S il te plaît, dessine-moi un médicament sur ton ordinateur

Transcription

1 MÉDECINE S il te plaît, dessine-moi un médicament sur ton ordinateur L informatique permet de mieux comprendre l action des substances médicinales. Et surtout d en inventer de nouvelles. Le point sur cette révolution à l occasion d un symposium* organisé début mars à l Université de Lausanne. 34

2 N. Chuard Pierre-Alain Carrupt, privatdocent et maître d enseignement et de recherche à l Institut de chimie thérapeutique Bernard Testa, professeur et directeur de l Institut de chimie thérapeutique de l Université de Lausanne Logée au coeur de sa «cible», à la surface du virus de la grippe, la molécule active du «Tamiflu», le nouveau médicament de Roche contre la grippe. La substance n aurait jamais vu le jour sans les simulations d ordinateur Roche «D ifficile de garder les bons bio-informaticiens dans les laboratoires universitaires, affirme Bernard Testa, professeur et directeur de l Institut de chimie thérapeutique de l Université de Lausanne. Ils se font engager à prix d or par l industrie pharmaceutique.» Ce signe ne trompe pas : l ordinateur occupe désormais une place irremplaçable dans l arsenal des découvreurs de médicaments. Auparavant, seule l observation parfois fortuite des effets d une substance permettait de mettre au point de nouveaux remèdes. On cite souvent l exemple de la maladresse heureuse d Alexandre Flemming qui contamina par erreur ses cultures de staphylocoques avec des moisissures. Le scientifique redécouvrit ainsi (trente ans après un étudiant lyonnais) les vertus de la pénicilline. Et avec elle, le premier antibiotique de l histoire. Les nouvelles drogues, sur l écran avant d exister Aujourd hui, grâce à l ordinateur, les chercheurs parviennent à simuler l action de substances avant même qu elles n existent. L expression «drug design», consacrée dans le milieu, témoigne bien de cette révolution de la pharmacie : les scientifiques actuels ne se contentent plus de tester des substances existantes. Ils en «dessinent» de nouvelles. Des médicaments déjà commercialisés sont ainsi nés sur un écran d ordinateur. «C est le cas du Tamiflu, le nouveau médicament de Roche contre la grippe, ainsi que de certaines substances utilisées contre le SIDA dans les trithérapies», rappelle Pierre-Alain Carrupt, privat-docent et maître d enseignement et de recherche à l Institut de chimie thérapeutique. Les humains sont-ils en train de s affranchir de la nature comme pour- 35

3 voyeuse de substances guérisseuses? Pourront-ils créer de toutes pièces des armes contre les maladies invaincues? Les chercheurs lausannois nous remettent les pieds sur terre en exhibant un schéma de toute la chaîne du développement d un médicament : «Pour une seule substance commercialisée, les laboratoires en auront synthétisé une dizaine de milliers. Le processus coûte entre 200 et 500 millions de dollars aux firmes pharmaceutiques et peut durer de dix à quinze ans.» Le «messager chimique» cherche sa «cible» L informatique joue un rôle particulièrement important au début de la recherche, lorsque les scientifiques mettent au point de nouvelles substances actives. Comment l ordinateur permet-il de prévoir les effets d un composé, même imaginaire? A notre échelle, le médicament agit de façon mystérieuse. Mais les progrès de la physique et de la chimie nous permettent de plonger vers l infiniment petit. Dans les êtres vivants, nous découvrons une multitude de grands assemblages d atomes : les molécules et macromolécules organiques. Certaines jouent un rôle clé dans les mécanismes de la vie. Voici des «messagers chimiques» ou encore des enzymes qui permettent des réactions complexes comme la copie du code génétique. Voilà des «récepteurs», sortes de serrures pour d autres molécules jouant le rôle de clés... Autant de rouages de l horlogerie vivante sur lesquels il est possible d agir. La molécule de médicament a la capacité de se fixer sur une de ces molécules, sa cible, à l intérieur du corps. La voilà neutralisant un «messager», bloquant ou provoquant une réaction. Et si la molécule se lie précisément à sa cible, c est grâce à sa forme et à ses propriétés physiques. L étude des rela- S il te plaît, dessine-moi un médicament sur ton ordinateur UNIL MÉDECINE tions entre la structure d une molécule et son action n est pas nouvelle. «Dans les années cinquante, la chimie quantique avait déjà élaboré une théorie électronique des substances cancérigènes», rappelle Bernard Testa. Ce qui est nouveau, c est que l informatique exploite ces relations pour prévoir l effet des composés. La cyber-rencontre des molécules Pour ce faire, l ordinateur simule la rencontre de ces deux molécules que sont le médicament et sa cible. Il reproduit en trois dimensions leur forme compliquée, leur flexibilité et les forces d attraction et de répulsion qui s exercent. Au cours d une simulation typique, la molécule active est déposée sur sa cible dans une position naturelle. Rien n indique encore qu elle tienne bien. Pour s en assurer, on secoue virtuellement l assemblage imaginaire, explique le professeur de l Université de Lausanne. Une opération qui ne fait que reproduire l effet de la température à l échelle des atomes. Si notre paire tient le coup, c est qu elle a une grande affinité. Le calcul peut prendre des heures, alors que le phénomène réel est d une brièveté tout atomique : pas plus de quelques millionnièmes de seconde. L écran révèle l image d un processus qui se déroule à des échelles de temps et de distances qui nous sont parfaitement inaccessibles. Toute grisante qu elle soit, une simulation n a pas valeur d observation. Il n est pas certain qu une molécule active à l écran le soit dans la réalité. Si la substance n existe pas encore, un biochimiste devra la synthétiser. Les chercheurs pourront alors mesurer son activité sur des cultures de cellules, puis sur l animal. L outil informatique permet d élaborer des hypothèses, de chercher des variations de la forme d une molécule qui la rendraient encore plus active, de dessiner de nouvelles substances susceptibles de se lier à une cible connue, ou encore de retrouver la forme d une cible en connaissant les substances qui s y fixent. Mais, «tant qu on n a pas fait l expérience in vitro L une des molécules étudiées par Bernard Testa et Pierre-Alain Carrupt. Les bâtonnets représentent les liaisons chimiques qui font tenir l assemblage. Les cônes qui flottent autour des deux extrémités de la molécule figurent les forces électriques créées par la molécule 36

