INFORMATION IMPORTANTE DE PHARMACOVIGILANCE

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1 INFORMATION IMPORTANTE DE PHARMACOVIGILANCE Assocition non pprouvée de Avstin et du mlte de sunitinib Neuilly, Juillet 2008 Mdme, Monsieur, Cher Confrère, Résumé En ccord vec l Agence Frnçise de Sécurité Snitire des Produits de Snté (Afssps), Roche souhite vous informer de nouvelles données de phrmcovigilnce concernnt l ssocition de Avstin (bevcizumb) u mlte de sunitinib. L ssocition de Avstin u mlte de sunitinib n est ctuellement utorisée dns ucune indiction, et les données cliniques sont insuffisntes pour conclure de fçon définitive sur l sécurité d emploi de cette ssocition. Cette informtion concerne des événements indésirbles survenus lors d un essi de Phse I évlunt Avstin en ssocition à des doses croissntes de mlte de sunitinib, chez des ptients tteints de cncers du rein métsttique (CRm). Cinq des douze ptients ynt reçu l dose l plus élevée de mlte de sunitinib (50 mg pr jour) ont présenté des nomlies biologiques évoqunt une némie hémolytique microngiopthique (AHMA). Informtions complémentires de phrmcovigilnce L tolérnce et l dose mximle tolérée (DMT) du mlte de sunitinib ssocié u bevcizumb ont été évluées chez des ptients tteints d un cncer du rein métsttique dns le cdre d une étude de phse I évlunt trois cohortes recevnt une dose fixe de Avstin (10 mg/kg IV toutes les deux semines) et respectivement 25 mg pr jour, 37,5 mg pr jour et 50 mg pr jour de sunitinib pr voie orle, pendnt qutre semines suivies de deux semines d rrêt. Prmi les 25 ptients trités dns cette étude, 12 ptients ont reçu l dose plus élevée de sunitinib. Cinq des douze ptients de cette cohorte ont présenté des nomlies biologiques comptibles vec une némie hémolytique microngiopthique (AHMA). Aucun cs d AHMA n été dignostiqué chez les ptients des deux utres cohortes qui ont reçu une dose plus fible de sunitinib. L AHMA est une forme d némie hémolytique secondire à des lésions thrombotiques dns les microvisseux et à d utres cuses mécniques, qui est ssociée à une thrombopénie et à une frgmenttion des globules rouges. Elle est dignostiquée sur l bse de l présence de schizocytes à l exmen microscopique d un frottis snguin, ssociée à d utres nomlies biologiques, notmment une ugmenttion de l LDH et une diminution du tux sérique de l hptoglobine. Deux des cinq cs ont été considérés comme sévères et étient ssociés à des événements indésirbles tels que thrombopénie, némie, réticulocytose, diminution du tux sérique de l hptoglobine, ugmenttion modérée de l crétininémie, hypertension sévère, syndrome de leucoencéphlopthie postérieure réversible [SLPR] et protéinurie. Ces événements indésirbles ont été réversibles dns les trois semines suivnt l rrêt des deux médicments. Ces informtions ont entrîné l rrêt d un essi de phse II, promu pr Genentech, évlunt en première ligne de tritement du cncer du rein métsttique, 50 mg de sunitinib vec ou sns Avstin selon un schém de dose similire. Dns cette étude, une évlution préliminire identifié deux cs supplémentires d AHMA similires à ceux décrits plus hut.

2 Aucun cs d AHMA n été signlé à ce jour dns une utre étude de phse I institutionnelle (Ntionl Cncer Institute) qui évlue le sunitinib à des doses croissntes en ssocition à Avstin dns divers types de tumeurs. De même, ucun cs d AHMA n été rpporté dns deux utres études promues pr Genentech, en ssocition à une chimiothérpie dns le cncer du poumon non à petites cellules et le cncer du sein, à des posologies différentes de celles utilisées lors des études décrites plus hut (Avstin à dose stndrd et des doses croissntes de sunitinib jusqu à un mximum de 37,5 mg). Cependnt, ces deux études ont églement été rrêtées en rison d une muvise tolérnce se mnifestnt principlement pr une myélosuppression, une sthénie et des complictions digestives (notmment dirrhée, norexie, déshydrttion, stomtite). L ssocition de Avstin u mlte de sunitinib n est utorisée dns ucune indiction. AVASTIN est utorisé en ssocition : à une chimiothérpie à bse de fluoropyrimidine dns le tritement de cncer colorectl métsttique. u pclitxel dns le tritement de première ligne de cncer du sein métsttique. à une chimiothérpie à bse de sels de pltine dns le tritement de première ligne de cncer bronchique non à petites cellules, vncé et non opérble, métsttique ou en rechute, dès lors que l histologie n est ps à prédominnce épidermoïde. à l interféron lf-2 dns le tritement de première ligne de cncer du rein vncé et/ou métsttique. Nous vous prions de bien vouloir trouver ci-joint les informtions ctuelles reltives à l prescription de Avstin. Nous vous rppelons que tout effet indésirble grve ou inttendu doit être signlé u Centre régionl de Phrmcovigilnce dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site Internet de l Afssps : ou dns le dictionnire VIDAL ). Pour toute question ou informtion complémentire sur l utilistion de Avstin, notre service d Informtion Médicle et Phrmceutique se tient à votre disposition u numéro suivnt : Nous vous prions de croire, Mdme, Monsieur, Cher Confrère, en l ssurnce de toute notre considértion. Sylvie Goulemot Phrmcien responsble N o Section B Dr Jérôme d Enfert Directeur Médicl

3 AVASTIN 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. COMPOSITION : Un flcon contient respectivement 100 mg de bevcizumb dns 4 ml de solution à diluer pour perfusion et 400 mg dns 16 ml de solution à diluer pour perfusion. Bevcizumb est un nticorps monoclonl humnisé recombinnt produit pr l technologie de l ADN recombinnt dns des cellules d ovire de hmster chinois. Excipients : dihydrte de tréhlose, phosphte de sodium, polysorbte 20, eu pour préprtion injectble. Avstin est une solution liquide limpide à légèrement oplescente, incolore à brun pâle. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Avstin (bevcizumb) est indiqué chez les ptients tteints de cncer colorectl métsttique, en ssocition à une chimiothérpie à bse de fluoropyrimidine. Avstin est indiqué en tritement de première ligne, chez les ptients tteints de cncer du sein métsttique, en ssocition u pclitxel. Avstin, en ssocition à une chimiothérpie à bse de sels de pltine, est indiqué en tritement de première ligne chez les ptients tteints de cncer bronchique non à petites cellules, vncé et non opérble, métsttique ou en rechute, dès lors que l histologie n est ps à prédominnce épidermoïde. Avstin, en ssocition à l interféron lf-2, est indiqué en tritement de première ligne, chez les ptients tteints de cncer du rein vncé et/ou métsttique. POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION : Générlités : Avstin doit être dministré sous le contrôle d un médecin expérimenté dns l utilistion des gents ntinéoplsiques. Il est recommndé de poursuivre le tritement jusqu à l progression de l mldie sous-jcente. L dose initile doit être dministrée pr une perfusion intrveineuse de 90 minutes. Si l première perfusion est bien tolérée, l deuxième perfusion peut être dministrée en 60 minutes. Si l perfusion dministrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être dministrées en 30 minutes. Ne ps dministrer pr voie I.V. rpide ou en bolus. Les instructions pour l préprtion des perfusions de Avstin sont décrites dns le prgrphe Précutions prticulières d élimintion et de mnipultion. Les perfusions de Avstin ne doivent ps être dministrées, ou mélngées, vec des solutions de glucose (Voir Incomptibilités). Cncer colorectl métstsique (CCRm) : Avstin est recommndé soit à l posologie de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel dministré une fois toutes les 2 semines, soit à l posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg dministré une fois toutes les 3 semines, en perfusion intrveineuse. Une réduction de dose n est ps recommndée en cs de survenue d effet indésirble. Dns ce cs, le tritement doit être soit suspendu de fçon temporire, soit rrêté de fçon définitive, comme décrit dns le prgrphe Mises en grde et précutions d emploi. Cncer du sein métsttique (CSm) : Avstin est recommndé à l posologie de 10 mg/kg de poids corporel, dministré une fois toutes les 2 semines ou à l posologie de 15 mg/kg de poids corporel dministré une