VIGILANCE AVANT, APRES UNE RECHERCHE CLINIQUE

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1 VIGILANCE AVANT, PENDANT, APRES UNE RECHERCHE CLINIQUE P.OLIVIER DIU FARC

2 AVANTLE DEBUT DE LA RECHERCHE P.OLIVIER DIU FARC

3 ARC Promoteur + Responsable Vigilance (1) Aide rédactionnelle sur le protocole de l essai (en lien avec l investigateur) avant envoi au CPP et ANSM Sécurité des patients? Informations aux patients (Notice information) Evaluation des EIG Lesquels déclarer / ne pas déclarer? Délais de déclaration? Documents de référence / caractère attendu? Grossesse / Allaitement? Interactions médicamenteuses?

4 EIG à déclarer / ne pas déclarer? Certaines circonstances nécessitant une hospitalisation ne relèvent pas du critère de gravité: «hospitalisation/prolongation d hospitalisation» comme : admission pour raisons sociale ou administrative hospitalisation prédéfinie par le protocole hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmé avant la recherche passage en hôpital de jour EIG ne nécessitant pas une déclaration immédiate en accord avec les autorités de santé (ex: neutropénie fébrile).

5 ARC Promoteur + Responsable Vigilance (1) Aide rédactionnelle sur le protocole de l essai (en lien avec l investigateur) avant envoi au CPP et ANSM Sécurité des patients? Informations aux patients (Notice information) Evaluation des EIG Lesquels déclarer / ne pas déclarer? Période de déclaration? Documents de référence / caractère attendu? Grossesse / Allaitement? Interactions médicamenteuses?

6 Période de déclarationdes EIG Tout EIG doit être déclaré, s il survient pour un participant à la recherche: A partir de la date de signature du consentement, Pendant toute la durée de suivi du participant prévue par l essai, Jusqu à x jours/semaines après la fin de l essai pour le participant à la recherche (Tenir compte éventuellement des caractéristiques pharmacologiques des médicaments expérimentaux pour augmenter cette période) Après la fin du suivi du participant prévue par l essai, sans limitation de durée lorsqu il est susceptible d'être dû au(x) médicament(s) expérimental (aux) (par exemple des effets graves pouvant apparaître à grande distance de l exposition au médicament, tels des cancers ou des anomalies congénitales). Temps 0 X semaines Pas de limitation Consentement signé Début du traitement Fin d essai EIG lié à la recherche EIG lié au médicament expérimental

7 ARC Promoteur + Responsable Vigilance (1) Aide rédactionnelle sur le protocole de l essai (en lien avec l investigateur) avant envoi au CPP et ANSM Sécurité des patients? Informations aux patients (Notice information) Evaluation des EIG Lesquels déclarer / ne pas déclarer? Délais de déclaration? Documents de référence / caractère attendu? Grossesse / Allaitement? Interactions médicamenteuses?

8 ARC Promoteur + Responsable Vigilance (2) Aide rédactionnelle sur le protocole de l essai (en lien avec l investigateur) avant envoi au CPP et ANSM Rédaction procédure vigilance spécifique à l étude Préparer fiches de déclaration EIG et grossesse Relire la convention ou le contrat avec partenaire (délai et contenu des données de sécurité transmises) Si étude internationale : homogénéité méthode causalité, transmission réglementaire des EIG à l AC d un autre pays? Prévoir un Comité de Surveillance Indépendant?

9 Définition Comité de surveillance Évaluer le rapport bénéfice / risque de l étude au moment du déroulement de l étude Caractéristiques Non systématique Selon «dangerosité» de l étude Selon connaissance du médicament Validé par le CPP Fréquence des réunions = variable Indépendance

10 Réunion de Mise En Place de l essai - Préparer quelques exemplaires des cahiers d observation, de notices d information et consentements - Remettre le classeur investigateur - Répond aux questions réglementaires - Envisage d éventuelles modifications substantielles du protocole - Rappelle l importance de la déclaration des Evénements Indésirables Graves et du 1 er patient inclus - S assure que les structures où seront menée l étude sont adéquates - Insister sur le respect des bonnes pratiques cliniques

11 PENDANT LA RECHERCHE

12 ARC INVESTIGATEUR Recueil EI = Priorité. Pour cela, les ARCs peuvent assister : - aux relèves infirmières -aux réunions hebdomadaires réunissant investigateurs / chef de projet / ARC Suite à chaque visite, recueille les données dans CRF patient (examens laboratoires, cycle de CT, événements indésirables ) Entreprend les actions qui s imposent, par ex: déclaration Événement Indésirable Grave

