Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 mars 2005 ALDARA 5% crème Boîtes de 12 sachets à usage unique Laboratoires 3M Santé imiquimod Liste I Date de l'amm et de ses rectificatifs : - 18 septembre 1998 : AMM initiale dans l indication «traitement local des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés)» - 13 juillet 2004 : extension d AMM dans l indication «petit carcinome basocellulaire superficiel» Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et collectivités dans la nouvelle indication «petit carcinome basocellulaire superficiel» Le renouvellement de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour l indication «traitement local des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés)» fait l objet d une demande particulière. Direction de l évaluation des actes et produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif imiquimod 1.2. Originalité Premier traitement médicamenteux topique immunomodulateur du carcinome basocellulaire (capacité à moduler la réponse immunitaire de l organisme en activant principalement l induction d interféron alfa et d autres cytokines). L imiquimod n a pas d action antivirale directe Indications Traitement local des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l adulte Nouvelle indication : Traitement local des petits carcinomes basocellulaires superficiels de l adulte 1.4. Posologie et mode d administration Posologie Verrues génitales externes La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple le lundi, le mercredi, et le vendredi ; ou bien le mardi, le jeudi et le samedi) avant l heure normale du coucher et doit rester au contact de la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement par imiquimod crème doit être poursuivi jusqu à disparition des verrues génitales ou périanales visibles pendant une durée maximale de 16 semaines par épisode de verrues avant l heure normale du coucher Carcinome baso-cellulaire superficiel de l adulte Appliquer la crème imiquimod pendant 6 semaines, 5 fois par semaine (par exemple du lundi au vendredi), avant l heure normale du coucher, et la laisser au contact de la peau pendant une huitaine d heures. Mode d administration Imiquimod doit être appliqué en couche mince sur la zone lésée, en massant jusqu à pénétration de la crème. Imiquimod crème doit être appliquée avant l heure normale du coucher et sur une peau préalablement nettoyée. Durant les 6 à 10 heures de traitement, les bains et les douches doivent être évités. Il est indispensable ensuite d enlever la crème imiquimod avec de l eau et un savon doux. Un sachet à usage unique suffit à recouvrir une zone de verrues de 20 cm 2. Les sachets ne doivent être utilisés qu une seule fois. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l application de la crème. La réponse de la tumeur traitée à la crème imiquimod doit être évaluée après la régénération de la peau traitée, soit une douzaine de semaines après la fin du traitement. 2

3 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1 Classement ATC 2004 D D06 D06B D06BB D06BB10 : Médicaments dermatologiques : antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique : chimiothérapie à usage topique : antiviraux : imiquimod 2.2 Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Sans objet Evaluation concurrentielle Sans objet 2.3 Médicaments à même visée thérapeutique Néant 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dossier déposé par le laboratoire comporte : - 7 études de phase II réalisées avec des posologies et des schémas d administration non conformes à l AMM - 1 étude européenne de phase III utilisant une application sept fois par semaine - 3 études réalisées chez des patients souffrant de carcinomes basocellulaires «nodulaires» Trois études cliniques conduites dans le petit carcinome basocellulaire superficiel unique selon le schéma d administration de l AMM (fréquence d administration de 5 fois par semaines sur une durée de 6 semaines) ont été retenues : - 2 études contrôlées comparant l efficacité et la tolérance de l imiquimod à celles de l excipient (études 1393-IMIQ et 1408-IMIQ) 1-1 étude non contrôlée, de suivi à 5 ans dont les données à 1 an et à 2 ans sont disponibles (étude 1412-IMIQ). Une étude clinique ouverte réalisée chez des patients souffrant de petits carcinomes basocellulaires superficiels «multiples» a également été versée au dossier (étude 1431-IMIQ). 1 Geisse J. et al., Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma : results from two phase III, randomized, vehicle controlled studies. J.Am Acad Dermatol, (5): p