fois toutes les 3 semines, en perfusion intrveineuse. Cncer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : Avstin est dministré en ssocition à une chimiothérpie à bse de sels de pltine jusqu à 6 cycles de tritement, suivis de Avstin en monothérpie jusqu à progression de l mldie. Avstin est recommndé à l posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel dministré une fois toutes les 3 semines, en perfusion intrveineuse. Le bénéfice clinique chez les ptients tteints de CBNPC été démontré ux posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg. Pour plus de détils, voir Propriétés phrmcodynmiques, prgrphe Cncer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Cncer du rein vncé et/ou métsttique (CRm) : Avstin est recommndé à l posologie de 10 mg/kg de poids corporel, dministré une fois toutes les 2 semines, en perfusion intrveineuse. Popultions prticulières : Enfnts et dolescents : L tolérnce et l efficcité n ont ps été étblies chez les enfnts et chez les dolescents. L utilistion de Avstin n est ps recommndée dns cette popultion, compte tenu de l bsence de données concernnt l sécurité et l efficcité (voir Données de sécurité précliniques). Sujets âgés : Aucune dpttion de l dose n est nécessire chez le sujet âgé. Insuffisnts rénux : L tolérnce et l efficcité n ont ps été étudiées chez les ptients insuffisnts rénux. Insuffisnts héptiques : L tolérnce et l efficcité n ont ps été étudiées chez les ptients insuffisnts héptiques. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à l substnce ctive ou à l un des excipients. Hypersensibilité ux produits des cellules ovriennes de hmster Chinois (CHO) ou à d utres nticorps recombinnts humins ou humnisés. Grossesse (voir Grossesse et llitement). Avstin est contre-indiqué chez les ptients présentnt des métstses non tritées du système nerveux centrl (SNC) (voir Mises en grde et précutions d emploi et Effets indésirbles). MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D EMPLOI : Perfortions gstro-intestinles (voir Effets indésirbles) : Les ptients trités pr Avstin peuvent être exposés à un risque ccru de perfortion gstro-intestinle. Chez les ptients ynt un cncer colorectl métsttique, une réction inflmmtoire intr bdominle peut être un fcteur de risque de perfortion gstro-intestinle, de ce fit, des précutions seront prises lors du tritement de ces ptients. L survenue d une perfortion gstro-intestinle impose l rrêt définitif du tritement. Fistule (voir Effets indésirbles) : Les ptients trités pr Avstin peuvent être exposés à un risque ccru de survenue de fistule. Avstin doit être définitivement rrêté chez les ptients tteints de fistule trchéo-œsophgienne (TO) ou toute utre fistule de grde 4. Les données disponibles sont limitées qunt à l poursuite de Avstin chez les ptients présentnt d utres types de fistule. En cs de fistule interne utre que celles du trctus gstro-intestinl, l rrêt du tritement pr Avstin doit être envisgé. Complictions de l cictristion des plies (voir Effets indésirbles) : Avstin serit susceptible d ltérer le processus de cictristion des plies. Le tritement ne doit ps être initié pendnt u moins 28 jours près une intervention chirurgicle lourde, ou tnt que l plie chirurgicle n est ps totlement cictrisée. En cs de complictions de l cictristion d une plie pendnt le tritement, celui-ci doit être interrompu jusqu à l cictristion totle. Le tritement doit être suspendu lorsqu une intervention chirurgicle est plnifiée. Hypertension rtérielle (voir Effets indésirbles) : Une mjortion de l incidence de l hypertension rtérielle été observée chez les ptients trités pr Avstin. Les données de tolérnce clinique suggèrent que l incidence de l hypertension rtérielle est vrisemblblement dose dépendnte. Toute hypertension rtérielle préexistnte doit être efficcement contrôlée vnt l insturtion du tritement pr Avstin. Aucune informtion n est disponible qunt à l effet de Avstin chez les ptients présentnt une hypertension rtérielle non contrôlée à l insturtion du tritement. L surveillnce de l pression rtérielle est recommndée u cours du tritement. Dns l mjorité des cs, l hypertension rtérielle été efficcement contrôlée pr un tritement ntihypertenseur stndrd, dpté à l sitution individuelle du ptient. L utilistion de diurétiques n est ps recommndée pour contrôler l hypertension rtérielle des ptients trités pr une chimiothérpie à bse de cispltine. Avstin doit être définitivement rrêté si l hypertension rtérielle médiclement significtive ne peut ps être contrôlée efficcement pr un tritement ntihypertenseur ou en cs de survenue de crise hypertensive ou d encéphlopthie hypertensive. Syndrome de Leucoencéphlopthie Postérieure Réversible (SLPR) (voir Effets indésirbles) : l été rrement rpporté que des ptients trités pr Avstin développent des signes et symptômes comptibles vec un Syndrome de Leucoencéphlopthie Postérieure Réversible (SLPR), un trouble neurologique rre, pouvnt se mnifester, entre utres, pr les signes et symptômes suivnts : ttques, céphlées, étt mentl ltéré, troubles de l vision, cécité corticle, vec ou sns hypertension ssociée. Le dignostic de SLPR requiert une confirmtion pr imgerie cérébrle. Chez les ptients qui développent un SLPR, le tritement spécifique des symptômes, inclunt le contrôle de l hypertension est recommndé insi que l rrêt de Avstin. Les conséquences en terme de tolérnce d une reprise du tritement pr Avstin chez les ptients ynt développé un SLPR ne sont ps connues. Protéinurie (voir Effets indésirbles) : Les ptients ynt des ntécédents d hypertension rtérielle peuvent être exposés à un risque ccru de protéinurie lorsqu ils sont trités pr Avstin. Certines données suggèrent que l pprition d une protéinurie de Grde 1 [US Ntionl Cncer Institute Common Toxicity Criteri (NCI-CTC) version 2.0] peut être liée à l dose. L surveillnce de l protéinurie pr nlyse d urine à l bndelette est recommndée vnt le début du tritement et u cours de celui-ci. Le tritement doit être définitivement rrêté en cs de protéinurie de Grde 4 (syndrôme néphrotique). Thromboembolies rtérielles (voir Effets indésirbles) : Dns cinq études cliniques rndomisées, l incidence des événements thromboemboliques rtériels, inclunt des ccidents vsculires cérébrux (AVC), des ccidents ischémiques trnsitoires (AIT) et des infrctus du myocrde (IM), été plus élevée chez les ptients recevnt Avstin en ssocition à une chimiothérpie que chez les ptients recevnt une chimiothérpie seule. Les ptients recevnt Avstin plus chimiothérpie ynt des ntécédents thromboemboliques ou âgés de plus de 65 ns, ont un risque mjoré d événement thromboembolique rtériel pendnt le tritement. L prudence est nécessire lors du tritement de tels ptients pr Avstin. L survenue d un ccident thromboembolique impose l rrêt définitif du tritement. Thromboembolies veineuses (voir Effets indésirbles) : Les ptients recevnt Avstin sont susceptibles de présenter des événements thromboemboliques veineux, y compris une embolie pulmonire. Avstin doit être rrêté chez les ptients présentnt une embolie pulmonire mettnt en jeu le pronostic vitl (Grde 4). Les ptients vec un Grde 3 doivent être étroitement surveillés. Hémorrgies : Le risque d hémorrgie cérébrle n ps pu être totlement évlué chez des ptients présentnt des métstses cérébrles et recevnt Avstin, cr ces ptients étient exclus des études cliniques. De ce fit, Avstin ne doit ps être utilisé chez ce type de ptients (voir Contre-indictions et Effets indésirbles). Les ptients trités pr Avstin ont un risque hémorrgique mjoré, notmment d hémorrgie liée à l tumeur. L survenue d une hémorrgie de Grde 3 ou 4 u cours du tritement impose l rrêt définitif du tritement pr Avstin (voir Effets indésirbles). Aucune informtion n est disponible qunt u profil de tolérnce de Avstin chez les ptients présentnt une prédisposition congénitle ux hémorrgies, une cogulopthie cquise ou recevnt un nticogulnt à pleine dose pour le tritement d un événement thromboembolique vnt l insturtion du tritement pr Avstin. En effet, ces ptients étient exclus des études cliniques. Le tritement ser donc insturé vec prudence chez de tels ptients. Nénmoins, les ptients qui ont développé une thrombose veineuse u cours du tritement