L HORMONOTHÉRAPIE FAIT DE LA RESISTANCE? Professeur Marc ZERBIB Hôpital Cochin Université Paris Descartes

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1 PROGRÈS RÉCENTS DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER DE LA PROSTATE MÉTASTATIQUE AU STADE D ÉCHAPPEMENT HORMONAL : L HORMONOTHÉRAPIE FAIT DE LA RESISTANCE? Professeur Marc ZERBIB Hôpital Cochin Université Paris Descartes

2 Introduction... 3 A ÉTAT ACTUEL DES LIEUX :... 4 B LES PROGRÈS RÉCENTS... 6 B1 Les mécanismes de l'androgénoindépendance Rappel physiologique... 6 Mécanisme moléculaire de la stimulation androgénique La cellule tumorale androgénoindépendante... 7 B2 - Les mécanismes qui conduisent au CPRC... 8 Le rôle des RA... 8 Preuves de l importance du rôle du RA (fig 1)... 8 Le maintien des androgènes intra-tumoraux dans les CPRC:... 9 Conclusion C. Les nouvelles thérapeutiques C1 - La suppression des androgènes périphériques : L acétate d abiratérone : Résultats : Développement de nouveaux anti-androgènes sans effet agoniste : Modes d'action Résultats C2 - Les autres modalités thérapeutiques nouvelles Les anti-angiogéniques : L immunothérapie : Les thérapies anti-métastatiques osseuses : A - Les RANK ligand, B - L endothéline CONCLUSION

3 Introduction La majorité des patients présentant un cancer localisé de la prostate ont un bon pronostic à long terme avec une excellente durée de survie spécifique et globale. Cependant, de nombreux patients dits «à haut risque» ou présentant un cancer localement avancé voire un cancer métastatique d emblée, ont un mauvais pronostic et ce malgré une castration le plus souvent médicamenteuse. Effectivement, même si l hormonothérapie à base d analogues de la LH-RH et/ou d anti-androgènes permet de longues rémissions, l apparition d une résistance à la castration est malheureusement inévitable. D ailleurs, le terme de patients présentant un cancer résistant à la castration doit, de nos jours, être préféré à celui de cancer hormonoindépendant ou en échappement hormonal. Le cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) est défini par trois élévations successives du PSA au-delà du nadir avec une testostérone plasmatique inférieure au seuil de castration (<0,5ng/ml).. mais également dans le cadre d une progression clinique et/ou radiologique. Le CPRC est confirmée après un échec du retrait des anti-androgènes et des différentes manipulations d escalade hormonale 3

4 A ÉTAT ACTUEL DES LIEUX : Le CPRC métastatique est remarquable par le peu d options thérapeutiques efficaces. Effectivement en cas d hormonorésistance, les essais récents montrent un bénéfice symptomatique: seules quelques thérapeutiques ont montré un bénéfice symptomatique : chimiothérapie à base de Mitoxantrone, isotopes radioactifs et/ou biphosphonates. Mais aucun de ces traitements n augmente la survie spécifique ou globale. Un bénéfice en survie globale: Plus récemment (2004) pour les drogues cytotoxiques, le Docétaxel a permis un gain médian de survie globale de 2,4 mois comparé à la Mitoxantrone avec une amélioration de la qualité de vie du patient et une diminution significative de la douleur. Depuis lors, la chimiothérapie à base de Docétaxel est devenue le «Gold standard» de la prise en charge du CPRC Survie globale sous Docetaxel Pour la première fois, amélioration significative de la survie dans le CPRC Résultats concordants entre les deux études Dans la SWOG, toxicité plus importante observée liée à l Estramustine mais pas de différence en terme de décès toxiques ou d arrêt du traitement 4

5 Partant de la constatation qu une amélioration de la survie avait été obtenue pour les patients les plus précaires à un stade très évolué de la maladie, plusieurs urologues et oncologues médicaux ont eu l idée d utiliser le Docétaxel à des stades plus précoces pour prévenir ou retarder l apparition de métastases et à terme augmenter les survies spécifique et globale. Plusieurs essais sont également en cours évaluant le Docétaxel en adjuvant ou en néoadjuvant pour des patients «à haut risque» ou présentant un cancer localisé traité par chirurgie ou radiothérapie. D autres études randomisées évaluant le bénéfice du Docétaxel pour les patients en récidive biochimique ou métastatique d emblée associé à l hormonothérapie sont également en cours. Par ailleurs, plusieurs études randomisées récentes ont montré, pour les patients présentant un cancer encore hormonosensible et recevant un placebo ou un biphosphonate par voie orale, que la survie globale était augmentée pour les patients qui recevaient le Clodronate par voie orale. Dans le même ordre d esprit, plusieurs essais sont en cours concernant l acide zolédronique pour des patients présentant un cancer métastatique de prostate encore hormonosensible. 5