4 3.1 Etudes 1393-IMIQ et 1408-IMIQ Les objectifs, la méthodologie, les critères d inclusion et d évaluation, la posologie ont été similaires dans ces 2 études. Il s agit d études de phase III, randomisées, en groupes parallèles, multicentriques comparant l efficacité et la tolérance de l imiquimod à celles de l excipient. Les patients étaient randomisés dans l un des 4 groupes suivant : imiquimod ou excipient 5 fois/semaine, imiquimod ou excipient 7 fois/semaine. L imiquimod a été administré pendant une durée de 6 semaines. Critères d inclusion : - patients de plus de 18 ans - présentant un carcinome basocellulaire superficiel unique histologiquement confirmé, situé sur les membres inférieurs, le tronc, le cou, ou la tête, dont le traitement pouvait être chirurgical, et ayant une taille minimale de 0,5 cm 2 et un diamètre maximal de 2 cm. N étaient pas inclus les carcinomes basocellulaires superficiels situés à moins de 1 cm des paupières, du nez, des lèvres ou de la lisière des cheveux ainsi que les récidives et les lésions antérieurement traitées. Critères d évaluation : Réalisée 12 semaines après la fin du traitement au niveau du site lésé (repéré par photographie, cette évaluation a été clinique (inspection et palpation) et histologique. Le critère principal d efficacité associait la guérison clinique selon l investigateur et la guérison histologique confirmée sur la pièce d exérèse. Le critère secondaire était le taux de guérison histologique. La lecture des histologies était centralisée et réalisée par le même anatomopathologiste qu à l inclusion. En cas de discordance anatomo-clinique, les lames d histologie étaient communiquées au clinicien qui pouvait réviser son jugement et vérifier si l histologie expliquait la clinique. En cas de discordance persistante, le patient était considéré comme «non répondeur». Les patients dont le diagnostic initial n était pas celui de carcinome basocellulaire étaient également considérés comme non-répondeurs. Résultats : Ces deux études ont inclus un total de 724 patients dont 364 patients ont eu 5 applications par semaine suivant le schéma d administration retenu par l AMM. Seuls sont présentés ci-dessous les résultats observés chez ces 364 patients (population en ITT). 61% des patients étaient de sexe masculin. La lésion était le plus souvent localisée au tronc (47%), ou aux extrémités (47%) et plus rarement au cou (4%) ou au visage (2%). 4

5 Résultats sur les taux de réponse (Analyse en ITT) % de patients ayant une disparition complète des lésions (histologique et clinique ; ou histologique seule) Efficacité clinique et histologique Efficacité histologique Imiquimod 5 fois/sem Excipient Imiquimod 5 fois/sem 1393-IMIQ (1) N = 94 N = 89 N = 94 70% 2% 78% 1408-IMIQ (2) N = 91 N = 90 N = 91 80% 1% 87% (1) (2) p < 0,001 (différence entre le groupe traité et le groupe excipient) Excipient N = 89 6% N = 90 1% L imiquimod a entraîné une disparition clinique et histologique des lésions chez 70% (66/94) des patients de l étude 1393-IMIQ et chez 80% (73/91) des patients de l étude IMIQ. Les taux de réponses histologiques ont été pour les deux études et les deux groupes de traitement plus élevés que les taux de réponse clinique et histologique, ce qui signifie que l évaluation clinique a sous-estimé le résultat. Concordance entre l évaluation clinique et l évaluation histologique : Valeur prédictive de l évaluation clinique en post-traitement (12 semaines après fin du traitement) N = 178 Evaluation clinique Evaluation Histologique Pas de CBC CBC Total Pas de CBC 113 (63%) 39 (22%) 152 CBC 11 (6%) 15 (8%) 26 Total 124 (69%) 54 (30%) VPN = 91,1% (113/124) 1 VPP = 27,8% (15/54) 2 Dans 63 % des cas (113/178), la guérison clinique observée par le clinicien a été confirmée par l examen histologique. En revanche, dans 6 % des cas, les patients étaient dits «cliniquement guéris» alors que la présence de cellules tumorales était notée à l examen histologique de contrôle post-traitement. Tolérance Dans ces deux études, 58% des patients du groupe imiquimod et 36 % des patients du groupe excipient ont présenté au moins un effet indésirable en cours de traitement. Tolérance générale : Les effets indésirables systémiques les plus fréquents dans le groupe imiquimod ont été des lymphadénopathies (1,8%), des lombalgies (1,1%), des symptômes pseudogrippaux (0.5%). Aucun effet indésirable grave ni aucun décès n a été rapporté. 1 Valeur prédictive négative VPN = 91,1% des patients évalués cliniquement «répondeurs» l étaient ef fectivement en histologie. 2 Valeur prédictive positive VPP = 27,8% des patients évalués cliniquement comme «non répondeurs» l étaient effectivement en histologie. 5