et qui ont été trités simultnément pr l wrfrine à pleine dose et pr Avstin n ont ps présenté une fréquence ccrue d hémorrgies de Grde 3 ou plus. Hémorrgies pulmonires/hémoptysies : Les ptients tteints d un cncer bronchique non à petites cellules trités pr Avstin peuvent être exposés à un risque d hémorrgie pulmonire/hémoptysie grve et dns certins cs ftle. Les ptients ynt récemment présenté une hémorrgie pulmonire/hémoptysie (> 2,5 ml de sng rouge) ne doivent ps être trités pr Avstin. Insuffisnce crdique congestive (ICC) (voir Effets indésirbles) : Des événements comptibles vec une ICC ont été rpportés dns les études cliniques. Les troubles observés sont llés d une diminution symptomtique de l frction d éjection ventriculire guche à une ICC symptomtique, nécessitnt un tritement ou une hospitlistion. L pluprt des cs d ICC sont survenus chez des ptients tteints d un cncer du sein métsttique précédemment trités pr nthrcyclines ou rdiothérpie de l proi thorcique guche, ou présentnt d utres fcteurs de risque de survenue d ICC tels qu une pthologie coronrienne préexistnte ou un tritement crdiotoxique concomitnt. L prudence est nécessire chez les ptients trités pr Avstin et tteints d une ffection crdiovsculire cliniquement significtive ou d une ICC préexistnte. Neutropénies (voir Effets indésirbles) : Une ugmenttion de l incidence de neutropénie sévère, de neutropénie fébrile ou d infection vec neutropénie sévère (dont certines ftles) été observée chez des ptients recevnt une chimiothérpie myélotoxique ssociée à Avstin, compré à ceux recevnt une chimiothérpie seule. INTERACTIONS AVEC D AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTION : Effet des gents ntinéoplsiques sur l phrmcocinétique du bevcizumb : Les résultts d une nlyse de phrmcocinétique de popultion n ont montré ucune interction phrmcocinétique cliniquement significtive lors de l co-dministrtion de chimiothérpie vec Avstin. Aucune différence de l clirnce de Avstin n été observée chez les ptients trités pr Avstin en monothérpie pr rpport ux ptients recevnt Avstin ssocié à l IFL en bolus. L effet sur l clirnce de Avstin des utres chimiothérpies co-dministrées est considéré comme n étnt ps cliniquement significtif. Effet du bevcizumb sur l phrmcocinétique des utres gents ntinéoplsiques : Les résultts d une étude d interction médicmenteuse dédiée n ont démontré ucun effet significtif du bevcizumb sur l phrmcocinétique de l irinotécn et de son métbolite ctif SN38. Les résultts d une étude rélisée chez des ptients tteints d un cncer colorectl métsttique n ont démontré ucun effet significtif du bevcizumb sur l phrmcocinétique de l cpécitbine et de ses métbolites, ni sur l phrmcocinétique de l oxlipltine déterminée d près l mesure du pltine libre et totl. Les résultts d une étude chez des ptients tteints de cncer rénl n ont démontré ucun effet significtif du bevcizumb sur l phrmcocinétique de l interféron lf-2. L effet possible du bevcizumb sur l phrmcocinétique du cispltine et de l gemcitbine été étudié chez les ptients tteints de CBNPC non épidermoïde. Les résultts de cette étude n ont démontré ucun effet significtif du bevcizumb sur l phrmcocinétique du cispltine. Du fit de l hute vribilité inter ptient insi que du nombre limité d échntillons, les résultts de cette étude ne permettent ps de conclure à l impct du bevcizumb sur l phrmcocinétique de l gemcitbine. L tolérnce et l efficcité de l dministrtion concomitnte de Avstin et d une rdiothérpie n ont ps été étblies chez des ptients tteints de CBNPC. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Il n existe ps de données concernnt l utilistion de Avstin chez les femmes enceintes. Des études chez l niml ont mis en évidence une toxicité sur l reproduction inclunt des mlformtions (voir Données de sécurité précliniques). Il est connu que les IgG frnchissent l brrière plcentire et Avstin est susceptible d inhiber l ngiogenèse fœtle, ce qui pourrit cuser de grves nomlies congénitles lors d une dministrtion pendnt l grossesse. Avstin est contre-indiqué chez l femme enceinte (voir Contre-indictions). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contrceptives efficces u cours du tritement et pendnt les 6 mois qui suivent sont rrêt. Allitement : On ne sit ps si le bevcizumb est excrété dns le lit humin. Puisque les IgG mternelles pssent dns le lit et que le bevcizumb pourrit compromettre l croissnce et le développement du nourrisson (voir Données de sécurité précliniques), les femmes doivent interrompre l llitement pendnt le tritement et ne doivent ps lliter pendnt u moins 6 mois près l dministrtion de l dernière dose de Avstin. EFFETS SUR L APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES : Les effets sur l ptitude à conduire des véhicules et à utiliser des mchines n ont ps été étudiés. Toutefois, ucun rgument n indique que le tritement pr Avstin ugmenterit l incidence des événements indésirbles pouvnt ffecter l ptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des mchines ou susceptibles d ltérer les cpcités mentles. EFFETS INDÉSIRABLES : Le profil de tolérnce de Avstin est bsé sur des données recueillies, u cours d études cliniques, menées chez plus de ptients tteints de différents types de tumeurs mlignes qui ont été trités, pour l pluprt, pr Avstin ssocié à une chimiothérpie. Les effets indésirbles les plus grves étient : des perfortions gstro-intestinles (voir Mises en grde et précutions d emploi), des hémorrgies, dont des hémorrgies pulmonires/hémoptysies, plus fréquentes chez les ptients tteints d un cncer bronchique non à petites cellules (voir Mises en grde et précutions d emploi), des thromboembolies rtérielles (voir Mises en grde et précutions d emploi). Dns l ensemble des études cliniques, les effets indésirbles les plus fréquemment observés chez les ptients recevnt Avstin étient : hypertension rtérielle, ftigue ou sthénie, dirrhée,

4 et douleur bdominle. Les nlyses des données cliniques de tolérnce suggèrent que l survenue d une hypertension rtérielle et d une protéinurie lors du tritement pr Avstin sont probblement dose dépendntes. Le tbleu 1 présente les effets indésirbles ssociés à l utilistion de Avstin en ssocition à différents protocoles de chimiothérpie dns diverses indictions. Ces effets sont survenus soit vec une incidence supérieure d u moins 2% pr rpport u groupe témoin (réctions de Grde 3-5 NCI-CTC) soit vec une incidence supérieure d u moins 10% pr rpport u groupe témoin (réctions de Grde 1-5 NCI-CTC), dns u moins l une des principles études cliniques. Les effets indésirbles mentionnés dns ce tbleu font prtie des groupes suivnts : très fréquents ( 10%) et fréquents ( 1% - < 10%). Les effets indésirbles sont clssés dns le groupe pproprié, en fonction de l incidence l plus élevée observée u cours d une des principles études cliniques, quelle qu elle soit. Au sein de chque fréquence de groupe, les effets indésirbles sont présentés suivnt un ordre décroissnt de grvité. Certins des effets indésirbles sont des réctions fréquemment observées vec une chimiothérpie (pr exemple, le syndrome d érythrodysesthésie plmo-plntire vec l cpécitbine et l neuropthie sensitive périphérique vec le pclitxel ou l oxlipltine), toutefois leur excerbtion pr Avstin ne peut être exclue. Tbleu 1 : Effets indésirbles très fréquents et fréquents Système orgne-clsse Effets de Grde 3-5 NCI-CTC Effets de tous Grdes (différence 2% entre les brs (différence 10% entre Infections et infesttions de tritement dns u moins les brs de tritement une étude clinique) dns u moins une étude clinique) Très fréquent Fréquent Très fréquent Sepsis Abcès Infection Affections hémtologiques Leucopénie Neutropénie fébrile et du système lymphtique Thrombopénie Anémie Neutropénie Troubles du métbolisme Déshydrttion Anorexie et de l nutrition Affections du système Neuropthie Accident Dysgueusie nerveux sensorielle vsculire cérébrl Céphlées périphérique Syncope Somnolence Céphlées Affections oculires Affection oculire Affections crdiques Insuffisnce Tchycrdie crdique supr-ventriculire congestive Affections vsculires Hypertension Thromboembolie Hypertension (rtérielle)* Thrombose veineuse profonde Hémorrgies Affections