Prise en charge et nouvelles thérapeutiques dans le cancer de prostate résistant à la castration. Dr Beuzeboc

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1 Prise en charge et nouvelles thérapeutiques dans le cancer de prostate résistant à la castration Cliquez pour modifier le style des sous-titres du masque Dr Beuzeboc 25/3/23

2 Cancer de prostate Histoire naturelle à l ère du PSA Suspicion de cancer (PSA, TR) Cancer localisé RT sauvetage «Rising PSA» Médiane 8 ans Métastases Médiane 5 ans Échappement hormonal Décès d autres causes 25/3/23 Décès par cancer ASCO 23 -

3 Histoire naturelle du cancer de la prostate DC Autres causes Cliniquement localisé Psa Non castré Métastatique Non castré Métastatique castré Psa castré 25/3/23 Scher HI et al; Clin Cancer Res 25, : DC Par cancer

4 Options thérapeutiques dans le CRPC métastatique Zoledronate Sipuleucel-T3 Cabazitaxel4 Docetaxel Denosumab5.. 2 Abiraterone6,7,8 2 Le futur proche Saad et al. J Natl Cancer Inst 22; 94: Tannock et al. N Engl J Med 24;35(5): Kantoff et al. N Engl J Med 2; 363(5): de Bono et al. Lancet. 2; 376(9747): Fizazi et al. Lancet 2; 377(9768): de Bono et al. Ann Oncol 2; Abstract LBA5 (oral presentation) 7Scher et al. J Clin Oncol 2; 25 (suppl 7); Abstract 4 (oral presentation) 25/3/23 MDV39 Alpharadin 68de Bono et al. N Engl J Med 2; 346(2): Scher et al. Lancet 2; 375(9724): Parker C. ECCO/ESMO 2 D après Sternberg CN

5 Nouvelles approches thérapeutiques dans les cancers de prostate résistants à la castration Ciblant la synthèse des androgènes ou le récepteur des androgènes Cible osseuse Denosumab (Rank-L) Abiraterone Zibotentan (ZD 454) MDV 3 Bisphosphonates TAK7 (Ortenel) Dasatinib Anticorps anti-intégrine Alpharadin Ciblant l angiogenèse tumorale Bevacizumab VEGF-Trap Sunitinib Lénalidomide 25/3/23 Clustérine (apoptose) Antisens anti-clustérine (OGX-)

6 RESISTANT A LA CASTRATION K prostatique M+ hormonorésistant Denosumab Sipuleucel Cabozantinib Alpharadin Cabazitaxel Abiratéron Zometa e Docetaxel 996 Avant /3/23 2 MDV3 TAK7 ARN 59 ODM 2 24 Mitoxantrone Maintien Hormonothérapie Soins de supports RTE antalgique 2 22 Tasquinimo d Lenalidomide Cabozantinib Atrasenta n OGX-427

7 Traitement systémiques et cancer prostatique M+ RESISTANT à la castration +4 mois 2 mois +3 mois 7-25 mois +4 mois Zometa +3 mois Docetaxel Mitoxantrone ce n e Maintien Hormonothérapieséqu e Soins de supports eilleur lle m RTE antalgique e u Q 25/3/23?Q Sipuleucel Demain Cabazitaxel Custirsen Ipilimumab Abiratéron e Alpharadin is a n i mb o +5 c ure e l l i moisme e MDV3 uell mos 7m +3 (sre) mois OGK-427 on? Cabozantinib Denosumab TAK7 ODM -2 ARN -59 BMS Tasquinimo d Dasatinib

8 Traitements systémiques : quand? MDV3 Cabazitaxel Localisé Denosumab Abiratéron e Récidive CRPC /M+ non M+ H puis H2 Cabozantinib Abiratéron e TAK7 CRPCM+ asymt Cabazitaxel Docetaxel Zometa Sipuleucel 25/3/23 CRPCM+ sympto CRPC M+ post docetaxel Cabozantinib Cabazitaxel Mitoxantrone Abiratéron e Alpharadin MDV3 Denosumab