6 B LES PROGRÈS RÉCENTS Les dix dernières années ont été marquées par une meilleure compréhension des bases biologiques de la progression du cancer de prostate grâce au progrès de la génomique, des mécanismes de transcription et de la protéomique. Ces progrès portent sur la connaissance des mécanismes concernés en cas d androgénoindépendance, qui peuvent être divisées en deux grands groupes : Les mécanismes passant par le récepteur aux androgènes (RA) : hypersensibilité, mutation, amplification. Les mécanismes court-circuitant le récepteur aux androgènes. la compréhension générale de la cancérogenèse (et plus particulièrement des mécanismes de prolifération cellulaire maligne), de l angiogénèse (impliquée dans le développement des métastases) ainsi que les modifications immunologiques impliquées dans la progression des cancers. Grâce à ces progrès de compréhension analytique, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées, visant à traiter le CPRC et en à améliorer son mauvais pronostic. B1 Les mécanismes de l'androgénoindépendance L hormonorésistance des cancers de la prostate met en jeu des mécanismes biologiques complexes qui collectivement activent la prolifération tumorale. Le rôle joué par le RA au stade de CPRC reste primordial et constitue une cible thérapeutique importante. 1. Rappel physiologique De la profondeur à la superficie on décrit: Les cellules du stroma, porteuses de RA, stimulés de manière endocrine par la testostérone sanguine Les cellules basales Les cellules sécrétoires, porteuses également de RA, stimulées de manière endocrine par la testostérone sanguine, et de manière paracrine par les cellules basales Les sources d'androgènes 6

7 Mécanisme moléculaire de la stimulation androgénique Dans le cytoplasme La T libre sanguine pénètre le cytoplasme de la cellule prostatique Elle est réduite (5 alpha réductase) en DHT. HT se lie au AR en chassant HSP Dimérisation (2 ensembles AR-DHT s'unissent) puis phosphorylation Dans le noyau Le dimère pénètre le noyau et se lie à l'adn Fixation sur les ARE Stimulation de la transcription qui conduit à la synthèse des éléments de la réponse androgénique (PSA, facteurs de croissance, facteurs de survie). La transcription des gènes androgénodépendants ne peut se faire que si le récepteur aux androgènes est associé à des coactivateurs. Il y a donc une première étape nécessaire de déplacement des corépresseurs et de leur remplacement par coactivateurs. Le coactivateur le plus connu est le SRC (Stéroïd Réceptor Coactivator), dont le rôle est de favoriser l accès à l ADN de la machinerie transcriptionnelle et donc d écarter la chromatine, qui empêche la transcription à l état de base. 2. La cellule tumorale androgénoindépendante La cellule tumorale dite hormonoindépendante acquière la capacité de produire elle-même des androgènes capables de stimuler les RA: il s'agit donc d'une stimulation autocrine des RA. Elle subit aussi des transformations au niveau des RA. 7