respirtoires, Embolie pulmonire Dyspnée thorciques et médistinles Dyspnée Épistxis Hypoxie Rhinite Épistxis Affections gstro-intestinles Dirrhée Perfortion intestinle Constiption Nusées Iléus Stomtite Vomissements Occlusion intestinle Rectorrgies Douleur bdominle Troubles gstro-intestinux Affections de l peu et Syndrome Dermtite exfolinte du tissu sous-cutné d érythrodysesthésie Sécheresse cutnée plmo-plntire Décolortion de l peu Affections musculo- Fiblesse musculire squelettiques et systémiques Affections du rein et Protéinurie Protéinurie des voies urinires Infection urinire Troubles générux et nomlies Asthénie Douleur Fièvre u site d dministrtion Ftigue Léthrgie Asthénie Douleur * Evénements thromboemboliques rtériels poolés inclunt : les ccidents vsculires cérébrux, les infrctus du myocrde, les ccidents ischémiques trnsitoires et les utres événements thromboemboliques rtériels. Données non justées pour les différentes durées de tritement. Informtions supplémentires sur certins des effets indésirbles grves : Perfortions gstrointestinles (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Avstin été ssocié à des cs grves de perfortions gstro-intestinles ou de fistules (voir églement u prgrphe Fistule). Des perfortions gstro-intestinles ont été rpportées dns les études cliniques vec une incidence inférieure à 1% dns le cncer du sein métsttique ou le cncer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, et jusqu à 2,0% dns le cncer colorectl métsttique. Dns environ un tiers des cs de perfortions gstro-intestinles grves, l évolution été ftle, ce qui représente entre 0,2 et 1% de l ensemble des ptients trités pr Avstin. Le tbleu clinique de ces événements vriit en nture et en sévérité, llnt de l présence d ir libre observée à l rdiogrphie bdominle sns préprtion (ASP), vec résolution spontnée sns tritement, à l perfortion intestinle vec bcès bdominl et issue ftle. Dns certins cs, une inflmmtion intr bdominle sous-jcente étit présente, en rison d un ulcère gstrique, d une nécrose tumorle, d une diverticulite ou d une colite ssociée à une chimiothérpie. Fistule (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : L utilistion de Avstin été ssociée à l survenue de cs grves de fistule dont certins ont conduit u décès. Au cours d essis cliniques, des fistules gstrointestinles ont été rpportées chez jusqu à 2% des ptients trités pour cncer colorectl métsttique. Cette fréquence étit moindre chez les ptients trités pour d utres types de cncer. D utres types de fistule, touchnt d utres prties du corps que le trctus gstrointestinl (ex. : fistule broncho pleurle, urogénitle ou biliire) ont été peu fréquemment ( 0,1% à <1%) rpportées, dns diverses indictions. Des fistules ont été églement rpportées près l commercilistion de Avstin. Ces événements ont été rpportés à des périodes diverses du tritement llnt d une semine à plus de 1 n près l initition du tritement pr Avstin, l mjorité des événements pprissnt dns les 6 premiers mois de tritement. Cictristion des plies (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Avstin pouvnt ltérer l cictristion des plies, les ptients qui vient subi une intervention chirurgicle mjeure dns les 28 derniers jours étient exclus de l prticiption ux études cliniques de phse III. Au cours des essis cliniques dns le cncer colorectl métsttique, il n ps été observé d ugmenttion du risque hémorrgique post-opértoire ou de complictions de l cictristion des plies, chez les ptients ynt subi une intervention chirurgicle mjeure 28 à 60 jours vnt l initition du tritement pr Avstin. Une ugmenttion de l incidence des signements post-opértoires ou des complictions de l cictristion des plies été observée dns les 60 jours suivnt une intervention chirurgicle mjeure chez les ptients trités pr Avstin u moment de l intervention chirurgicle. L incidence vriit de 10% (4/40) à 20% (3/15). Dns le cncer du sein métsttique ou en rechute locle, des complictions de l cictristion des plies de Grde 3-5 ont été observées chez 1,1% des ptients trités pr Avstin + pclitxel, et chez ucun des ptients trités pr pclitxel seul. Hypertension rtérielle (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Dns les études cliniques, une ugmenttion de l incidence de l hypertension rtérielle (tous grdes) été observée jusqu à 34% des ptients trités pr Avstin compré à 14% des ptients du groupe témoin. Une hypertension rtérielle de Grde 3 et 4 (nécessitnt un tritement nti-hypertenseur orl) est survenue chez 3,0 à 17,9% des ptients recevnt Avstin. Une hypertension rtérielle de Grde 4 (crise hypertensive) est survenue jusqu à 1,0% des ptients trités pr Avstin + chimiothérpie compré à jusqu à 0,2% des ptients trités pr l même chimiothérpie seule. L hypertension rtérielle générlement été bien contrôlée vec des nti-hypertenseurs orux comme des inhibiteurs de l enzyme de conversion de l ngiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs clciques. Elle rrement conduit à un rrêt du tritement pr Avstin ou à une hospitlistion. De très rres cs d encéphlopthie hypertensive ont été rpportés, dont certins ont été ftls. Il n y ps eu de corréltion entre le risque d hypertension rtérielle lié à l utilistion de Avstin et les crctéristiques des ptients à l inclusion, une mldie sous-jcente ou un tritement concomitnt. Syndrome de Leucoencéphlopthie Postérieure Réversible (SLPR) (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Il été rrement rpporté que des ptients trités pr Avstin développent des signes et symptômes comptibles vec un Syndrome de Leucoencéphlopthie Postérieure Réversible (SLPR), un trouble neurologique rre, pouvnt se mnifester, entres utres, pr les signes et symptômes suivnts : ttques, céphlées, étt mentl ltéré, troubles de l vision, cécité corticle, vec ou sns hypertension ssociée. Protéinurie (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Dns les essis cliniques, une protéinurie été rpportée chez 0,7 à 38% des ptients trités pr Avstin. L protéinurie vrié en termes de sévérité, de cliniquement symptomtique, trnsitoire, à l étt de trces jusqu à un syndrome néphrotique. Une protéinurie de Grde 3 été rpportée chez < 3% des ptients trités ; toutefois, chez les ptients trités pour un cncer du rein vncé et/ou métsttique, ce chiffre pouvit tteindre 7%. Une protéinurie de Grde 4 (syndrome néphrotique) été observée jusqu à 1,4% des ptients trités. L protéinurie observée dns les essis cliniques n ps été ssociée à un dysfonctionnement rénl et rrement justifié un rrêt définitif du tritement. Une recherche de protéinurie est donc recommndée vnt l insturtion du tritement pr Avstin. Dns l pluprt des études cliniques, une protéinurie 2 g/24 h conduit à suspendre le tritement pr Avstin jusqu u retour à des vleurs < 2 g/24 h. Hémorrgies (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Dns les essis cliniques, toutes indictions confondues, l incidence globle des événements hémorrgiques de Grde 3-5 selon les critères NCI-CTC été de 0,4 à 5% des ptients trités pr Avstin compré à un mximum de 2,9% dns le groupe témoin sous chimiothérpie. Les événements hémorrgiques qui ont été observés u cours des essis cliniques étient essentiellement des hémorrgies ssociées à l tumeur (voir ci-dessous) et des signements cutnéo-muqueux mineurs (ex : épistxis). Hémorrgie ssociée à l tumeur (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Des hémorrgies pulmonires/hémoptysies mjeures ou mssives, ont été observées principlement dns les études menées chez des ptients tteints d un cncer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les fcteurs de risque possibles incluent les histologies de type épidermoïde, un tritement pr produit ntirhumtisml/nti-inflmmtoire, un tritement nticogulnt, une rdiothérpie prélble, un tritement pr Avstin, des ntécédents d thérosclérose, une loclistion centrle de l tumeur et une cvittion de l tumeur vnt ou u cours du tritement. Les seules vribles ynt été corrélées de fçon sttistiquement significtive à ces hémorrgies ont été le tritement pr Avstin et l histologie de type épidermoïde. Les ptients tteints d un CBNPC d histologie épidermoïde connue ou mixte à prédominnce épidermoïde, ont été exclus des études de phse III ultérieures, lors