9 Les mécanismes de Résistance à la castration 25/3/23

10 Les mécanismes de Résistance à la castration L augmentation locale d androgènes L activation du RA dépendant du ligand L activation du RA indépendant du ligand Les autres mécanismes. Variants d épissage 25/3/23

11 Persistent Androgen Signaling in CRPC With Bone Metastases AR Efstathiou et al. J Clin Oncol epub 9 december 2 25/3/23 CYP7

12 Cancer de prostate mrna expression (arbitrary units) Le récepteur aux androgènes est surexprimé dans les cancers métastatiques mais pas dans les cancers primaires 25/3/23 N S * * Prostat e Normal Tumeurs primaire s Tumeurs Métastatique s 29 - D après Scher X et al,, abstract 552 actualisé ASCO

13 Cancer de prostate résistant à la castration Augmentation des androgènes intracellulaires % non-castrate control T D HT 5 Séru m 25/3/23 Tissu prostatiqu e Tumeur prostatiqu e Cancer métastatiqu e ASCO 29 - D après Scher X et al,, abstract 552 actualisé

14 Mobilisation de la machinerie enzymatique Augmentation des androgènes intra-cellulaires 25/3/23 type Stanbrough, Cancer Res,26:285 Montgomery, Cancer Res,28:4447

15 L abiraterone inhibe la synthèse des androgènes Hypokaliémie Hypertension Surcharge hydrique ACTH Suppression de rénine x5 «Positive drive» Pregnenolone Deoxycorticosterone x Feedback négatif Corticosterone x 4 Cortisol x2 Aldosterone x.5 CYP45c7 7 -hydroxylase 7OHPregnenolone x2 -deoxycortisol x2 CYP45c7 C7,2-lyase DHEA 25/3/23 x3 Androstenedione <2 ng/dl Testosterone < ng/dl Estradiol <8 pg/dl Attard et al, J Clin Oncol 28

16 COU-AA 3. Etude de phase III comparant Acétate d abiraterone à placebo 58 patients avec un cancer de prostate métastatique hormono -résistant en échec d une ou de deux lignes de chimiothérapie (dont au moins une avec Docétaxel) Groupe A Abiratérone acetate mg/j Prednisone 5 mg x 2/j 2: Stratification: Statut ECOG (- vs. 2) Douleurs dans les 24 heures (formulaire BPI; -3 [absent] vs. 4- [present]) Chimiothérapie(s) antérieure(s) ( vs. 2) Critères de progression (PSA seul vs. radiographique avec ou sans progression du PSA) 25/3/23 Groupe B Placebo 4 cps/j Prednisone 5 mg x 2/j

17 Etude COU-AA-3. Résultats (II) : Survie globale Survie (%) Acétate d Abiraterone+Prednisone: 4,8 mois (95% CI: 4,-5,4) Placebo+Prednisone:,9 mois (95% CI:,2-2,) Jours depuis randomisation Abiraterone Placebo /3/23 D après De Bono, N Engl J Med 2

18 Survie (%) Actualisation ECCO/ESMO 2 (775 évènements) : augmentation de la SG de 3,9 à 4.6 mois HR (IC95) :,74 (,64-,86) p <, Médiane AA SG (IC95) 5,8 mois (4,8-7,) Médiane Placebo SG (IC95),2 mois (,4-3,) AA 2 Placebo AA Placebo 25/3/ durée de suivi 8 Médiane 6 3 Mois : 2,2 mois Médiane durée de traitement : 8 mois avec AA vs 4 mois avec placebo