13 Déclaration EIGs Rôle des ARC investigateur En présence d un EIG, l ARC Prévient l investigateur Se rend dans le secteur d hospitalisation et recueilleun maximum de données Date d entrée, raison hospit, symptômes, dates prises ttt à l étude Traitements mis en œuvre Résultats bilans biologiques Prépare/Rédige le formulaire de déclaration Se rapproche de l investigateur Corrections, compléments Imputabilité par rapport au ttt de l étude A faire dater et signer par investigateur

14 Principaux oublis / discordances retrouvées dans les déclarations EIG Dépassement délai déclaration (24h-48h) Formulaire rempli ET signé par l ARC Aucune info sur les dates de prise et d arrêt du traitement/stratégie à l étude et médicaments associés Pas de suivi jusqu à complète résolution DISCORDANCE sur terme EIG et dates EIG entre le CRF et le formulaire de déclaration!!!

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16 Si EIG avec biologie : bilan biologique avec dates ou photocopies bilans

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18 -Compte-rendu de sortie, d hospitalisation +++ -Bilans biologiques -Résultats d examens (scanner, biopsie, )

19 Déclaration EIGs Rôle des ARCs Si ARC / centre investigateur : - L ARC faxe dans plus brefs délais au promoteur déclaration initiale + docs complémentaires - Puis faxe régulièrement déclarations complémentaires jusqu à complète résolution de l évènement

20 Déclaration EIGs Rôle des ARCs Pour les essais en cancérologie : intensité /sévérité des EI évaluée avec les grades de toxicité du CTCAE v.3 ou v.4 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grades Grade 1 MildAE Grade 2 Moderate AE Grade 3 SevereAE Grade 4 Life-threatening or disabling AE Grade 5 Death related to AE

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22 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4: Terme EI MedDRA (Total: ) MedDRA System Organ Class (SOC) (Total: 26) Definition du terme (Total: 764) Grade + Definition EI (Total: 3,057) P.OLIVIER DIU FARC

23 -ARC Promoteur : réception de l EIG -Vérifie «identification du cas» - Déclaration entière - Bon numéro de patient / étude - Investigateur déclaré dans le protocole ou délégation de tâches - Déclaration datée et signée par l investigateur Attribue un numéro d EIG - Commence à saisir le cas dans un tableau de suivi / base de données des EIG (obligation réglementaire) - Donne le cas au «responsable vigilance» pour validation - Logistique réunions Comité de Surveillance le cas échéant - Préparer Newsletter

24 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «événements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie des données dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Levée aveugle Eudravigilance Newsletter Réactivité en cas d EIG graves (décès) Rédaction Rapport Annuel Sécurité

25 Monitoring Visites de suivi Rapidement après la première inclusion Consentement, Conformité des données déclarées / aux données sources, Vigilance: TOUS les EIG bien déclarés? Recherche d éventuels problèmes ou incompréhension.

26 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «événements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie et/ou validation des EIG dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Levée aveugle Eudravigilance Newsletter Réactivité en cas d EIG graves (décès) Rédaction Rapport Annuel Sécurité

27 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «événements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie des données dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Levée aveugle Eudravigilance Newsletter Réactivité en cas d EIG graves (décès) Rédaction Rapport Annuel Sécurité

28 Levée aveugle par le Promoteur «Art. 6. Le promoteur lève l insu préalablement à la déclaration d une suspicion d effet indésirable grave inattendu à l Afssaps et au comité de protection des personnes concerné.» (Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique). demandes de levée d aveugle PAR LES INVESTIGATEURS (nécessité de connaître le médicament à l étude afin d adapter la prise en charge médicale du patient)

29 Levée aveugle par le Promoteur (suite) Après levée de l insu, trois situations sont alors possibles : -si le produit administré est le produit expérimenté : le cas sera donc déclaré immédiatement comme suspicion d EIGI, - si le produit administré est le comparateur : le caractère inattendu de l effet indésirable devra être réévalué par rapport au document de référence du comparateur identifié dans le protocole. En cas d effet inattendu, le cas sera alors déclaré immédiatement. Dans le cas contraire, il s agit d un EIG attendu non soumis à déclaration immédiate.» - Si le produit administré est le placebo, le cas est non soumis à déclaration immédiate (Source : Avis aux promoteurs Afssaps- Janvier 2009)