que les ptients tteints d une tumeur de type histologique inconnu étient inclus. Chez les ptients tteints de CBNPC, à l exclusion de ceux ynt une histologie épidermoïde prédominnte, les événements indésirbles de tous grdes ont été observés vec une fréquence llnt jusqu à 9% chez les ptients trités pr Avstin plus chimiothérpie, compré à 5% chez les ptients trités pr chimiothérpie seule. Les événements de Grde 3-5 ont été observés jusqu à 2,3% des ptients trités pr Avstin plus chimiothérpie comprés à < 1% chez ceux trités pr chimiothérpie seule. Des hémorrgies pulmonires/hémoptysies mjeures ou mssives peuvent survenir de mnière soudine : jusqu à deux tiers des hémorrgies pulmonires grves ont été ftles. Des cs d hémorrgie gstro-intestinle, notmment rectorrgies et mélén, ont été rpportés chez des ptients tteints d un cncer colorectl et ont été considérés comme des hémorrgies ssociées à l tumeur. Dns de rres cs, une hémorrgie ssociée à l tumeur églement été observée dns d utres types de tumeurs et dns d utres loclistions y compris un cs d hémorrgie du système nerveux centrl (SNC) chez un ptient tteint d un héptome vec métstses occultes du SNC (voir Contre-indictions) et un utre cs de ptient ynt développé un suintement snguin continu provennt d un srcome de l cuisse vec nécrose. Dns tous les essis cliniques, une hémorrgie cutnéo-muqueuse été notée chez 20% à 40% des ptients trités pr Avstin. Il s gissit l pluprt du temps d épistxis de Grde 1 selon les critères du NCI-CTC d une durée de moins de 5 minutes, disprissnt sns tritement et qui ne justifiient ps de modifictions du tritement pr Avstin. Les données cliniques de phrmcovigilnce suggèrent que l incidence des hémorrgies cutnéomuqueuses (ex : épistxis) serit dose dépendnte. Des événements moins fréquents à type de signements mineurs cutnéo-muqueux ont églement été rpportés dns d utres loclistions telles que des signements gingivux ou vginux. Thromboembolies (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi) : Thromboembolies rtérielles : Une ugmenttion de l incidence des événements thromboemboliques rtériels été observée chez les ptients trités pr Avstin, toutes indictions confondues, inclunt les ccidents vsculires cérébrux, les infrctus du myocrde, les ccidents ischémiques trnsitoires et les utres événements thromboemboliques rtériels. Dns des essis cliniques, l incidence globle des événements thromboemboliques rtériels llit jusqu à 3,8% dns les groupes contennt Avstin compré à 1,7% mximum dns les groupes témoins vec chimiothérpie. L issue de ces événements été ftle chez 0,8% des ptients recevnt Avstin compré à 0,5% de ceux recevnt une chimiothérpie seule. Les ccidents vsculires cérébrux (dont les ccidents ischémiques trnsitoires) ont été rpportés jusqu à 2,3% des ptients trités pr Avstin ssocié à une chimiothérpie compré à 0,5% des ptients trités pr une chimiothérpie seule. Des infrctus du myocrde ont été rpportés chez 1,4% des ptients trités pr Avstin ssocié à une chimiothérpie compré à 0,7% des ptients trités pr une chimiothé-

5 rpie seule. Les ptients tteints d un cncer colorectl chez lesquels un tritement pr irinotécn n étit ps indiqué ont été inclus dns l essi clinique AVF2192g. Dns cette étude, des événements thromboemboliques rtériels ont été observés chez 11% (11/100) des ptients du groupe Avstin compré à 5,8% (6/104) des ptients du groupe chimiothérpie seule. Thromboembolies veineuses : L incidence des événements thromboemboliques veineux lors des essis cliniques été comprble entre les ptients recevnt Avstin en ssocition à une chimiothérpie et ceux du groupe témoin recevnt l même chimiothérpie seule. Ces événements ont inclus des cs de thrombose veineuse profonde, d embolie pulmonire et de thrombophlébite. Au cours des essis cliniques toutes indictions confondues, l incidence globle des événements thromboemboliques veineux étit de 2,8% à 17,3% des ptients trités pr Avstin compré à 3,2% à 15,6% des ptients des groupes témoins. Des événements thromboemboliques veineux de Grde 3-5 ont été rpportés chez 7,8% des ptients trités pr chimiothérpie plus bevcizumb, contre 4,9% des ptients trités pr chimiothérpie seule. Les ptients ynt des ntécédents d événements thromboemboliques veineux peuvent être exposés à un risque plus élevé de récidive s ils reçoivent Avstin en ssocition à une chimiothérpie compré à l chimiothérpie seule. Insuffisnce crdique congestive (ICC) : Dns les essis cliniques conduits vec Avstin, une insuffisnce crdique congestive (ICC) été observée, dns toutes les indictions étudiées à ce jour, mis principlement chez des ptientes tteintes d un cncer du sein métsttique. Lors de deux études de phse III (AVF2119g et E2100) dns le cncer du sein métsttique, une ugmenttion de l incidence d ICC de Grde 3 ou plus été observée vec Avstin. L incidence des ICC chez les ptients trités pr Avstin étit comprise entre 2,9% et 3,5% compré à un mximum de 1,4% dns les groupes témoins. L pluprt de ces ptients ont bénéficié d une méliortion de leurs symptômes et/ou de l fonction ventriculire guche suite à un tritement médicl pproprié. Dns l mjorité des études vec Avstin, les ptients ynt une ICC préexistnte (grdes II à IV de l clssifiction du New York Hert Assocition (NYHA)) étient exclus. De ce fit, ucune informtion n est disponible qunt u risque de mnifesttions d ICC dns cette popultion. Des ntécédents de tritement pr nthrcycline et/ou de rdiothérpie de l proi thorcique guche peuvent être des fcteurs de risque de survenue d une ICC. Autres événements indésirbles rpportés depuis l commercilistion : perfortion de l cloison nsle, hypertension rtérielle pulmonire. Ptients âgés : Dns les essis cliniques rndomisés, un âge > 65 ns étit ssocié à un risque ccru de développement d événements thromboemboliques rtériels inclunt les ccidents vsculires cérébrux (AVC), les ccidents ischémiques trnsitoires (AIT) et les infrctus du myocrde. Les utres effets indésirbles observés vec une fréquence ccrue, u cours d un tritement pr Avstin, chez les ptients âgés de plus de 65 ns pr rpport à un âge < 65 ns étient des leucopénies et des thrombopénies de Grde 3-4, des neutropénies de tous grdes, des dirrhées, des nusées, des céphlées et une ftigue (voir Mises en grde spéciles et précutions d emploi, et Effets indésirbles dns Thromboembolies). Aucune ugmenttion de l incidence des utres effets, dont les perfortions gstro-intestinles, les complictions de l cictristion des plies, l hypertension rtérielle, l protéinurie, l insuffisnce crdique congestive et les hémorrgies, n été observée chez les ptients âgés (> 65 ns) pr rpport à ceux 65 ns trités pr Avstin. Anomlies des prmètres biologiques : Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blncs et l présence d une protéinurie peuvent être ssociées à un tritement pr Avstin. Dns les études cliniques, les nomlies des prmètres biologiques de Grde 3 et 4 suivntes sont survenues chez les ptients trités pr Avstin vec u minimum 2% de différence compré à ceux des groupes témoins : hyperglycémie, diminution de l hémoglobine, hyperkliémie, hypontrémie, diminution du nombre de globules blncs, ugmenttion de l INR. SURDOSAGE : L dministrtion de l plus forte dose étudiée chez l homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intrveineuse, toutes les 2 semines) s est ccompgnée d une migrine sévère chez plusieurs ptients. PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES : Clsse phrmcothérpeutique : gents ntinéoplsiques, nticorps monoclonl, code ATC : L01XC07. Mécnisme d ction : Le bevcizumb se lie u VEGF (Vsculr Endothelil Growth Fctor), fcteur clé de l vsculogenèse et de l ngiogenèse, et inhibe de ce fit l liison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à l surfce des cellules endothéliles. L neutrlistion de l ctivité biologique du VEGF fit régresser les visseux tumorux, normlise les visseux tumorux restnts, et inhibe l formtion de nouveux visseux tumorux, inhibnt insi l croissnce tumorle. Effets phrmcodynmiques : L dministrtion de bevcizumb ou de son nticorps murin prent dns des modèles de cncers rélisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes résulté en une importnte ctivité ntitumorle sur des cncers humins, dont les