19 Résultat (III) : Bénéfice en survie par sous-groupe 99 25/3/23 Source : De Bono, ESMO 2

20 Survie en fonction des facteurs de stratification à l état basal Chimiothérapie antérieure ligne préalable de chimiothérapie 2 lignes préalables de chimiothérapie HR (95% CI):.74 ( ) HR (95% CI):.63 (.5-.78) 8 Abiraterone acetate: 5.4 mois 6 2 Plac ebo:.5 A Plac mois 3 A 6 9 ebotemps jusqu au 2 5 décès Abiraterone acetate: 4. mois Surviie (%) Survie (%) Plac ebo: A Plac.3 3A 6 9 ebotemps mois 2 5 jusqu au décès (mois) HR (95% CI):.78 ( ) p=.6 25/3/23 8 (mois) de Bono et al. N Engl J Med 2; 346(2):

21 Survie en fonction des facteurs de stratification à l état basal : ECOG status - vs 2 Survival (%) 8 ECOG or : HR (95% CI):.64 ( ) Abiraterone acetate: 5.3 mois AA: 7.3 mois 6 Placeb o: 7 mois 4 2 AA, ECOG Placebo, - ECOG AA, ECOG - Placebo, 2 ECOG Placebo :.7 mois ECOG 2: HR (95% CI):.8 ( ) Temps jusqu au décès ECOG or vs 2: HR (95% CI):.4 (.32-.5) (mois) p<. de Bono et al. N Engl J Med 2; 346(2): /3/23

22 Etude COU-AA-3. Bénéfice en survie globale en fonction de l âge 25/3/23 RCFr

23 Résultats : objectifs secondaires Abiraterone + Prednisone (n=797) Placebo + Prednisone (n=398) HR 95% CI p TTPP (mois),2 6,6,58 (,46-,73) <, rpfs (mois) 5,6 3,6,67 (,59-,78) <, total 38,%,% <, confirmé 29,% 5,5% <, Taux de réponse PSA: /3/23 Source : De Bono, ESMO 2

24 Amélioration symptomatique: Palliation de l intensité de la douleur p=.2 55/349 (44.4%) 44/63 (27.%) AA (n=797) 25/3/23 Placebo (n=398) Logothetis et al. J Clin Oncol 2; 29 (suppl): Abstract 452 (oral presentation)

25 Patients n ayant pas encore de palliation des douleurs Amélioration symptomatique: palliation de l intensité de la douleur au cours du temps % 8% Médiane:.25 mois 6% 4% Médiane: 5.55 mois P =. (log-rank) 2% Placebo AA % Mois Basée sur BPI worst-pain item 25/3/23 Logothetis et al. J Clin Oncol 2; 29 (suppl): Abstract 452 (oral presentation)

26 Effets indésirables particuliers Abiraterone + Prednisone (n=797) Placebo + Prednisone (n=398) Tous Grades Grades 3/4 Tous Grades Grades 3/4 Œdèmes 3,5% 2,3% 22,3%,% Hypokaliémie 7,% 3,8% 8,4%,8% Troubles hépatiques,4% 3,5% 8,% 3,% Hypertension 9,7%,3% 7,9%,3% Troubles cardiaques 3,3% 4,%,4 2,3% /3/23 Source : De Bono, ESMO 2

27 Cancer de la prostate Étude COU-AA-32 () 4 Schéma de l étude CPRCm chimionaïf En progression (n planifié = 88) Asymptomatiqu e ou faiblement symptomatique R Abiratérone mg/j + prednisone 5 mg x 2/j (n = 546) Placebo journalier + prednisone 5 mg x 2 (n = 542) Critères de jugement Co-principaux rssp par revue centralisée SG Secondaires Temps à utilisation opiacés (douleur) Temps à instauration de chimiothérapie Temps à Étude de phase III multicentrique, randomisée, double-aveugle versus placebo conduite dans 5 sites de 2 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada détérioration PS (ECOG) Stratification par performance status ECOG versus Temps à 25/3/23 progression ASCO 22 - D après Ryan CJ et al., LBA458 actualisé