30 Levée aveugle par le Promoteur (fin) demandes de levée d aveugle PAR LES INVESTIGATEURS Dans ce cas, le patient sort d étude. LEVEE D AVEUGLE REGLEMENTAIRE PAR LE RESPONSABLE VIGILANCE Dans ce cas, le patient poursuit l étude normalement. P.OLIVIER DIU FARC

31 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «évenements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie des données dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Levée aveugle Eudravigilance Newsletter Réactivité en cas d EIG graves (décès par ex) Rédaction Rapport Annuel Sécurité

32 Réactivité Détection, orientation et analyse du signal Connaissance de la pharmacologie de la molécule Connaissance de la pathologie traitée : Maladie : évolution et complications Population : âge, co-morbidité, traitements associés usuels Connaissance des méthodes de la Pharmacovigilance

33 Investigateurs Promoteur Évènements indésirables graves Évènement indésirable grave dû à la recherche Effet indésirable grave RCP brochure investigateur EIGI = SUSAR Effet indésirable grave attendu EIGI fatals : délai de 7 jours Autres EIGI : délai de 15 jours EMEA ANSM CPP

34 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «évenements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie des données dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Eudravigilance Réactivité en cas d EIG graves (décès) Rédaction Rapport Annuel de Sécurité /DSUR Information / Formation

35 Investigateurs Promoteur Évènement indésirable grave dû à la recherche Effet indésirable grave RCP brochure investigateur EIGI = SUSAR Effet indésirable grave attendu Rapport annuel de sécurité / DSUR 1 an ± 60 jours EIGI fatals : délai de 7 jours Autres EIGI : délai de 15 jours EMA ANSM CPP

36 Rapport annuel de sécurité (arrêté 19 mai 2006) Evaluation annuelle de la sécurité globale des sujets Analyse globale des données de sécurité Un line-listing de tous les EIG (attendus et inattendus) Un rapport sur la sécurité des participants Tableau de synthèse des effets indésirables graves depuis le début de la recherche Toutes les données doivent être analysées au regard de: doses, durée de traitement, évolution, augmentation de fréquence de la toxicité, surdosage, interactions, populations à risque, grossesse, abus. Arguments ou besoins ou non d amender les protocoles, d actualiser les consentements, les notices patients,. Soumission dans les 60 jours / date anniversaire

37 Rapport annuel de sécurité (arrêté 19 mai 2006) Soumission dans les 60 jours / date anniversaire Si étude Produit de santé (médicaments) : date anniversaire = date de l autorisation AC + 2 mois Si étude HPS (Hors Produits de Santé /DM) : date anniversaire = date début recherche = date 1ere inclusion + 2 mois P.OLIVIER DIU FARC

38 - Responsable Vigilance (CRPV, Unité de Vigilance, ) Analyse et validation des «évenements indésirables graves» (gravité, caractère attendu / inattendu, causalité, codage MedDRA, demande de renseignements complémentaires ) Saisie des données dans une base de donnée dédiée aux EIG survenus durant les EC Eudravigilance Réactivité en cas d EIG graves (décès) Rédaction Rapport Annuel de Sécurité Information / Formation

39 A LA FIN DE LA RECHERCHE P.OLIVIER DIU FARC

40 Responsable vigilance Réconciliation base clinique / Base Vigilance avec soit ARC investigateur soit responsable base clinique soit data manager Vérifier surtout même nombre d EI «graves» Participation à la rédaction du Rapport Final Suivi EIG «retardés» liés à la recherche

41 Base de données clinique (Data-Management) Codage Analyse statistique Tous les EI Investigateur (crf / e-crf) Promoteur Réconciliation EIG Autorités EIG Base de données vigilance (Safety-Easy) Analyse individuelle + analyse globale +Codage

42 Responsable vigilance Réconciliation base clinique / Base Vigilance Participation à la rédaction du Rapport Final Suivi EIG «retardés» liés à la recherche

43 QUIZZ

44 QUIZZ 1 Patient atteint cancer du colon métastatique, traité par Avastin dans le cadre d un essai thérapeutique. Hospitalisation programmée avant sa participation à l essai pour chirurgie d exérèse métastases hépatiques : EIG? non

45 QUIZZ 2 Patient se fait renverser par un vélo en sortant de l hôpital où il venait de recevoir Cycle 5 d une chimiothérapie dans le cadre d un essai; hospitalisé 48h au CHU de Toulouse pour prise en charge : EIG? oui