cncers du côlon, du sein, du pncrés et de l prostte. L progression de l mldie métsttique été inhibée et l permébilité microvsculire réduite. Efficcité clinique : Cncer Colorectl métstsique (CCRm) : L tolérnce et l efficcité à l posologie recommndée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semines) dns le cncer colorectl métsttique ont été évluées dns trois études cliniques rndomisées, contrôlées, ssocint Avstin à une chimiothérpie de première ligne à bse de fluoropyrimidine. Avstin étit ssocié à deux protocoles de chimiothérpie : AVF2107g : Administrtion hebdomdire d irinotécn/5-fluorourcile en bolus/cide folinique (IFL) pendnt 4 semines consécutives pr cycle, chque cycle ynt une durée de 6 semines (protocole Sltz). AVF0780g : Administrtion hebdomdire de 5-fluorourcile en bolus/ cide folinique (5-FU/AF) pendnt 6 semines consécutives pr cycle, chque cycle ynt une durée de 8 semines (protocole Roswell Prk). AVF2192g : Administrtion hebdomdire de 5-FU/ AF pendnt 6 semines consécutives pr cycle, chque cycle ynt une durée de 8 semines (protocole Roswell Prk) chez des ptients pour lesquels un tritement de première ligne pr irinotécn n étit ps indiqué de fçon optimle. Deux études supplémentires ont été conduites en tritement de première ligne (NO16966) et de seconde ligne (E3200) du cncer colorectl métsttique, vec Avstin dministré ux posologies suivntes, en ssocition à FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxlipltine) et à XELOX (Cpécitbine/Oxlipltine) : NO16966 : Avstin à l dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semines en ssocition à l cpécitbine pr voie orle et à l oxlipltine (XELOX) pr voie intrveineuse ou Avstin à l dose de 5mg/kg toutes les deux semines en ssocition à l leucovorine + 5-flurourcile en bolus, suivi de 5-fluorourcile en perfusion, ssocié à l oxlipltine pr voie intrveineuse (FOLFOX-4). E3200 : Avstin à l dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semines en ssocition à l leucovorine et u 5-fluorourcile en bolus, suivi du 5-flurorourcile en perfusion, ssocié à l oxlipltine pr voie intrveineuse (FOLFOX-4). AVF2107g : Il s gissit d une étude de phse III, rndomisée, en double veugle, contrôlée, évlunt Avstin en ssocition à une chimiothérpie IFL en tritement de première ligne du cncer colorectl métsttique. Huit cent treize ptients ont été rndomisés pour recevoir soit IFL + plcebo (groupe 1), soit IFL + Avstin (5 mg/kg toutes les 2 semines, groupe 2) (voir tbleu 2). Un troisième groupe de 110 ptients reçu une chimiothérpie 5-FU en bolus/af + Avstin (groupe 3). L inclusion dns le groupe 3 été interrompue, comme le prévoyit le protocole, lorsque l tolérnce de Avstin ssocié u schém IFL été étblie et jugée cceptble. Tous les tritements ont été poursuivis jusqu à progression de l mldie. L âge moyen des ptients étit de 59,4 ns et l indice de performnce ECOG étit de 0 chez 56,6%, de 1 chez 43% et de 2 chez 0,4% des ptients. 15,5% des ptients vient reçu précédemment une rdiothérpie et 28,4% une chimiothérpie. Le critère principl d efficcité de l étude étit l durée de survie globle. L ssocition Avstin + IFL conduit à une ugmenttion sttistiquement significtive de l survie globle, de l survie sns progression et du tux de réponse globle (voir tbleu 2). Le bénéfice clinique, évlué pr l survie globle, été constté dns toutes les sous popultions de ptients prédéfinies en fonction de l âge, du sexe, de l indice de performnce, de l loclistion de l tumeur primitive, du nombre d orgnes tteints et de l durée de l mldie métsttique. Les résultts d efficcité de Avstin en ssocition à l chimiothérpie IFL sont présentés dns le tbleu 2. Tbleu 2 : Etude AVF2107g : résultts d efficcité AVF2107g Groupe 1 Groupe 2 IFL + plcebo IFL + Avstin Nombre de ptients Survie globle Temps médin (mois) 15,6 20,3 Intervlle de confince à 95% (IC 95%) 14,29 16,99 18,46 24,18 Risque reltif b 0,660 (p = 0,00004) Survie sns progression Temps médin (mois) 6,2 10,6 Risque reltif 0,54 (p < 0,0001) Tux de réponse globl Tux (%) 34,8 44,8 p = 0, mg/kg toutes les 2 semines. b Pr rpport u groupe témoin. Chez les 110 ptients rndomisés dns le groupe 3 (5-FU/AF + Avstin) vnt l rrêt de ce brs, l médine de survie globle été de 18,3 mois et l médine de survie sns progression de 8,8 mois. AVF2192g : Cette étude clinique de phse II rndomisée, contrôlée et en double veugle évlunt l efficcité et l tolérnce de Avstin en ssocition à l chimiothérpie 5-FU/AF en tritement de première ligne du cncer colorectl métsttique chez des ptients pour lesquels un tritement de première ligne pr l irinotécn n étit ps indiqué de fçon optimle. Cent cinq ptients ont été rndomisés dns le groupe 5-FU/AF + plcebo et 104 dns le groupe 5-FU/AF + Avstin (5 mg/kg toutes les 2 semines). Tous les tritements ont été poursuivis jusqu à progression de l mldie. L ssocition de Avstin (5 mg/kg toutes les 2 semines) à l chimiothérpie 5-FU/AF conduit à des tux de réponse objective plus élevés, à une prolongtion significtive de l survie sns progression et à une tendnce à une survie plus longue compré à l chimiothérpie 5-FU/AF seule. AVF0780g : Il s gissit d une étude clinique de phse II, rndomisée, contrôlée, ouverte, évlunt Avstin en ssocition à une chimiothérpie 5-FU/AF comme tritement de première ligne du cncer colorectl métsttique. L âge médin étit 64 ns. 19% des ptients vient reçu précédemment une chimiothérpie et 14% une rdiothérpie. Soixnte et onze ptients ont été rndomisés pour recevoir 5-FU en bolus/af ou 5-FU en bolus/af + Avstin (5 mg/kg toutes les 2 semines). Un troisième groupe de 33 ptients reçu 5-FU en bolus/af + Avstin (10 mg/kg toutes les 2 semines). Les ptients ont été trités jusqu à progression de l mldie. Les critères principux de l étude étient le tux de réponse objective et l survie sns progression de l mldie. L ssocition de Avstin (5 mg/kg toutes les deux semines) à l chimiothérpie 5-FU/AF, conduit, pr comprison à l chimiothérpie 5-FU/AF seule, à l ugmenttion du tux de réponse objective, à l llongement de l survie sns progression, insi qu à une tendnce à l prolongtion de l survie (voir tbleu 3). Ces résultts d efficcité sont en déqution vec ceux de l étude AVF2107g. Les données d efficcité des études AVF0780g et AVF2192g évlunt Avstin en ssocition à l chimiothérpie 5-FU/AF sont résumées dns le tbleu 3. Tbleu 3 : Résultts d efficcité des études AVF0780g et AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF 5-FU/AF 5-FU/AF 5-FU/AF + Avstin + Avstin b + plcebo + Avstin Nombre de ptients Survie globle Temps médin (mois) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95% 10,35-16,95 13,63 19,32 Risque reltif c - 0,52 1,01 0,79 p 0,073 0,978 0,16 Survie sns progression Temps médin (mois) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Risque reltif 0,44 0,69 0,5 p - 0,0049 0,217 0,0002 Réponse globle Tux (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95% 7,0-33,5 24,4-57,8 11,7 42,6 9,2-23,9 18,1-35,6 p 0,029 0,43 0,055 Durée de réponse Temps médin (mois) NA 9,3 5,0 6,8 9,2 25 e 75 e percentile (mois) 5,5-NA 6,1-NA 3,8 7,8 5,59-9,17 5,88-13,01 5 mg/kg toutes les 2 semines. b 10 mg/kg toutes les 2 semines. c Pr rpport u groupe témoin. NA = non tteint NO16966 : Il s gissit d une étude de phse III rndomisée, en double veugle (pour le bevcizumb), évlunt Avstin à l dose de 7,5 mg/kg en ssocition à l cpécitbine orle et à l oxlipltine I.V. (XELOX), dministré sur un schém toutes les trois semines ou Avstin à l dose de 5 mg/kg en ssocition à l leucovorine et u 5-fluorourcile en bolus, suivi du 5-fluorourcile en perfusion, ssocié à l oxlipltine I.V. (FOLFOX-4), dministré sur un schém toutes les deux semines. L étude comportit deux prties : une prtie initile (Prtie I) u cours de lquelle les ptients ont été rndomisés, en ouvert, en deux brs de tritements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une utre prtie (Prtie II) u cours de lquelle les ptients ont été rndomisés selon un pln fctoriel 2x2 vec 4 brs de tritements (XELOX + plcebo, FOLFOX-4 + plcebo, XELOX + Avstin, FOLFOX-4 + Avstin). Dns l prtie II, Avstin été dministré en double veugle. Dns l prtie II de l étude, environ 350 ptients ont été rndomisés dns chcun des qutre groupes.