28 Tumeurs urologiques. Cancer de prostate COU-AA-32 Plan Statistique Hypothèses rssp SG α..4 Puissance 9% 85% HR.67.8 Evènements attendus Analyse planifiée de la SG Q 2Q 3Q 4Q Q AI (~5% décès) 6 Evènements <. AI =25/3/23 analyse intermédiaire. Ho, HR=.. 2Q 3Q 4Q Q 2 2Q 2 3Q 2 4Q 2 AI2 AI3 (4% décès) (55% décès) Evènements Evènements =.5 =C.34 ASCO 22 - D après Parker et al., abstr. 452 actualisé

29 5 Cancer de la prostate Amélioration statistiquement significative de la rssp, critère de jugement principal Abiratérone + prednisone (médiane, mois) : NR Placebo + prednisone (médiane, mois) : 8,3 Survie sans progression (%) HR =,43 ; IC95 :,35-,52 8 (p <,) AA + P PL + P Patients à risque AA 546 (n) Placebo Données closes le 2 décembre 25/3/ Temps jusqu à progression ou décès (mois) ASCO 22 - D après Ryan CJ et al., LBA458 actualisé

30 Cancer de prostate. Etude COUAA-32 Tendance forte en survie globale Co-critère de jugement principal Survi e (%) Abiraterone + PrednisoneNR (médiane, mois): Placebo + Prednisone27.2 (médiane, mois): AA 5 Plac 4 ebo Données closes6le 25/3/23 2/2/2 AA +P 3PL 6 +P HR (95% CI):.75 (.6-.93) P : Temps 5 jusqu à décès 4 (Mois) ASCO D après2c Parker et al., abstr. 452 actualisé

31 6 Cancer de la prostate Amélioration statistiquement significative de tous les critères de jugement secondaires Abiratérone + prednisone Placebo + prednisone Médiane (mois) Médiane (mois) HR (IC95) p Temps à opiacés (douleur cancéreuse) NR 23,7,69 (,57-,83), Temps à instauration chimiothérapie 25,2 6,8,58 (,49-,69) <, Temps à détérioration PS (ECOG) 2,3,9,82 (,7-,94),53 Temps à progression du PSA, 5,6,49 (,42-,57) <, Sans nouveaux signaux de tolérance 25/3/23 ASCO 22 - D après Ryan CJ et al., LBA458 actualisé

32 MDV3 les effets sur le récepteur aux androgènes (RA) sont distincts de ceux du bicalutamide LBD HSP9. HD Ligand DBD NTD POLII. 4 ADN 25/3/23 ASCO 29 - D après Scher X et al., abstract 552 actualisé Affinité de fixation au RA  DHT  Bicalutamide  MDV3 ~5nM ~6 nm ~35 nm Translocation nucléaire du RA  DHT ++++  Bicalutamide ++++  MDV3 ++ Fixation à l ADN  DHT ++++  Bicalutamide ++  MDV3 - Recrutement des co-activateurs  DHT ++++  Bicalutamide ++  MDV3 -

33 MDV3 Etude de phase II dans les cancers de prostate métastatiques hormono-résistants «Waterfall Plot» de la baisse maximale du PSA/ baseline Patients chimio-naïfs (n = 65) Post-chimiothérapie (n = 75) 2 5 % % 25 % 5 % 75 % ASCO 2925/3/23 - D après Scher H et al,, abstract 552 actualisé % 62% (4/65) 5% baisse % (38/75) 5% baisse

34 MDV3 Etude AFFIRM de phase III d enregistrement dans le cancer de prostate résistant à la castration après chimiothérapie MDV3: 24 mg/j N=78 CRPC Patients Post-chimiothérapie 2: Placebo N=39 Critères de jugement principal : survie globale (25% d amélioration de 2 à 5 mois) Biomarqueurs: cellules circulantes, profiling avec le pronostic 25/3/23 Scher H et de Bono J, co-pi