6 Tolérance locale : Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents dans le groupe imiquimod ont été des réactions cutanées locales au site d application, à type d érythème (31%), de prurit (16%), de brûlure (6%) ou de douleur (3%). Ils ont conduit à un arrêt de traitement dans 2% des cas. Ces réactions locales ont été d intensité maximale durant les trois premières semaines de traitement et ont diminué en cours de traitement. La cicatrisation de la peau traitée a pu être obtenue 12 semaines après l arrêt du traitement. Une relation a été établie entre le taux de disparition complète de la tumeur et l intensité des réactions cutanées locales (en particulier pour l érythème et l érosion). 3.2 Etude de suivi à long terme (1412-IMIQ) Méthodologie Il s agit d une étude non comparative, dont l objectif a été d évaluer le taux de récidive à long terme (5 ans) des tumeurs évaluées par l investigateur comme «cliniquement guéries» en fin de traitement. Les critères d inclusion et de non inclusion de cette étude étaient identiques à ceux des études de phase III précédemment décrites (1393-IMIQ et 1408-IMIQ). La lésion était biopsée avant traitement pour confirmation diagnostique de carcinome basocellulaire superficiel. L efficacité a été évaluée 12 semaines après l arrêt du traitement, sur l aspect clinique uniquement. Aucune biopsie de contrôle ni exérèse n a été réalisée. Les patients «cliniquement guéris» étaient ensuite inclus dans une phase de suivi de 5 ans. Une visite à 3 mois, 6 mois, 1 an puis tous les ans, était prévue afin de mesurer l absence ou pas de récidives de la tumeur ainsi que la tolérance locale de l imiquimod. Résultats Cette étude est actuellement en cours ; seuls sont disponibles les résultats du suivi de l efficacité clinique à 1 an et à 2 ans. Cette étude a inclus 182 patients, d âge moyen 65 ans, dont 65% étaient de sexe masculin. La guérison clinique, évaluée 12 semaines après la fin du traitement, a été observée dans 90% des cas (163/182). Sur les 162 patients inclus dans la période de suivi, le taux de patients cliniquement guéris en fin de traitement et qui le restaient à 1 an a été de 92,7% (95% IC = 87,9% - 97,4%). A 2 ans, ce taux était de 86,7% (95%IC = 78,1% - 95,3%). 3.3 Etude dans les lésions multiples (1431-IMIQ) Méthodologie Il s agit d une étude ouverte, randomisée, multicentrique comparant l efficacité et la tolérance de l imiquimod administré 5 fois par semaine ou 7 fois par semaine, pendant une durée de 6 semaines. Les critères d inclusion et de non inclusion étaient identiques à ceux des études précédemment décrites, sauf pour le nombre de lésions qui pouvait être de 2 à 6 par patient. Résultats 6

7 Seuls sont présentés ci-dessous les résultats observés après 5 applications par semaine, ce qui correspond au schéma d administration retenu par l AMM. Cette étude a inclus 36 patients qui ont présenté 111 lésions (médiane de 3 lésions par patients), localisés au tronc (55%), aux extrêmités (42%) et au cou (3%). Le pourcentage de patients avec disparition clinique et histologique de toutes les lésions a été de 44%. Le taux de guérison histologique par tumeur a été de 77% (86/111) ; ce taux est comparable à celui obtenu dans les études 1393-IMIQ et 1408-IMIQ qui ont inclus des tumeurs uniques. Le pourcentage de disparition clinique et histologique par tumeur n a pas été présenté. 3.4 Conclusion L efficacité et la tolérance de l imiquimod administré en traitement local du petit carcinome basocellulaire superficiel unique et selon le schéma de l AMM (5 fois par semaine pendant 6 semaines) ont été étudiées dans deux études cliniques contrôlées comparatives versus excipient et dans une étude clinique non contrôlée, de suivi à 5 ans et dont les données à 1 an et à 2 ans étaient disponibles. Une guérison clinique et histologique de l imiquimod appréciée 12 semaines après la dernière application a été observée chez 75% des patients présentant une lésion unique. Dans 63% des cas il y a eu concordance entre le diagnostic clinique de guérison noté par le clinicien et la disparition histologique des lésions. Dans 6 % des cas, les patients étaient dits cliniquement guéris alors que le contrôle histologique après traitement retrouvait la présence de cellules tumorales. Des résultats préliminaires de suivi en ouvert de l efficacité ont montré que le taux de patients cliniquement guéris en fin de traitement et qui le restaient après un suivi de 1 an a été de 92,7% et de 86,7% après un suivi de 2 ans. Dans une étude non contrôlée conduite chez des patients présentant des lésions multiples, le taux de disparition histologique a été de 77%. Les effets indésirables de l imiquimod ont été principalement des réactions cutanées locales dont la fréquence et la sévérité ont été maximales pendant la période d application du traitement et ont diminué lors de l interruption du traitement. Aucune donnée de taux de récidive à 5 ans (critère recommandé pour l évaluation de l efficacité des traitements des carcinomes basocellulaires) n a été présentée. Aucune expérience clinique n est disponible chez les patients présentant des carcinomes basocellulaires récidivants et déjà traités. Aucune comparaison de l efficacité et de la tolérance de l imiquimod avec la chirurgie (traitement de référence selon les recommandations de l ANAES 1 ) ni avec d autres techniques telles que la cryothérapie ou la radiothérapie (traitement à proposer lorsque la chirurgie n est pas possible 1 ) n est disponible. 1 Recommandations de l ANAES sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l adulte ; Mars 2004 (Ann Dermatol Vénéréol 2004 ;131 : 728). 7

