer rénal métastatique EVEROLIMUS Immunosupresseur anti rejet pour - Transplantation pulmonaire et hépatique (CHC) Anti tumoral pour - Cancer rénal métastatique AFINITOR - Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules échappant aux traitements anti EGFR - Cancer du sein métastatique Anti proliférant endothélial. Stent actif coronaire Effets secondaires : - Thrombocytopénie - Hyperlipidémie - Œdème et rash PNEUMOPATHIES NON INFECTIEUSES

5 MATERIEL ET METHODES Etude rétrospective Monocentrique = Hôpital Necker, Paris 217 transplantés rénaux de 1996 a 2003 Recevants du sirolimus dont 89 en première intention 128 pré-traités par des inhibiteurs des calcineurines Résiduel cible entre 18 et 20 ng/ml 24 développent une pneumopathie interstitielle

6 RESULTATS 24 pneumopathies / 217 exposés au sirolimus Incidence 11 % Type de symptômes Toux 23 Asthénie 20 Fièvre 16 Dyspnée 8 Hémoptysie mineure 2 Crépitants 10

7 RESULTATS Biologie CRP 6 à 344 (36) Complément normal PaO2 >75mmHG <60mmHG SaO2>97% 8 patients 2 patients 14 patients PCR CMV, AG asp, Sérologies asp et atypiques Négatifs chez tous

8 RESULTATS Imagerie Infiltrats pulmonaires sur toutes les radios de thorax Aspect de POC prédominant au TDM POC 19 patients PINS 4 patients Pneumopathie alveolaire systématisée 1 patient Pas d anomalie pleurale ou médiastinale

9 RESULTATS LAVAGE broncho-alvéolaire Hyprcellularité chez tous les patients - Lymphocytaire 19 patients - Eosinophiles 3 patients ( >13%) - HIA 2 patients Analyse bactério, viro, myco négative chez tous les patients

10 RESULTATS Elimination des diagnostics différentiels? - Infectieux : Test microbio sanguins et LBA négatifs Test thérapeutique 4 à 12 jours de bithérapie ofloxacine-c3g chez 13 patients. - Autre : OAP? Tumoral?Systémique?

11 EVOLUTION Arrêt du sirolimus Immédiat chez 9 patients Aucune admission en soins intensifs Guérison Spontanée à deux semaines de l'arrêt du traitement chez 19 patients 3 patients sous CS car persistance des symptômes malgré l'arrêt du sirolimus Réduction des doses de sirolimus 2 patients 1 rechute 1 persistance des images Finalement arrêt du sirolimus Normalisation de la radio et du Scanner à 6 mois chez 22 patients Aucune rechute sur un recul de 1 à 6 ans.

12 Pneumopathies médicamenteuses Problème = Celui du diagnostic car : - tableau peu spécifique - nombreux diagnostics différentiels - aucune preuve diagnostique Démarche diagnostique rigoureuse et systématique Critères d imputabilité - Intrinsèques : chronologie, clinique, examens complémentaires ( bio, radio, anapath) - Extrinsèques : données de la littérature - Elimination des diagnostics différentiels - Test thérapeutique

13 Imputabilité intrinsèque Chronologie: - Exposition au médicament antérieure -Mediane exposition = 5,5 mois Clinique : peu spécifique. Dyspnée, toux, fébricule Biologie : syndrome inflammatoire inconstant Radiologie : POC LBA : alvéolite lymphocytaire

14 Imputabilité extrinsèque Données de la littérature Prévalence 5-11% ( Weiner et al. Nephrol dial transplant 2007) Jusqu à 24% dans cohorte 29 patients transplantés cardiaque. Lindelfeld et al, Am J Transplantation 2005 Pneumotox

15 Données de la littérature Clinique Pham, Transplantation Revue de la littérature, 43 patients

16 Données de la littérature Radiologie

17 DONNEES DE LA LITTERATURE Fibroscopie-LBA Alvéolite lymphocytaire Morelon, Transplantation 2001

18 Anapath Données de la littérature Howard, Chest 2006 : Granulomes + POC. Infiltration lymphocyte cd4 > cd8

19 Données de la littérature Anapath Lindelfeld, Am J of transplantation sur 7 pneumopathies au sirolimus chez greffés cardiaques : POC

20 Démarche diagnostique Eliminer les diagnostics différentiels Infectieux : patients immunodéprimés souvent subfébriles et syndrome inflammatoire biologique - Autre médicament : polymédication, autres immunosuppresseurs Systémique : maladie auto-immune, récidive de la pathologie initiale Tumoral : lymphomes induits Test thérapeutique : - Evolution à l arrêt du médicament - Evolution à la réintroduction

21 FACTEURS DE RISQUES Spécifiques à chaque médicament Concernant le sirolimus Switch tardif anti-calcineurines- sirolimus Champion, Annals of Internal Medicine 2006 : Incidence de 15% ( switch tardif) contre 4.5 % Weiner, nephrol dial transplant cohorte de 115 patients. 11 pneumopathies au sirolimus parmi les switch tardifs, aucune parmi les traitement de novo par sirolimus Fonction rénale Weiner, nephrol dial transplant Analyse multivariée : seuls facteurs de risque indépendants de pneumopathie au sirolimus sont taux de créatinine et DFG ( calcul MDRD)

22 FACTEURS DE RISQUES Relation dose réponse : Pas de pneumopathie chez transplantés traités au certican = everolimus petites doses / pneumopathies chez cancer du rein traités au Afinitor = everolimus fortes doses White et al, AJRCCM 2010 : cancer du rein métastatique. Everolimus contre placebo % pneumopathie dans le groupe everolimus contre 0 dans le groupe placebo Résiduels le plus souvent > 12 ng /ml mais pneumopathies peuvent apparaître chez des patients aux résiduels plus faibles. Ex : Lindelfeld, Am J transplant 2005 Résiduels entre 1,5 et 4,2 ng/ml Effet bénéfique de la réduction des doses de sirolimus. Champion et al 2006 : 2 patients réduction de dose. Amélioration clinique mais 1 persistance des images radio et 1 rechute Weiner et al, 2007 : 5 réduction de doses, 1 seule rechute

23 Facteurs de risque Weiner et al, Nephrol dial Transplant 2007

24 MECANISMES : hypothèses physiopathologiques - Toxicité cellulaire directe du produit? POUR : relation dose-effet - Mécanisme immuno-allergique? POUR : Données anapath : alvéolite lymphocytaire + éosinophiles infiltrats lymphocytaires + granulomes Données pharmaco : Rôle protecteur des corticoïdes? Switch tardif = moindre dose de corticoïdes? - Les deux? Morelon, transplantation 2001 Toxicité pulmonaire du sirolimus expose des antigènes cryptiques qui induisent secondairement une réponse auto-immune menant à une alvéolite lymphocytaire et pneumopathie interstitielle Lindenfeld,AJRCCM 2005