35 MDV3 améliore la survie globale (critère principal): + 4,8 mois HR =,63 (,529 -,752) ; p <, 37 % de réduction du risque de décès Survie (%) 8 MDV3 : 8,4 mois (IC 95% : 7,3 - NYR) Placebo : 3,6 mois (IC 95% :,3-5,8) MDV Placebo /3/ Durée (mois) (D après la communication de Scher)

36 Bénéfice en survie observé dans tous les sous- groupes Tous patients Age < 65 > 65 ECOG/ Performance Status à l inclusion - 2 Score de douleur initial (BPI-SF Question #3) <4 >4 Région géographique Amérique du Nord Autres Nombre de lignes de CT antérieures >2 Type de progression à l inclusion Progression isolée du PSA Progression radiologique + PSA Valeurs initiales médianes > Normale PSA LDH 25/3/23,,5 En faveur du MDV3, Hazard Ratio/ Décès (IC 95%).63 ( ) SG médiane (mois) MDV3/Placebo 8.4 / ( ).63 (.5-.78) - / / ( ).65 (.39-.7) - / / ( ).7 ( ) - / / ( ).64 (.5-.8) 7,4 / / ( ).74 (.54-.3) - / / ( ).64 (.52-.8),5 2, - / /3. en faveur du Placebo.62 (.5-.78).6 (.5-.76) 5.3/.3 2.4/8.5

37 Evènements indésirables particuliers Tous grades Grade 3 MDV 3 (n=8) Placebo (n= 399) MDV 3 (n=8) Placebo (n= 399) Fatigue 33,6% 29,% 6,3% 7,3% Troubles cardiaques 6,% 7,5%,9% 2% Infarctus du myocarde,3%,5%,3%,5% %,5%,4%,8%,6% %,6% % Troubles de la fonction hépatique Crise d épilepsie Bon profil de tolérance du MDV 3 25/3/23 (D après la communication de Scher)

38 Résistance croisée entre abiraterone et MDV3? Données très préliminaires de l IGR rapportent un taux de réponse faible de l abiraterone après MDV3 (essai AFFIRM) Dans l autre sens aucune donnée Intérêt de l association des deux? 25/3/23

39 39 39 Non métastatique (M) Patients CPRC (n = 9) Métastatique naïf de traitement Critère principal : réponse PSA à 2 semaines Autres critères : délai avant progression du PSA, tolérance Métastatique post-abiratérone S2 Variation du PSA depuis l inclusion (%) Correspondances en OncoCorrespondances en Urologie S Variation du PSA depuis l inclusion (%) Fig 4. ARN-59 : antiandrogène, Résultats ASCO GUdes premiers D après

40 L activation du RA indépendante du ligand Mécanismes complexes. 3 voies: la voie des facteurs de croissance la voie HER2/neu la voie des cytokines Essai de réversion de résistance à l abiraterone par combinaison avec des inhibiteurs mtor, AKT, PI3K 25/3/23

41 L'extinction du RA La voie des AA La voie du cholestérol MDV3 abiratérone Agonistes,antagonistes La cible N terminale?? EPI Sintokamides 25/3/23 La voie de la testostérone Andersen RJ et al, Cancer Cell 2, 7:

42 Associations traitements ciblés avec le docetaxel 25/3/23

43 Le cimetière des médicaments du CRPC ZD454 Lenalidomide 25/3/23

44 Chimiothérapie de deuxième ligne 25/3/23

45 Cabazitaxel : une nouvelle molécule agissant sur les microtubules X Y X O Docetaxel Cabazitaxel 99th AACR annual meeting, San Diego, April 28 (abstract #3227) 25/3/23 Y -OH -OCCH3 -OCH3 -OCH3

46 Etude TROPIC Etude de phase III d enregistrement 46 sites dans 26 pays Patients avec mcrpc en progression durant et après traitement de chimiothérapie à base de docetaxel (N=755) Facteurs de stratification ECOG PS (, vs. 2) Maladie mesurable vs. non mesurable cabazitaxel 25 mg/m² / 3 sem + prednisone* pour cycles (n=378) Critère principal:sg Critères secondaires :survie sans progression (SSP), taux réponse, et tolérance 25/3/23 mitoxantrone 2 mg/m²/ 3 sem + prednisone pour cycles (n=377) Inclusion: patients avec maladie mesurable en progression (RECIST) ou avec nouvelles lésions ou progression du PSA Sartor O; ASCO GU 2, Abstr 9