6 Tbleu 4 : Schém thérpeutique de l étude NO16966 (CCRm) Tritement Dose initile Clendrier FOLFOX-4 ou Oxlipltine 85 mg/m 2 I.V. 2h Oxlipltine u Jour 1 FOLFOX-4 + Avstin Leucovorine 200 mg/m 2 I.V. 2h Leucovorine u Jour 1 et u Jour 2 5-fluorourcile 400 mg/m 2 I.V. bolus, 5-fluorourcile I.V. bolus/perfusion, 600 mg/m 2 I.V. 22h chcun u Jour 1 et u Jour 2 Avstin Plcebo ou 5 mg/kg I.V. Jour 1, vnt FOLFOX-4, Avstin min toutes les 2 semines XELOX ou Oxlipltine 130 mg/m 2 I.V. 2h Oxlipltine u Jour 1 XELOX + Avstin Cpécitbine 1000 mg/m 2 voie Cpécitbine pr voie orle orle 2 fois pr jour (en 2 prises pr jour) pendnt 2 semines (suivi d une semine sns tritement) Plcebo ou Avstin 7,5 mg/m 2 I.V. Jour 1, vnt XELOX, min pendnt 3 semines 5-Fluorourcile : injection I.V. en bolus imméditement près l leucovorine Le critère principl d efficcité de l étude été l durée de survie sns progression. Dns cette étude, il y vit deux objectifs principux : démontrer l non-infériorité de XELOX pr rpport à FOLFOX-4 et démontrer l supériorité de Avstin ssocié à l chimiothérpie (FOLFOX-4 ou XELOX) compré à l chimiothérpie seule. Ces deux objectifs principux ont été tteints : i) l non-infériorité des brs contennt XELOX comprés ux brs contennt FOLFOX-4 été démontrée en termes de survie sns progression et de survie globle dns l popultion éligible per-protocole. ii) L supériorité des brs contennt Avstin versus les brs trités pr chimiothérpie seule été démontrée en termes de survie sns progression dns l popultion ITT (Tbleu 5). Les nlyses secondires de PFS, bsées sur l évlution d un Comité de Revue Indépendnt (CRI) et sur les évlutions de l réponse «sous-tritement», ont confirmé l supériorité significtive du bénéfice clinique pour les ptients trités vec Avstin (voir nlyses de sous-groupe du Tbleu 5), comme observé lors de l nlyse poolée. Tbleu 5 : Résultts d efficcité pour l nlyse de l supériorité (Popultion ITT, Etude NO16966) Critères (mois) FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 ou XELOX + Plcebo XELOX + Bevcizumb p (n = 701) (n = 699) Critère principl Survie sns progression médine ** 8,0 9,4 0,0023 Risque reltif (IC 97,5%) 0,83 (0,72-0,95 Critères secondires Survie sns progression médine 7,9 10,4 <0,0001 (sous tritement) ** Risque reltif (IC 97,5%) 0,63 (0,52-0,75) Tux de réponse globle 49,2% 46,5% (Revue des Investigteurs) ** Survie globle médine * 19,9 21,2 0,0769 Risque reltif (IC 97,5%) 0,89 (0,76-1,03) * Anlyse de l survie globle vec un cut-off u 31 jnvier 2007 ** Anlyse primire vec un cut-off u 31 jnvier 2006 reltif u brs contrôle Dns le brs trité pr FOLFOX, l PFS médine étit de 8,6 mois pour le brs plcebo et de 9,4 mois pour le brs bevcizumb (risque reltif = 0,89, IC 97,5% = [0,73 ; 1.08], p = 0,1871), les résultts correspondnt dns le brs trité pr XELOX étnt de 7,4 vs 9,3 mois (risque reltif = 0,77, IC 97,5% = [0,63 ; 0,94], p = 0,0026). Dns les brs FOLFOX, l médine de survie globle étit de 20,3 mois pour le brs plcebo et 21,2 mois chez les ptients trités pr bevcizumb (risque reltif = 0,94, IC 97,5% = [0,75 ; 1.16], p = 0,4937), les résultts correspondnt dns les brs XELOX étnt de 19,2 vs 21,4 mois (risque reltif = 0,84, IC 97,5% = [0,68 ; 1,04], p = 0,0698). ECOG E3200 : Il s gissit d une étude de phse III, rndomisée, contrôlée en ouvert, évlunt Avstin 10 mg/kg en ssocition à l leucovorine et u 5-fluorourcile en bolus puis 5FU en perfusion, vec l oxlipltine I.V. (FOLFOX-4), dministrés selon un schém toutes les 2 semines chez les ptients ynt déjà été trités précédemment (en seconde ligne) pour un cncer colorectl vncé. Dns les brs sous chimiothérpie, le groupe vec FOLFOX-4 reçu les mêmes doses, selon le même schém décrit précédemment dns le Tbleu 4 de l étude NO Le critère principl d efficcité de l étude été l survie globle, définie entre le temps de l rndomistion et celui du décès quelque soit s cuse. 829 ptients ont été rndomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous Avstin + FOL- FOX-4 et 244 sous Avstin en monothérpie). L jout de Avstin à FOLFOX-4 prolongé l survie de mnière significtive. Une ugmenttion significtive de l survie sns progression et du tux de réponse objective ont églement été observés (voit Tbleu 6). Tbleu 6 : Résultts d efficcité de l étude E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avstin Nombre de ptients Survie globle Temps médin (mois) 10,8 13,0 IC 95% 10,12-11,86 12,09 14,03 Risque reltif b 0,751 (p = 0,0012) Survie sns progression Temps médin (mois) 4,5 7 ;5 Risque reltif 0,518 (p <0,0001) Tux de réponse objective Tux 8,6 % 22,2 % (p < 0,0001) 10 mg/kg toutes les 2 semines b reltif u groupe contrôle Aucune différence significtive n été observée en terme de durée de survie globle entre les ptients qui ont reçu Avstin en monothérpie comprés à ceux qui ont été trités vec FOLFOX-4. L survie sns progression et le tux de réponse objective ont été inférieurs dns le groupe vec Avstin en monothérpie compré à celui vec FOLFOX-4. Le bénéfice d un tritement pr Avstin, chez des ptients tteints de cncer colorectl métsttique et ynt déjà reçu de l Avstin précédemment, n ps été évlué lors d études cliniques rndomisées. Cncer du sein métsttique (CSm) : L étude E2100 étit une étude ouverte, rndomisée, contrôlée, multicentrique, évlunt Avstin en ssocition u pclitxel en première ligne de tritement des ptients tteints de cncers du sein métsttique ou en rechute locle. Les ptients étient rndomisés pour recevoir soit du pclitxel seul (90 mg/m² en perfusion I.V. d 1 heure une fois pr semine 3 semines sur 4) soit du pclitxel en ssocition à Avstin (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semines). Un tritement ntérieur de l mldie métsttique pr hormonothérpie étit utorisé. Un tritement djuvnt ntérieur pr txne étit utorisé, uniquement s il vit été terminé u moins 12 mois vnt l entrée dns l étude. Prmi les 722 ptients de l étude, l mjorité (90%) vit un sttut HER2-négtif. Un petit nombre de ptients vit un sttut inconnu (8%) ou un sttut HER2-positif confirmé (2%) et vit été précédemment trité pr trstuzumb ou considéré comme non éligible u trstuzumb. Pr illeurs, 65% des ptients vient reçu une chimiothérpie djuvnte comportnt des txnes (19%) et des nthrcyclines (49%). Les ptients vec des métstses du système nerveux centrl, y compris celles ntérieurement tritées ou opérées étient exclus. Dns l étude E2100, les ptients étient trités jusqu