4 puis in vivo, on n est sûr de rien», précise Bernard Testa. La recherche d une nouvelle substance se fait ainsi par va-et-vient continuel entre les simulations et l observation en milieu vivant. «Nous ne pouvons pas nous passer de l expérimentation, renchérit le professeur lausannois. On teste autant de substances qu avant, mais elles sont plus actives et mieux choisies grâce à l ordinateur. On peut en éliminer beaucoup sans même les synthétiser, parce que les modèles montrent qu elles sont toxiques ou inefficaces.» Comment le médicament voyage dans le corps Comprendre l activité d une molécule et son éventuelle toxicité sont les deux premières préoccupations du chercheur. Il en est une troisième, pas moins importante dans les phases ultérieures du développement d un médicament : que le produit voyage bien dans l organisme jusqu à son lieu d action. Cette faculté-là dépend aussi de la forme et des propriétés physiques de la molécule. Pour entrer dans le cerveau, par exemple, un anti-dépresseur devra posséder des propriétés électroniques bien précises. Voilà encore un domaine où l informatique est prometteuse. «Admettons que l on connaisse la forme de dix molécules qui pénètrent bien dans une partie donnée du corps, explique Pierre-Alain Carrupt. En comparant leurs propriétés avec celles d une nouvelle substance, il est possible de prévoir si cette dernière va aussi atteindre cet organe.» Ce principe est à la base d un récent développement des bio-informaticiens : un programme qui prévoit L ordinateur peut donner plusieurs représentations d une même réalité. Ici, les atomes de la molécule étudiée sont représentés par des sphères, à l image des modèles en plastique utilisés dans les cours de chimie élémentaire les endroits où va pénétrer une molécule à partir de sa forme en trois dimensions. L utopique organisme virtuel L avenir? Avec les meilleurs ordinateurs, les scientifiques simulent déjà le comportement d ensembles de nombreuses molécules, comme des membranes. Parviendront-ils un jour à reproduire le fonctionnement d une cellule? La question fait sourire Bernard Testa : «Dans un siècle, peut-être, si l informatique continue à progresser! On espère modéliser une petite partie de la cellule, un organelle, d ici à quelques dizaines d années.» Comme quoi la réalité virtuelle, aujourd hui et pour toujours, ne sera qu une pâle image de la richesse du monde vivant. Mais une image qui déjà rend la recherche plus efficace. Jean-Luc Vonnez Le virus de la grippe (photo) est l un des premiers à subir l attaque de médicaments nés sur ordinateur * «Lipophilicity in Drug Disposition» (logp2000), Université de Lausanne, du 5 au 9 mars, ( Renseignements : B. Testa (Bernard.Testa@ict.unil.ch) UNIL Roche 37