47 Etude TROPIC Survie globale (en ITT) Proportio n of OS (%) Médiane SG (mois) Hazard Ratio IC 95% p 8 6 MP CBZP <. 4 2 Nombr e à risque MP CBZP 25/3/ m 378 o i s 6 3m o 32 i s 2 88 m 23 o i s m 9 o i s m o i s 3 28 m o i s 4

48 Analyse en sous-groupes de la survie globale Factor Hazard ratio (95% CI) All patients.7 (.59.83) ECOG status:,.68 (.57.82) ECOG status: 2.8 (.48.38) Measurable disease: No.72 (.55.93) Measurable disease: Yes.68 (.54.85) No. of prior chemo:.67 (.55.83) No. of prior chemo: 2.75 (.55.2) Age: <65.8 (.6.8) Age: (.5.78) Rising PSA: No.88 (.6.26) Rising PSA: Yes.65 (.53.8) 25/3/23 Total docetaxel dose: <225 mg/m².96 (.49.86) favors CBZP favors MP

49 L ATU France Cabazitaxel : des résultats dans la vraie vie différents de l étude TROPIC : décès toxique TROPIC cabazitaxel ITT N=37 EI Grade 3 23 (57,4%) Neutropénie fébrile 28 (7,5%) Diarrhée 23 (6,2%) Asthénie 7 (4,6%) 25/3/23 ATU France N=84 2 (,4 %) 6 (3,3%) (,5%) Grade-2 4 (2,2%)

50 Conclusions Le cabazitaxel a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à la mitoxantrone chez des patients pré-traités par docetaxel 5. mois vs 2.7 mois Bénéfice quel que soit le sous-groupe Son profil de tolérance est prévisible et manageable La neutropénie, les diarrhées, la fatigue sont les effets secondaires les plus fréquents Il s impose comme le standard de 25/3/23 55

51 LES PROCHAINES ETAPES Vers un démembrement des différents types de Cancer de la prostate? Gènes de Fusion de type, 2 et 5 Réduction optimale de l activité androgénique 25/3/23 Gènes de Fusion de type 3 et 4 Chimiothérapie (Docétaxel puis Cabazitaxel) Thérapie ciblée (ciblage des Récepteurs des Tyrosines Kinase, 55 des Récepteurs couplés aux D après Olivier Cussenot. Présentation PAIR PROSTATE INCA: Hormonothérapie et thérapies ciblées

52 Quelle est l efficacité des taxanes après abiraterone? Les premières données sont assez contradictoires. Récemment l équipe du Royal Marsden (Mazynski J, Ann Oncol Jul 22) vient de rapporter des taux de réponse biologique plus faible qu attendu du docetaxel après abiraterone (26% avec une médiane de TTP de 4.6 mois) dans une série limitée Par contre une expérience multicentrique française (Albiges L, ESMO 22, Abstr 95) retrouve un taux de réponse de 56% (8/32) avec le cabazitaxel après docetaxel et abiraterone 25/3/23

53 métastatique résistant à la castration traité par cabazitaxel après abiraterone Baisse maximale du PSA sous cabazitaxel chez 89 patients présentant un CPRC métastatique Préalablement traités par docetaxel et acétate d abiraterone Taux de réponse biologique =49% ASCO GU 23 D après Pezaro C et al., abstr. 55 actualisé 25/3/23