8 B2 - Les mécanismes qui conduisent au CPRC L explication des mécanismes responsables de l évolution inéluctable vers l hormonorésistance des cancers de la prostate fait, de longue date, l objet d un débat entre les tenants de la sélection (le traitement hormonal sélectionnerait des clones de cellules d'emblée hormonoindépendantes) et ceux de l adaptation: les données actuelles privilégient des mécanismes d adaptation, dans lesquels le rôle du RA apparaît primordial. Il est montré que des synthèses extra-testiculaires de testostérone représentent une importante source alternative de stimulation androgénique la surrénale est capable de re-larguer de la DHEA, de l androstènedione et jusqu à 10 % de la testostérone) mais aussi la cellule tumorale. Le rôle des RA Les mécanismes théoriques sous-tendant l hormonorésistance peuvent être séparés en 3 catégories: la mutation ou l'amplification des RA Elle survient chez une minorité de patients. Une partie de ces mutations surviennent dans le domaine de fixation du ligand et altèrent la réponse du RA. Le maintien d'une signalisation active par le RA médiée par des oncogènes comme HER2 ou HRAS, pouvant entraîner une activation du RA indépendante du ligand. Ce mécanisme s applique à la majorité des patients n ayant pas de mutations ou d amplification du RA De façon similaire, des altérations survenant dans la balance entre coactivateurs et corépresseurs peuvent modifier l activation du RA. Le by-pass du RA Ce by-pass du RA par des voies alternes (court-circuitant les fonctions du RA sur la croissance). Néanmoins, la preuve fonctionnelle du rôle des voies alternes dans l hormonorésistance reste à faire. Preuves de l importance du rôle du RA (fig 1) Le RA est requis lors de la progression en situation d échappement hormonal. Cette preuve est largement étayée par de nombreuses données expérimentales. Le rcepteur aux androg nes est surexprim dans les carcinomes m tastatiques 94 NS * * Expression de l ÕARNm (units arbitraires) Prostate normale Tumeurs primaires Tumeurs mtastatiques ASCO DÕapr s Mitsiades N et al., abstract 5002 actualis Fig.1. Il existe une augmentation de l expression du RA au cours de la progression tumorale Il est universellement admis que le RA est up-régulé dans les modèles de xénogreffes hormonorésistants (HR) qui expriment plus RA que leurs «parents» hormonosensibles (HS). 8

9 Utilisant des profils moléculaires en micro-arrays dans des modèles de xénogreffes, Chen et coll ont montré qu une augmentation modeste de l ARNm du RA représentait le seul changement régulièrement associé au développement d une résistance à un traitement anti-androgénique. Cette progression est ligand-dépendante. Le RA doit fixer son ligand pour permettre une croissance tumorale HR. Ceci implique qu une augmentation modeste de la concentration de RA permet au récepteur d être actif en dépit de taux bas d androgènes chez les patients castrés En situation de résistance à la castration, il n y a pas de croissance tumorale lorsqu il n y a pas de surexpression de RA. La nécessaire surexpression de RA Des taux plus élevés de RA sont capables de convertir l action des antagonistes en agonistes, conduisant parfois à l induction seulement des gènes androgénosensibles (PSA, TMPRSS2), expliquant en clinique le syndrome de retrait des antiandrogènes. En situation de résistance à la castration, en présence du récepteur aux androgènes, des concentrations progressivement croissantes de BICALUTAMIDE font augmenter la sécrétion de PSA, qui est donc utilisé comme un agoniste et non plus comme un antagoniste par les cellules tumorales. D'Antagoniste à Agoniste Des taux élevés de RA altèrent l assemblage et l action des coactivateurs (SRC-1) ou des corépresseurs (NCoR) Le maintien des androgènes intra-tumoraux dans les CPRC: C'est un mécanisme de croissance dans les formes hormonorésistantes : les cancers de prostate métastatiques sont capables de maintenir chez des patients castrés, des taux d androgènes intratumoraux capables d activer les gènes cibles du RA (comme le prouve la montée du PSA) et de maintenir les cellules tumorales vivantes. Ce maintien des androgènes est lié à la fois - à la surexpression des gènes convertissant des androgènes surrénaliens en testostérone - et à l activation de la stéroïdogenèse intracrine 9

10 Les androgènes intra-tumoraux peuvent provenir des surrénales ou résulter de la synthèse directe dans la tumeur par un mécanisme «intracrine». Il existe une augmentation de l expression des gènes convertissant des androgènes surrénaliens en testostérone dans les cancers hormonoindépendants (9). La stéroïdogenèse «intracrine» permet de contourner les niveaux bas de d androgènes circulants. Montgomery et coll ont montré que les niveaux de testostérone et les transcripts d enzymes de la stéroïdogenèse étaient plus élevés dans les métastases de patients castrés que dans les cancers de prostate primaires de patients non castrés (Tableau 1). Tableau 1 : L augmentation des concentrations intra-tumorales Le maintien des androg nes intra -tumoraux dans les cancers de prostate: un mcanisme de croissance dans les formes hormono-rsistantes Tissu source Testosterone, ng /g (IC 95% ) * DHT, ng/g (IC 95% CI) * Prostate b nigne 0.04 (0.00 Ğ0.24) 1.92 (1.63 Ğ2.21) Cancer de prostate 0.23 (0.03 Ğ0.44) 2.75 (2.45 Ğ3.04) Tissu contr le 0.10 (0.00 Ğ0.26) 0.05 (0.00 Ğ0.30) Tissu m tastatique 0.74 (0.59 Ğ0.89) 0.25 (0.00 Ğ0.50) * Taux moyen des androg nes (testost rone et dihydro -testost rone) dans les m tastases hormono -ind pendantes de patients castr s versus tissus primaires de patients eugonadiques Montgomery RB, Cancer Res 2008;68(11) L augmentation des concentrations intra-tumorales 10

