Functional Roles of Group II Metabotropic Glutamate Receptors in the Hippocampal CA1 Network

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1 Research Collection Doctoral Thesis Functional Roles of Group II Metabotropic Glutamate Receptors in the Hippocampal CA1 Network Author(s): Rosenberg, Nadia Publication Date: 2015 Permanent Link: Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection. For more information please consult the Terms of use. ETH Library

2 DISS. ETH NO Functional Roles of Group II Metabotropic Glutamate Receptors in the Hippocampal CA1 Network A thesis submitted to attain the degree of DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH (Dr. sc. ETH Zurich) Presented by NADIA ROSENBERG MSc in Neurosciences, University of Geneva born on citizen of Sezegnin, GENEVE accepted on the recommendation of Prof. Dr. Hanns Ulrich Zeilhofer, examiner Prof. Dr. med. Urs Gerber, co-examiner Prof. Dr. Markus Rudin, co-examiner 2015

3 Summary Summary Background: The hippocampal CA1 network plays a crucial role in the encoding of episodic and spatial memories. CA1 pyramidal neurons, which serve as a relay between the hippocampus and the neocortex, receive glutamatergic inputs from the CA3 region via the Schaffer-collaterals (SC), as well as a large diversity of GABAergic interneuron inputs that regulate cell activity by providing inhibition. Information is relayed among neurons through fast synaptic transmission, via the ionotropic receptors, or can be fine-tuned and modulated by metabotropic glutamate receptors. The metabotropic glutamate receptors are a family of G-protein coupled receptors categorized into three groups (mglu I, mglu II, mglu III) according to their sequence homology, G-protein coupling, and ligand selectivity. mglu II receptors (composed of mglu2 and mglu3 receptors subtypes) are good candidates for the modulation of CA1 pyramidal neuron excitability as they have been shown to modulate NMDA receptors (NMDAR) and are expressed in dendrites near SC-CA1 synapses. Furthermore, evidence for their presence at presynaptic terminals of GABAergic interneurons suggest a role in modulating network activity. In addition to their physiological roles, mglu II receptors are implicated in psychiatric disorders such as anxiety and schizophrenia. Clinical studies have shown that glutamatergic modulation by activation of mglu II receptors represent a promising target in the treatment of schizophrenia. Objectives: The aim of my thesis project was to characterize the function of mglu II receptors in the CA1 network. Hypothesis 1: Selective activation of mglu II receptors is sufficient to induce LTP in CA1 pyramidal neurons. 6

4 Summary Results 1: I present experimental data showing that selective pharmacological activation of mglu II receptors induces a postsynaptically-expressed form of LTP at Schaffer collateral CA1 pyramidal cell synapses (chapter 2). This mglu II receptor-mediated LTP is NMDA receptor-dependent, involves the phosphorylation through PKC of serine 896 on the GluN1 subunit, and engages synaptic and extrasynaptic NMDARs that are differentially modulated by mglu2 and mglu3 receptors. Hypothesis 2: Priming NMDAR by mglu II activation can induce metaplasticity at CA1 pyramidal neurons. Results 2: My experiments demonstrate that prior activation of mglu II receptors has a priming effect that facilitates subsequent induction of LTP. These findings elucidate a new metaplastic mechanism for the modulation of synaptic function at Schaffer collateral inputs to CA1 pyramidal cells. Hypothesis 3: Selective activation of mglu II induces LTD in interneurons of the CA1 region. Results 3: In the second project (chapter 3), I demonstrated that selective activation of mglu II receptors induces LTD of GABAergic transmission onto CA1 pyramidal cells, which is mediated by the mglu3 receptor subtype. These results reveal that in addition to playing a role as postsynaptic autoreceptors, mglu II receptors can operate as heteroreceptors to modulate CA1 pyramidal neuron excitability. Conclusion: In chapter four, I explore different scenarios regarding downstream events triggered by mglu II receptor activation which can underlie synaptic potentiation. I also discuss how the modulation of interneuron activity by mglu II receptors activation can shape synaptic integration of inputs arriving at CA1 pyramidal neurons and how it this would affect CA1 network activity. 7