8 Si l on tient compte des données de la littérature 1,2, l effet de l imiquimod apparaît inférieur à celui de la chirurgie (efficace à 5 ans dans 90 à 95 % des cas) et à celui d autres techniques telles que la cryothérapie ou l électrocoagulation (efficaces à 5 ans dans 87 à 93 % des cas). 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1 Service médical rendu Le carcinome basocellulaire est une tumeur à malignité essentiellement locale, d évolution lente, qui engage exceptionnellement le pronostic vital. Parmi les formes cliniques et histologiques habituellement décrites, le carcinome basocellulaire superficiel, de petite taille et localisé en dehors des zones de pourtour des orifices de la face, est considéré comme étant de bon pronostic vis à vis du risque de récidives. L efficacité et la tolérance de ALDARA 5% crème ont été démontrées dans des études versus placebo sur des tumeurs superficielles et de petite taille. Aucune donnée ne permet actuellement de juger de l efficacité à long terme de l imiquimod. Aucune donnée ne permet de décrire le mode de récidive, superficiel ou en profondeur. Il n existe pas d alternative médicamenteuse, ALDARA 5% crème étant la seule spécialité indiquée dans le petit carcinome basocellulaire superficiel. La seule alternative possible est non médicamenteuse : la chirurgie est le traitement de choix qui doit être proposé en première intention. En cas de contre-indication à la chirurgie, d autres techniques telles que la cryochirurgie, la radiothérapie ou l électrocoagulation peuvent être proposées. Intérêt de santé publique En termes de santé publique, le fardeau induit par les petits carcinomes basocellulaires superficiels de l adulte est faible dans la mesure où ce cancer est de bon pronostic (récidives rares et mortalité inexistante) et la population cible (patients avec une contre-indication à la chirurgie) est faible (moins de patients ). Chez les patients pour lesquels la chirurgie est contre-indiquée, les seules alternatives disponibles sont non médicamenteuses. La mise à disposition d un médicament efficace peut constituer une alternative thérapeutique intéressante. Toutefois, on ne peut pas considérer qu il existe un besoin en termes de santé publique. De plus, compte tenu : - de l absence d étude versus les alternatives thérapeutiques, - des incertitudes qui persistent à long terme sur les risques de récidives et sur l observance du traitement, - de la transposabilité douteuse des résultats des études, les populations incluses dans les études étant, dans l ensemble, différentes de celles susceptibles d être traitées, 2 Bath FJ et al, Intervention for basal cell carcinoma of the skin (Cochrane Review). in : the Cochrane Library, Issue 1,