11 Augmentation des androgènes intracellulaires par mobilisation de la machinerie enzymatique Conclusion En situation de résistance à la castration, on observe dans la cellule tumorale - davantage de RA - davantage de ligands (DHT et autres androgènes). 11

12 C. Les nouvelles thérapeutiques La recherche de nouveaux traitements pour CPR se concentrent sur - la suppression des androgènes périphériques - le blocage de l activation du RA : - et enfin les chimiothérapies C1 - La suppression des androgènes périphériques 1 : L acétate d abiratérone : Ce nouvel inhibiteur irréversible agissant au niveau de la 17 -hydroxylase et de la C17,20-lyase, a été développé comme un inhibiteur de la synthèse d androgènes (fig 2) 12

13 Mécanisme d action de l abiratérone (Attard et al., J Clin Oncol 2008) Il inhibe la production de testostérone au niveau des testicules, des glandes surrénales et de la prostate. Des traitements répétés à la dose de 800 mg peuvent réduire le taux de testostéronémie au seuil de castration chez les patients avec une fonction gonadique intacte. Il n entraîne pas d insuffisance surrénalienne respectant la voie de synthèse des gluco-corticoïdes. Il s utilise par voie orale. La dose recommandée à partir des essais de phase I est de 1000 mg/jour. Résultats Dès l étude de phase I, il a été montré une efficacité dans près de la moitié des cas «hormonorésistants» ce qui prouve le maintien de la signalisation de la prolifération par le RA. L association à des corticoïdes (Dexaméthasone) potentialise son efficacité thérapeutique. Réponse biologique Dans les deux premières études de phase II conduites au MSKCC, et au Royal Marsden Hospital chez des patients présentant des tumeurs hormonorésistantes respectivement avant et après Docétaxel, il a été rapporté un taux de réponse biologique de 73% (24/33) avant Docétaxel, et 51% (24/77) après Docétaxel Modification maximale du taux de PSA 13

14 Une étude de phase III d enregistrement comparant après Docétaxel, abiratérone plus Prednisone à placebo plus Prednisone a inclus 1180 patients (close fin 2009) et une autre étude de phase III avant docétaxel est actuellement en cours. Étude COU-AA, phase III 2 : Développement de nouveaux anti-androgènes sans effet agoniste : C. Tran et coll viennent récemment de rapporter l efficacité de deux nouveaux anti-androgènes non stéroïdiens RD162 et MDV3100, deux composés sélectionnés à partir d un screening de 200 nouveaux anti-androgènes de type diarylthiohydantoïnes, actifs en cas d expression augmentée du RA. Modes d'action Ces deux composés se fixent au RA avec une affinité plus importante que le bicalutamide (le MDV3100 présente une affinité environ 5à 8 fois plus importante que le bicalutamide et 2 à 3 fois moins forte que la DHT (fig 3) Les effets du MDV3100 sur les RA sont distincts de ceux du Bicalutamide 14