46 QUIZZ 4 Patient inclus dans un essai le 15/11/2009 (signature consentement) évaluant une nouvelle stratégie de prise en charge du diabète. 16/11/2009 hospitalisé pour aggravation aigue de son diabète alors qu il n avait pas encore débuté le traitement à l étude. EIG? oui

47 QUIZZ 5 EIG déclaré par un investigateur : il considère l EIG comme relié à la recherche en cours. Il s agit d un événement inattendu. Le promoteur n est pas d accord et considère que l EIG n est pas relié à la recherche. Le promoteur doit-il le déclarer à l ANSM et au CPP? il s agit d un SUSAR : oui à déclarer par «mesure conservatoire»

48 QUIZZ 6 Début d un essai dans lequel on ne fait que prélever du sang (prise de sang) chez les patients inclus (dosage médicament). Un patient fait un hématome important après la prise de sang. Il sort le jour même (hôpital de jour). EIG? -Selon le «jugement médical» de l investigateur -Réglementairement, pas obligatoire (hospit < 24h)

49 QUIZZ 7 Patiente ayant participé à un essai en 2002, évaluant une nouvelle association d anticancéreux dans le carcinome du sein. La patiente finit l essai en rémission. En 2010, la patiente présente une leucémie. Les médecins pensent que cette leucémie peut être reliée aux anticancéreux évalués dans cet essai. EIG? Oui, puisque l EI peut être raisonnablement relié aux anticancéreux

50 QUIZZ 8 Patient inclus dans un essai qui est hospitalisé en urgence pour un arrêt cardio-respiratoire le 12 avril Il décède le 14 avril EIG? Oui! Si oui, terme et dates EIG? Arrêt cardio-respiratoire le 12 avril (Et non décès qui est l évolution)

51 QUIZZ 9 Patient inclus dans un essai (nouveau médicament), retrouvé décédé chez lui le 31 juillet Pas d autopsie. Pas plus d information. EIG? Terme? Décès de cause inconnue

52 QUIZZ 10 Patient inclus dans un essai évaluant un médicament connu pour son risque hémorragique. Le médecin traitant avertit l investigateur que son patient a arrêté le médicament à l étude en raison de crachats de sang répétés et abondants (2 consultations, pas d hospitalisation). Depuis que le médicament est arrêté, les crachats de sang ne sont pas réapparus. EI à déclarer? Selon jugement médical et protocole

53 QUIZZ juin 2000 : patient hospitalisé pour douleurs abdominales intenses. L EIG est déclaré au promoteur. Durant l hospitalisation, un kyste hépatique est décelé. Une intervention chirurgicale (exerèse) est programmée 1 mois après. Le patient sort de l hôpital le 15 juin juillet 2000: hospitalisé pour exerèse du kyste hépatique. EI à déclarer au promoteur? Non, suivi de l EIG précédent

54 QUIZZ 12 Patient inclus dans un essai évaluant un nouveau dispositif médical. Lors d une visite de suivi, l investigateur apprend que le patient a été hospitalisé durant 1 semaine pour prise en charge d un épisode dépressif sévère. Il déclare donc cet EIG au promoteur. Depuis, sous antidépresseur, le patient se sent mieux (guérison sans séquelles). Lors d une visite suivante, l investigateur apprend qu à nouveau son patient a été hospitalisé pour un autre épisode dépressif sévère. L antidépresseur a été modifié et son état s est amélioré. Nouvel EIG? FU? Nouvel EI

55 QUIZZ 13 Patiente incluse dans un essai médicamenteux évaluant une nouvelle association oestroprogestative dans la ménopause. Hospitalisée pour douleur intense à la jambe droite : une thrombose veineuse profonde est diagnostiquée. Un traitement symptomatique par antivitamine K (anticoagulant) est initié le jour même. Une semaine plus tard, alors que la patiente allait sortir du service, elle présente un epistaxis (saignement de nez) intense et récurrent nécessitant un méchage et prolongeant son hospitalisation. EI? Prolongation hospit donc 2eme EI (epistaxis) à déclarer. De plus, date survenue, date fin et evolution differentes

56 QUIZZ 14 Patient inclus dans un essai, hospitalisé pour paralysie faciale, troubles du langage et déficit hémicorporel aigus. Un scanner cérébral montre un AVC ischémique. Apr ès 3 semaines d hospitalisation et 1 mois de convalescence dans un établissement de rééducation, le patient rentre chez lui, gardant des troubles du langage et des difficultés à marcher. EI? Si oui, terme? Evolution? oui AVC ischémique Guérison AVEC séquelles

57 Merci!