54 Pour le ciblage de l os 25/3/23

55 Voie RANKL/RANK/OPG RANK Hormones, Cytokines de l'inflammation Facteurs de croissance RANKL OPG Précurseurs ostéoclastes Ostéoclastes RANK Ostéoblastes OS L ostéoprotégérine (OPG) agit en inhibant la stimulation de la différenciation et de l activation des ostéoclastes par le RANK ligand (RANKL), médiateur de la résorption osseuse induite par les hormones, les cytokines de l inflammation et les facteurs de croissance produits par les tumeurs. Le denosumab en bloquant RANKL mime l effet de l ostéoprotégérine, inhibiteur endogène du RANKL. 25/3/23

56 Mécanisme d action du dénosumab D après ASCO GU 22 Mac Vicar GR 25/3/23 D après Roodman GD. N Engl J Med 24;35(6):655-64

57 RANK Ligand est surexprimé dans des modèles précliniques de métastases osseuses Expression d OPG et RANKL dans les co-cultures d osteoblastes et de lignées cellulaires de cancer de prostate Control OSB + 2b OSB + 2a OSB + OSB Control LNCaP + PC3 OPG RANK Ligand 25/3/23 Fizazi K et al. Clin Cancer Res 23;9: OSB, primary mouse osteoblast; Prostate cancer cell lines MDA PCa 2a, MDA PCa 2b, LNCaP and PC3; OPG, osteoprotegerin

58 Dénosumab vs Acide Zolédronique Essai international de phase III en double aveugle dans le cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration () Critères d inclusion : cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses Critères d exclusion : traitement par bisphosphonate actuel ou antérieur Dénosumab 2 mg s.c. et placebo i.v.* toutes les 4 semaines (n = 95) Acide Zolédronique 4 mg i.v.* et placebo s.c. toutes les 4 semaines (n = 95) Supplémentation calcium et vitamine D dans les 2 groupes Inclusions de mai 26 à décembre 28 Arrêt de l analyse en octobre 29 *Dose ajustée à la clairance de la créatinine initiale et pour les doses suivantes à la créatininémie Pas d ajustement de dose sous-cutanée en fonction de l élévation de la créatininémie 25/3/23 ASCO 2 - D après Fizazi K et al., abstr. 457 actualisé

59 Dénosumab vs Acide Zolédronique 5 Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2) Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) Réduction risque 8 % Sujets sans SRE,75,5 HR =,82 (IC95 :,7-,95) p =,2 (non-infériorité) p =,8 (supériorité) Médiane (mois),25 Dénosumab 2,7 7, Acide zolédronique Mois Patients à risque Acide zolédronique Dénosumab /3/23 ASCO 2 - D après Fizazi K et al., abstr. 457 actualisé

60 Dénosumab vs Acide Zolédronique Temps jusqu au premier événement osseux(sre) et événements osseux suivants Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration Temps jusqu au premier événement osseux Nombre cumulé moyen de SRE par patient 2 et événements osseux suivants (analyse événements multiples) 8 %, 6 Réduction risque RR =,82 (IC95 :,7,,94), 2 p =,8, 8 Événements, 4 Dénosumab Acide zolédronique *Événements survenant au moins 2 jours après le début de l étude 25/3/23 ASCO 2 - D après Fizazi K et al., abstr. 457 actualisé Mois

61 ALSYMPCA: Chloride de radium223 (Alpharadin) dans le CPRC avec métastases osseuses Range of alpha-particle Bone marrow Tumor Radium-223 Radium- 223: mimétique du Ca ++ Excrétion dans le tube digestif Cible les métastases osseuses Bone. Perez at al. Principies and Practice of Radiation Oncology, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins;27:3. Faible pénétration dans les tissus adjacents 25/3/23 Bone surface (D après la communication de Parker)

62 ALSYMPCA (Alpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer) Phase III Study Design PATIENTS STRATIFICATION N = 92 TRAITEMENT 6 injections à 4 semaines d intervalle CPRC symptomatique confirmé > 2 métastases osseuses Pas de métastase viscérale connue Post-docetaxel or unfit pour docetaxel ALP total: < 22 U/L vs > 22 U/L Bisphosphonate: Oui vs Non Docetaxel antérieur: Oui vs Non Suivi prévu: 3 ans Administration Injection IV En milieu protégé 25/3/23 R A N D O M I S A T I O N 2: Critère principal: Survie globale (D après la communication de Parker) Radium-223 (5 kbq/kg) + Soins de support Placebo + Soins de support