15 Ils réduisent l efficacité de sa translocation nucléaire: ainsi pour le MDV 3100, après liaison aux récepteurs aux androgènes, il n y a plus de migration dans le noyau, donc beaucoup moins de liaison à l ADN et donc d activation de transcription Ils diminuent voire empêchent à la fois la fixation aux «response elements» (RE) et le recrutement de co-activateurs. Ils sont utilisés par voie orale. La biodisponibilité du RD162 est de 50% par voie orale. Sa demi-vie sérique est d environ 30 heures. Les taux observés après une seule dose orale de 20 mg/kg dépassent les concentrations nécessaires pour bloquer l activité du RA (dans les études in vitro). Action comparées de Bicalutamide et de MDV3100 Résultats Le RD162 et MDV3100 induisent des régressions tumorales dans des modèles de xénogreffes de cancers de prostate humains «hormono-résistants». Les données cliniques de la première étude de phase I/II étaient déjà encourageantes dans les tumeurs dites «hormono-réfractaires» avec 13 baisses de PSA>50% sur 30 patients traités (43%). Les données rapportées par Scher à l ASCO 2009 ont confirmé ces résultats avec une baisse spectaculaires des PSA avant Docétaxel (62% : 40 sur 65 patients) et après Docetaxel (51% : 38 sur 75 patients).(fig 4). Etude de phase II avec le MDV3100 chez des patients chimio-naïfs et après Docetaxel. Cancer de la prostate résistant à la castration MDV3100 : waterfall plot de la baisse maximale du PSA par rapport à l inclusion 97 Réponses biologiques. Le temps jusqu à progression était de 186 jours pour les patients traités après chimiothérapie et non atteinte pour les patients chimio-naïfs (fig 5). Une étude de phase III est déjà activée. 25 % 0 % -25 % -50 % -75 % Patients chimio-naïfs (n = 65) Postchimiothérapie (n = 75) 62 % (40/65) 51 % (38/75) 50 % baisse 50 % baisse -100 % La Lettre du Cancérologue ASCO D après Scher X et al., abstract 5011 actualisé 15

16 Cancer de la prostate r sistant ˆ la castration 98 ƒtude de phase II avec le MDV3100 Temps jusqu Õˆ progression du PSA en pr - et postchimioth rapie 100 Prchimioth rapie (non atteinte) Sans progression (%) Postchimioth rapie (186 jours) Chimio -na fs (n = 65), m diane NA Tous patients (n = 140), m diane NA Postchimio (n = 75), m diane = 186 jours 20 0 NA : non atteinte Jours La Lettre du Canc rologue ASCO DÕaprs Scher X et al., abstract 5011 actualis Étude de phase II avec le MDV3100. Temps jusqu à progression C2 - Les autres modalités thérapeutiques nouvelles 1 Les anti-angiogéniques : Une des caractéristiques principales de toutes les cellules malignes est de pouvoir métastaser à partir de facteurs intracellulaires d angiogénèse. Plusieurs médiateurs d angiogénèse ont été identifiés et ont conduit au développement de molécules inhibitrices. Le VEGF permet à travers de deux récepteurs VEGFR 1 et 2 de promouvoir l angiogénèse. Effectivement, une augmentation des récepteurs au VEGFR2 a été mise en évidence en cas de progression du cancer de prostate chez la souris. Chez les patients en CPRC une augmentation plasmatique du VEGF a été démontrée comme corrélée à un mauvais pronostic et à une progression de la maladie. Plusieurs études ont montré que l inhibition du VEGF et de son récepteur dans des modèles expérimentaux avaient sur le cancer de prostate un effet anti-tumoral direct. L inhibition du VEGF peut également avoir un effet anti-tumoral indirect lorsqu il est associé à la chimiothérapie en augmentant la perméabilité vasculaire via une normalisation des néo-vaisseaux. Plusieurs anti-angiogéniques sont en cours d évaluation au stade de CPRC : le Bévacizumab, l Aflibercept, le Sunitinib. Plusieurs essais randomisés sont en cours utilisant un antiangiogénique associé ou non à une chimiothérapie. Les résultats seront disponibles dans les mois à venir. 2 L immunothérapie : La vaccination par Sipuleucel-T (Provenge ; APC8015) avant docetaxel chez les patients asymptomatiques métastatiques. Le Sipuleucel-T fait appel à une immunothérapie cellulaire par des cellules dendritiques autologues pulsées ex vivo par une protéine de fusion recombinante (PA2024) associant GM-CSF et phosphatase acide prostatique. Les données de deux essais de phase III chez des patients métastatiques asymptomatiques ont montré une amélioration de la médiane de survie chez les patients recevant du Sipuleucel-T par rapport à un placebo. Dans l essai randomisé 2 :1 rapporté par Small en double aveugle Sipuleucel-T (n=82) versus placebo (n=45) chez les patients métastatiques asymptomatiques le Sipuleucel-T étant injecté en 3 perfusions 2 semaines/3, la médiane de survie était de 25.9 mois versus 21.4 mois en faveur du bras Sipuleucel-T ( p=0.01, HR= 1.70, IC 95% : ). 16