9 aucun impact n est attendu sur la morbidité. En conséquence, compte tenu des données disponibles et de l existence des alternatives non médicamenteuses, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité ALDARA 5% crème. En fonction des critères ci-dessus, la commission considère que le service médical rendu par ALDARA 5% crème n est important que dans les situations où la chirurgie est contre-indiquée. Dans toutes les autres situations, la commission considère que le service médical rendu par ALDARA 5% crème est insuffisant. 4.2 Amélioration du service médical rendu ALDARA 5% crème n apporte pas d amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport aux alternatives thérapeutiques existantes. 4.3 Place dans la stratégie thérapeutique Parmi les trois sous-types cliniques 1 et les quatre sous-types histologiques 2 habituellement décrits, le carcinome basocellulaire superficiel primaire, de petite taille (inférieure à 2 cm) et localisé en dehors des zones de pourtour des orifices de la face, est considéré comme étant de bon pronostic vis à vis du risque de récidives. Sa localisation préférentielle au tronc est une zone à bas risque de récidive. Le diagnostic peut être difficile cliniquement, notamment dans les formes débutantes ce qui rend l histologie nécessaire. Selon les recommandations de l ANAES de Mars 2004, le traitement de première intention est la chirurgie d exérèse avec marges latérales de 3 à 4 mm. Cette chirurgie est faite en ambulatoire sous anesthésie locale avec reconstruction par suture simple ; le risque d exérèse incomplète est alors de moins de 5%. L avantage de la chirurgie est qu elle apporte immédiatement la preuve histologique de guérison par l examen systématique de la pièce opératoire. D autres techniques telles que la cryothérapie, le curetage-électrocoagulation ou la radiothérapie peuvent être envisagées en présence d un diagnostic clinique certain et d une confirmation histologique. Mais ces techniques sont à réserver en deuxième intention, en cas de contre-indication à la chirurgie ou de refus du malade. ALDARA 5% crème est la seule spécialité ayant obtenu une AMM dans les petits carcinomes basocellulaires superficiels. La commission considère que la population tirant un bénéfice particulier du traitement par ALDARA 5% crème est représentée par les patients présentant une contre-indication à la chirurgie, ou les patients chez qui la chirurgie est rendue difficile par la présence de carcinomes basocellulaires multiples (> 5 selon avis d expert). 1 Carcinome basocellulaire nodulaire, superficiel, sclérodermiforme 2 Carcinome basocellulaire nodulaire, superficiel, infiltrant, sclérodermiforme. 9

10 Dans tous les cas, lorsque le traitement proposé n est pas chirurgical, il est indispensable de réaliser une biopsie à visée diagnostique, qui doit être suffisamment profonde pour préciser au mieux le type histologique de la tumeur. 4.4 Population cible La population concernée par ALDARA 5% crème est celle pour laquelle la chirurgie est contre-indiquée. Selon les données disponibles 2, le nombre annuel de diagnostic de carcinome basocellulaires superficiels par an en dermatologie en France est estimé dans une fourchette de à En prenant en compte les données suivantes: - 90% des patients ont présenté des lésions inférieures à 2 cm de diamètre 3 - la chirurgie ne peut être envisagée que dans moins de 10 % des cas (avis d experts) d'autant que l'arrêt des anticoagulants ne semble pas systématique pour la plupart des experts interrogés. la population cible pour ALDARA 5% crème peut être estimée de 2600 à 6900 patients porteurs d un petit carcinome basocellulaire superficiel. 4.5 Recommandations de la Commission de la Transparence Considérant que la population tirant un bénéfice particulier du traitement par ALDARA 5% crème est représentée par les patients présentant une contre-indication à la chirurgie, ou les patients chez qui la chirurgie est rendue difficile par la présence de carcinomes basocellulaires multiples, Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics, dans l indication «petit carcinome basocellulaire superficiel», uniquement dans les situations décrites au paragraphe précédent, Sous condition que la prescription soit réalisée par un dermatologue, un plasticien ou un cancérologue, compte tenu de la nécessité de définir précisément les caractéristiques de la tumeur à traiter. Etude post-inscription sollicitée La commission de la transparence souhaite la mise en place d une étude de suivi des patients traités par ALDARA 5% crème afin de vérifier le bon usage de cette spécialité et d évaluer sa tolérance. Pour cette étude, il conviendrait de décrire notamment : - la population traitée par ALDARA 5% crème (respect de l indication de l AMM, bilan clinique, taille de la tumeur, localisation unique ou multiple, récidive ) - les modalités d utilisation d ALDARA 5% crème (posologies, durée de traitement, traitements associés, place dans la stratégie de prise en charge ) - l observance du traitement par les patients - les effets secondaires de ce traitement. 2 Registre des cancers du Haut Rhin 2000 ; de Champagne-Ardennes 2001 ; de Vendée Donnée issue de l étude KABASECO = «Observatoire des diagnostics de Kératose Actinique et de Carcinome basocellulaire et étude médicoéconomique de la prise encharge du carcinome basocellulaire superficiel et de la kératose actinique par les dermatologues français» 10

11 La durée de l étude sera de 1 an Conditionnement ALDARA 5% crème doit être appliquée pendant 6 semaines, 5 fois par semaine. Le conditionnement présenté est de 12 sachets par boîte. Une cure de traitement nécessite donc 3 boîtes de 12 sachets Taux de remboursement : 65% 11