63 ALSYMPCA Destruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux avantages des particules α Grande molécule + Transfert de haute énergie linéaire Faible pénétration dans la moelle ( µm) Plus de lésions double-brin dans les cellules (cancéreuses) Toxicité hématologique limitée Les particules α induisent des lésions double-brin de l ADN des cellules tumorales adjacentes Faible pénétration des rayonnements α (2- cellules) = effet anti-tumoral hautement localisé et diminution des dommages des tissus adjacents. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. 27:3. 25/3/23 C. Parker, abstract #LBA452, ASCO 22

64 ALSYMPCA: Survie globale % HR =,695 (IC 95% :,552 -,875) p =, Radium-223, n = 54 SG médiane : 4, mois 4 Placebo, n = 268 SG médiane :,2 mois Radium Placebo /3/23 (D après la communication de Parker) Mois

65 Agents anti angiogéniques Etudes de phase III Study N Result Bevacizumab/Docetaxel/Prednisone vs Docetaxel/Prednisone Gain en SSP mais pas en SG (Kelly WK et al, ASCO 2, LBA 45) Sunitinib/prednisone vs Prednisone (post-docetaxel) Gain en SSP mais pas en SG (Michaelson MD et al, ASCO 2, abstr 455) Lenalidomide/Docetaxel/Prednisone vs Docetaxel/Prednisone (MAINSAIL) Arrêt de l étude décidé par le comité indépendant de monitoring en Dec 2 Aflibercept/Docetaxel/Prednisone vs Docetaxel/Prenisone (VENICE) Tasquinimod vs placebo (no/minimal symtom mcrpc, pre-chimiothérapie) 25/3/ pts. Résultats en 22 2 Inclusion en cours avec randomisation 2: Critère principal- SSP

66 Cabozantinib 25/3/23

67 Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : cabozantinib () Dans les cancers de la prostate 68 % de contrôle objectif (RO + stabilisation) à 2 semaines 53 Cabozantinib bloque la progression tumorale dans des modèles de xénogreffes de tumeur de la prostate avec lésions osseuses 74 % de régression des cibles mesurables 76 % de résolution complète ou partielle des hyperfixations scintigraphiques 67 % d amélioration chez les patients présentant des douleurs en début de traitement 29 semaines de médiane de SSP è Profil de tolérance similaire aux autres ITK anti-vegfr â Le cabozantinib va être évalué dans les CPRC avant docétaxel (NCT94225) 25/3/23 D après Hussain M et al., abstr. 456 actualisé

68 Cabozantinib: des effets sur l os A l inclusion Kinase MET VEGFR2 IC9.8,35 RET 5.2 KIT 4.6 AXL 7. TIE 4 FLT3 4 S/T Ks (47)(nM) Semaine 2 > 2 Pré traitement par docetaxel 25/3/23 (D après la communication de G. MacVicar)

69 Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : cabozantinib (2) 25/3/23 D après Hussain M et al., abstr. 456 actualisé

70 CPRC métastatiques prétraités par chimiothérapie Régression à la scintigraphie osseuse 84 patients avec suivi > scintigraphie 62 changements 25/3/ Meilleur pourcentage de changement Changement à l inclusion (%) Cabozantinib (XL84) []. Résultats d une étude de phase II non randomisée d expansion 2 5 Thérapies Docétaxel antérieures Docétaxel + abiratérone ou MDV ASCO 22 - D après Smith MR et al., abstr. 453 actualisé

71 Conclusion Ces dernières années ont vu l éclosion à partir des données biologiques de progrès thérapeutiques qui vont bouleverser les pratiques 25/3/23