17 En combinant les deux études Sipuleucel-T (n=147) versus placebo (n=78), l amélioration de la médiane de survie était de 4.3 mois (p=0.011, HR=1.5, IC 95% : ). Les patients traités ensuite par Docetaxel qui ont reçu du Sipuleucel-T ont eu une survie prolongée. 3 Les thérapies anti-métastatiques osseuses : Les biphosphonates qui inhibent la résorption osseuse par hyper-activité des ostéoclastes ont démontré une certaine efficacité pour le traitement des patients présentant un CPRC. Des études sont en cours pour essayer de définir leur rôle et leur éventuelle efficacité pour des stades plus précoces de cancer de prostate. Mais d autres agents ciblant les métastases osseuses sont également en cours d évaluation. A - Les RANK ligand, Le récepteur nucléaire Kappa b RANK et son ligand (RANK- L) ont été identifiés comme des médiateurs de l augmentation de la genèse des ostéoclastes. Le Dénosumab est un anticorps monoclonal humanisé spécifique du RANK-L qui peut être administré par injection sous-cutanée. Cette molécule a démontré une efficacité pour diminuer la résorption osseuse et augmenter la densité osseuse comparée au placebo ou au biphosphonates pour les patients présentant une ostéoporose physiologique ou secondaire à un traitement ostéopéniant. L avantage de cette molécule est de ne pas jusqu à ce jour être responsable d ostéonécrose mandibulaire qui est une des toxicités reconnues dans 5 à 10% des cas des patients traités par biphosphonates au long cours. Une étude randomisée en double aveugle versus placebo comparant le Dénosumab et l acide zolédronique pour les patients présentant un cancer de prostate métastatique est en cours avec des résultats attendus à la fin L ostéoprotégérine (OPG) agit en inhibant la stimulation de la différenciation et de l activation des ostéoclastes par le RANK ligand (RANKL), médiateur de la résorption osseuse induite par les hormones, les cytokines de l inflammation et les facteurs de croissance produits par les tumeurs. Le Dénosumab en bloquant RANKL mime l effet de l ostéoprotégérine, inhibiteur endogène du RANKL. Voie RANKL/RANK/OPG Les essais en cours (Denosumab) 17

18 B - L endothéline 1 Les endothélines sont des polypeptides reconnus comme ayant un effet vaso-constricteur et qui s élèvent en cas de cancer de prostate métastatique intervenant comme médiateurs de la réaction ostéoblastique au sein de la métastase. Trois formes d endothéline ont été décrites (ET1, ET2, ET3) qui sont capables de se lier à deux récepteurs ET-A et ET-B. L ET1 se lie préférentiellement au récepteur ET-A permettant une augmentation de la réponse vasoconstrictive. L endothéline1, produite par les cellules prostatiques métastatiques osseuses, est secondaire à la stimulation des ostéoblastes qui sont eux-mêmes en retour stimulés par ET1, contribuant au cercle vicieux de la progression. Plusieurs molécules ont été développées utilisant l endothéline1 : l Atrasentan qui n a pas démontré d efficacité concernant le temps de progression. Résultats Astrasentan Le ZD (Astra Zeneca) est un inhibiteur plus spécifique de récepteurs ET-A. Une étude randomisée de phase II a montré une augmentation de la survie globale dans le bras utilisant le ZD à 10 ou 15 mg : 24.5 et 23 mois respectivement comparé à 17,3 mois pour le placebo. 18

19 19 Essai ZD 4054

20 CONCLUSION Survie globale sous ZD 4054 Les dix dernières années ont été marquées par une meilleure compréhension des mécanismes biologiques de prolifération des cellules cancéreuses en général et plus spécialement du CPRC. Cette meilleure compréhension, certes encore incomplète, a permis le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dont la majorité sont en cours d essai de phase II ou III. Les résultats de certains de ces essais sont très prometteurs laissant espérer une modification significative de la prise en charge des patients porteurs d un CPRC dans les années futures. L un des éléments essentiels est le développement de molécules ayant une activité anti-androgénique sur les androgènes extragonadiques et plus particulièrement sur les androgènes produits par la cellule tumorale au stade de CPRC. Ainsi, pouvons nous affirmer en 2010 qu au stade de cancer prostatique résistant à la castration, c est l hormonothérapie (si chère aux urologues depuis plus de 60 ans) qui fait de la résistance Bibliographie 1 : Kim et coll : european urolgy 56 (2009) : Beuzeboc Ph : La Lettre du Cancérologue vol XVIII - 7- Septembre 2009 p : : Beuzeboc Ph : La Lettre du Cancérologue vol XIX- 1- Janvier 2010 p :