5 S il te plaît, dessine-moi un médicament sur ton ordinateur MÉDECINE Le code génétique recèle d innombrables secrets. Et peut-être les moyens de vaincre des maladies comme le cancer. Mais comment comprendre ce langage, si ce n est grâce à l informatique? Quand l ordinateur manipule les données de la vie Roche liards de «lettres». Si, à chaque battement majestueux du morbier qui trône dans le bureau de Victor Jongeneel, on parvenait à comprendre la signification d une seule de ces lettres, la tâche prendrait un siècle! Seuls de puissants ordinateurs permettent de manipuler une telle somme d informations. Chercheurs du monde entier, unissez-vous! L enjeu est de taille. Le code génétique contient le secret d innombrables mécanismes encore mal connus. Com- Lorsqu il était étudiant en biologie, au début des années septante, Victor Jongeneel, privatdocent à l Institut Ludwig de recherche sur le cancer, avait fait une demande à l administration de l université pour pouvoir suivre des cours d informatique. Il se souvient avec malice de la réponse qu il reçut alors : «Impossible. L ordinateur est parfaitement inutile pour un biologiste! Ces cours sont réservés aux physiciens et mathématiciens». Aujourd hui, Victor Jongeneel dirige l Institut suisse de bioinformatique, une fondation avec laquelle l Université de Lausanne entretient des rapports étroits. L Institut participe à l un des plus importants défis de la biologie moderne : décortiquer et comprendre le code génétique des êtres vivants. Sans l informatique, cette entreprise serait simplement impossible. Le code génétique humain comprend à lui seul trois milme la régulation de la multiplication des cellules, qui s emballe dans les tumeurs cancéreuses. Ce n est pas un hasard si des instituts du monde entier participent à un gigantesque effort d analyse du code génétique. La première opération consiste à «lire» le code génétique. Il est inscrit sur de longs filaments contenus dans les cellules (l ADN). Des filaments qui ressemblent à de longs colliers où chaque perle correspondrait à une lettre du texte génétique. Pour connaître la suite des lettres, il faut défaire le collier, perle à perle. Cette analyse chimique difficile, c est le «séquençage». Un travail de longue haleine. «Il y a quatre ans, les chercheurs sont venus à bout du code génétique complet d une bactérie simple (1 à 2 millions de lettres), précise Victor Jongeneel. Deux ans plus tard, une levure déjà 38

6 N. Chuard Victor Jongeneel dirige l Institut suisse de bioinformatique, une fondation avec laquelle l Université de Lausanne entretient des rapports étroits plus complexe, comme celles qui font lever notre pain, était génétiquement cartographiée. Depuis six mois seulement, on connaît le code complet d un être multicellulaire : un petit ver déjà bien étudié par les biologistes». Quant au code génétique de l homme, sa lecture, commencée il y a plusieurs années, sera presque terminée au printemps prochain. Les instituts de recherche en publient déjà de grands fragments sur Internet. L information fait partie du domaine public. «C est notre matière première, explique Victor Jongeneel. Je suis toujours surpris par la naïveté de beaucoup de scientifiques, qui croient que ces données brutes sont suffisantes. Ce ne sont que des bouts de code. Une sorte de manuscrit antique. Il ne suffit pas de le découvrir et de connaître son alphabet. Il faut encore comprendre son vocabulaire et le traduire pour deviner sa signification.» Dans les sous-sols de l Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), une salle entière est réservée aux puissants ordinateurs nécessaires au travail du groupe de Victor Jongeneel Etudier les gènes comme une langue Cachés dans la suite ininterrompue de lettres du texte génétique, il y a bien des «mots». Ce sont les gènes. Chacun d eux donne à l être vivant le plan de fabrication d une molécule précise de son organisme : une protéine. Le travail des chercheurs lausannois consiste à repérer les gènes dans le texte génétique brut. Une tâche compliquée par le fait qu une grande partie du code (90 % chez l homme) n a aucune signification. «Nos méthodes ressemblent beaucoup à l analyse linguistique, remarque Victor Jongeneel. Nous cherchons des suites de caractères qui peuvent avoir un sens dans d immenses chaînes. Certains de nos programmes d ordinateur utilisent les mêmes méthodes que les logiciels de reconnaissance vocale. Dans un cas, il s agit de détecter des gènes dans le code génétique, et dans l autre de repérer les mots prononcés dans le son de la voix, deux problèmes apparentés.» Une fois le gène repéré, il s agit encore de le répertorier, avec la protéine qui lui correspond, sur un serveur Internet. Histoire d en faire profiter la communauté scientifique. Le calculateur des services secrets Le groupe de Victor Jongeneel a ses quartiers dans les locaux de l Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) à Epalinges. Dans 39

7 S il te plaît, dessine-moi un médicament sur ton ordinateur MÉDECINE JSI/L Express les sous-sols, une salle entière est réservée aux puissants ordinateurs nécessaires au travail de ces chercheurs. On y trouve en particulier une curieuse machine. La seule chose qu elle sache faire, c est comparer des chaînes de caractères. Elle le fait en revanche avec une efficacité redoutable : en deux minutes, elle vient à bout d un problème qui aurait pris une journée à un puissant ordinateur. «Ces calculateurs ont été mis au point pour les services de renseignements américains, raconte le chercheur. Ils leur permettent d extraire ce qui les intéresse du flux d informations qui passe sur les grandes lignes d Internet.» Suicide cellulaire Un seul exemple suffit à illustrer l utilité de cet attirail. Des chercheurs de l Institut de biochimie de l Université de Lausanne ont travaillé sur une protéine capable de provoquer la mort des cellules. «En fouillant les données extraites du code génétique, on a découvert une dizaine de cousines à cette molécule. Toutes jouent un rôle dans le suicide cellulaire, se réjouit Victor Jongeneel. Certaines d entre elles sont très intéressantes d un point de vue médical». Signaleront-elles un jour aux cellules cancéreuses qu elles doivent mourir? Il y a trente ans, si l on avait deviné ce rôle essentiel de l ordinateur, les portes des cours d informatique se seraient certainement ouvertes toutes grandes à Victor Jongeneel. Jean-Luc Vonnez Les chercheurs lausannois travaillent sur les gènes, une tâche compliquée par le fait que 90 % de leur code n a aucune signification 40