5 Résumé Résumé Background: Le réseau neuronal de la région CA1 de l'hippocampe joue un rôle crucial dans l encodage des mémoires épisodiques et spatiales. Les neurones pyramidaux du CA1, qui servent de relais entre l hippocampe et le néocortex, reçoivent des afférences glutamatergiques de la région CA3 par les collatérales de Schaffer, ainsi que des entrées synaptiques inhibitrices provenant d une grande diversité d interneurones GABAergiques participant à la régulation de l activité cellulaire. L information est relayée d un neurone à l autre soit par une transmission synaptique rapide via les récepteurs ionotropiques, ou peut être affinée et modulée par les récepteurs métabotropes au glutamate. Ces récepteurs appartiennent à une famille de récepteurs associés à des protéines G subdivisée en trois groupes (mglu I, mglu II, mglu III) selon l homologie de leurs séquences, leur association avec la protéine G et la sélectivité qu ils ont pour leur ligand. Selon plusieurs lignes d évidences, les récepteurs mglu II (comprenant les sous-types mglu2 et mglu3) ont une grande chance d être impliqués dans la modulation de l excitabilité des neurones pyramidaux de CA1. En effet, leur capacité à moduler les récepteurs NMDA (NMDAR) a été démontré ainsi que leur expression dans les dendrites, proche des synapses des collatérales de Schaffer et dans les terminaux présynaptiques des interneurones GABAergiques. En plus d un rôle purement physiologique, les récepteurs mglu II sont impliqués dans des troubles psychiatriques tels que l anxiété et la schizophrénie. Des études cliniques ont montré que la modulation glutamatergique par l activation des récepteurs mglu II est une cible prometteuse pour le traitement de la schizophrénie. Objectifs: Le but de mon projet de thèse était de caractériser la fonction des récepteurs mglu II dans le réseau neuronal de la région CA1. Hypothèse 1 : L activation sélective des récepteurs mglu II est suffisante pour induire de potentialisation à long terme (PLT) dans les neurones pyramidaux de la région CA1. 8

6 Résumé Résultats 1: Je présente des données expérimentales montrant que l activation pharmacologique et sélective des récepteurs mglu II induit une forme de PLT postsynaptique aux synapses des collatérales de Schaffer (chapitre 2). Cette PLT médiée par les récepteurs mglu II dépend des NMDAR, implique la phosphorylation de la serine 896 de la sous-unité GluN1 par la PKC et engage la contribution des NMDAR synaptiques et extrasynaptiques qui sont modulés de façon différentiels par les récepteurs mglu2 et mglu3. Hypothèse 2 : L amorçage des récepteurs NMDA par l activation préalable des récepteurs mglu II peut induire de la métaplasticité dans les neurones pyramidaux de la région CA1. Résultats 2: Mes expériences ont démontré que l activation préalable des récepteurs mglu II a un effet d amorçage qui facilite l induction ultérieure d une PLT. Ces découvertes révèlent un nouveau mécanisme métaplastique dans la modulation des fonctions synaptiques par les connections provenant des collatérales de Schaffer sur les cellules pyramidales du CA1. Hypothèse 3: L activation sélective des récepteurs mglu II induit une dépression à long terme dans les interneurones de la région CA1. Résultats 3: Dans le deuxième projet (chapitre 3), je démontre que l activation sélective des récepteurs mglu II induit une dépression à long terme (DLT) de la transmission GABAergique sur les cellules pyramidales du CA1, et que cette DLT est médiée par le récepteur mglu3. Ces résultats dévoilent qu en plus de jouer un rôle en tant autorécepteur à la postsynapse, les récepteurs mglu II peuvent opérer en tant qu hétérorecepteurs pour moduler l excitabilité des neurones pyramidaux du CA1. Conclusion : Dans le quatrième chapitre, j explore les conséquences découlant de l activation des récepteurs mglu II et dont certaines seraient à la base de la potentiation synaptique. Je traite également de la modulation de l activité des interneurones par les récepteurs mglu II, et comment ces interactions 9

7 Résumé pourraient sculpter l intégration synaptique des afférences contactant les neurones pyramidaux du CA1, ainsi que de leur impact sur l activité du réseau neuronal CA1. 10