à progression de l mldie. Dns les cs où un rrêt prémturé de l chimiothérpie étit nécessire, le tritement pr Avstin en monothérpie étit poursuivi jusqu à progression de l mldie. Les crctéristiques des ptients étient similires dns les deux brs de tritement. L objectif principl de l étude étit l survie sns progression (PFS), selon une évlution de l progression de l mldie fite pr les investigteurs de l étude. De plus, une revue indépendnte du critère principl églement été rélisée. Les résultts de cette étude sont présentés dns le tbleu 7. Tbleu 7 : Résultts d efficcité dns l étude E2100 : Survie Sns Progression Evlution des Investigteurs * Evlution de l Revue indépendnte Pclitxel Pclitxel/Avstin Pclitxel Pclitxel/Avstin (n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368) Survie sns progression 5,8 11,4 5,8 11,3 médine (mois) Risque reltif 0,421 0,483 (IC 95%) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607) Vleur du p < 0,0001 < 0,0001 Tux de réponse (chez les ptients ynt une mldie mesurble) Evlution des Investigteurs Evlution de l Revue indépendnte Pclitxel Pclitxel/Avstin Pclitxel Pclitxel/Avstin (n = 243) (n =2 29) (n = 243) (n = 229) % de ptients vec 23,4 48,0 22,2 49,8 une réponse objective Vleur du p <0,0001 <0,0001 * Anlyse primire Survie globle Pclitxel Pclitxel/Avstin (n = 354) (n = 368) Survie globle 24,8 26,5 médine (mois) Risque reltif 0,869 (IC 95%) (0,722 ; 1,046) Vleur du p 0,1374 Le bénéfice clinique de Avstin évlué pr l PFS été retrouvé dns tous les sous-groupes testés prévus u protocole (y compris l intervlle libre sns récidive, le nombre de sites métsttiques, un tritement ntérieur pr chimiothérpie djuvnte et le sttut des récepteurs ux estrogènes). Cncer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : L tolérnce et l efficcité de Avstin ssocié à une chimiothérpie à bse de sels de pltine, en tritement de première ligne chez les ptients tteints d un cncer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dns les études E4599 et BO Un bénéfice sur l survie globle été démontré dns l étude E4599 vec bevcizumb à l posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semines. L étude BO17704 démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semines ugmentent l survie sns progression et le tux de réponse. L courte durée du suivi de l étude BO17704 ne permet ucune conclusion reltive u bénéfice sur l survie globle. L étude E4599 étit une étude ouverte, rndomisée, contrôlée, multicentrique, évlunt Avstin en tritement de première ligne du CBNPC loclement vncé (stde IIIb vec épnchement pleurl mlin), métsttique ou en rechute, dès lors que l histologie n étit ps à prédominnce épidermoïde. Les ptients ont été rndomisés pour recevoir une chimiothérpie à bse de sels de pltine (perfusion IV de pclitxel 200 mg/m 2 et de crbopltine AUC = 6,0) (PC) le premier jour de chque cycle de 3 semines pendnt 6 cycles mximum de PC, en ssocition vec Avstin à l dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chque cycle de 3 semines. A l issue de 6 cycles complets de chimiothérpie crbopltine / pclitxel ou en cs d rrêt prémturé de l chimiothérpie, les ptients du groupe Avstin + crbopltine / pclitxel ont continué à recevoir Avstin en monothérpie toutes les 3 semines jusqu à progression de l mldie. 878 ptients ont été rndomisés dns les 2 groupes. Pendnt l essi, prmi les ptients ynt reçu le tritement à l étude, 32,2% (136/422) ont reçu entre 7 et 12 dministrtions de Avstin et 21,1% (89/422) des ptients ont reçu 13 dministrtions ou plus de Avstin. Le critère principl de l étude étit l durée de survie. Les résultts sont présentés dns le tbleu 8. Tbleu 8 : Résultts d efficcité de l étude E4599 Groupe 1 Groupe 2 Crbopltine / Pclitxel Crbopltine/ Pclitxel + Avstin 15 mg/kg toutes les 3 semines Nombre de ptients Survie Globle Temps medin (mois) 10,3 12,3 Risque reltif 0,80 (p = 0,003) (Hzrd rtio) 95% IC (0,69 0,93) Survie sns progression (PFS) Temps medin (mois) 4,8 6,4 Risque reltif 0,65 (p < 0,0001) (Hzrd rtio) 95% IC (0,56-0,76) Tux de réponse globle Tux (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

7 Dns une nlyse explortoire, l mplitude du bénéfice en survie globle étit moins prononcée dns le sous groupe des ptients dont l histologie étit utre qu un dénocrcinome. L étude BO17704 étit une étude de phse III, rndomisée, en double veugle, évlunt Avstin en ssocition u cispltine et à l gemcitbine versus plcebo en ssocition u cispltine et à l gemcitbine, en première ligne de tritement du CBNPC non épidermoïde loclement vncé (stde IIIb vec métstses gnglionnires suprclviculires ou épnchement pleurl ou péricrdique mlin), métsttique ou en rechute. L objectif principl de l étude étit l survie sns progression (PFS). Les ptients ont été rndomisés pour recevoir soit l chimiothérpie à bse de sels de pltine (CG) : 80 mg/m² de cispltine en perfusion IV à J1 et 1250 mg/m² de gemcitbine pr perfusion IV à J1 et J8 de chque cycle de 3 semines jusqu à 6 cycles ssocié u plcebo, soit CG en ssocition à Avstin à l dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chque cycle de 3 semines. Dns le brs Avstin, les ptients pouvient recevoir Avstin en monothérpie une fois toutes les 3 semines jusqu à progression de l mldie ou pprition d une toxicité non cceptble. Les résultts de l étude montrent que 94% des ptients éligibles (277/296) ont reçu bevcizumb en monothérpie u cycle 7. Les résultts d efficcité sont présentés dns le tbleu 9. Tbleu 9 : Résultts d efficcité de l étude BO17704 Cispltine/ Cispltine/ Cispltine/ Gemcitbine/ Gemcitbine/ Gemcitbine/ plcebo Avstin Avstin 7.5 mg/kg 15 mg/kg Toutes les Toutes les 3 semines 3 semines Nombre de ptients Survie sns progression (PFS) Temps médin (mois) 6,1 6,7 6,5 (p = 0,0026) (p = 0,0301) Risque reltif (Hzrd rtio) 0,75 0,82 [0,62 0,91] [0,68 0,98] Meilleur tux de réponse 20,1% 34,1% 30,4% globle (p < 0,0001) (p = 0,0023) ptients dont l mldie étit mesurble lors de l entrée dns l étude. Cncer du rein vncé et/ou métsttique (CRm) : Avstin en ssocition à l interféron lf- 2 en tritement de première ligne du cncer du rein vncé et /ou métsttique (BO17705) : Il s gissit d une étude de phse III, rndomisée, en double veugle, qui évluit l efficcité et l tolérnce de Avstin en ssocition à l interféron (IFN) lf-2 (Roferon ) comprtivement à l IFN lf-2 seul, en tritement de première ligne du CRm. Les 649 ptients rndomisés (641 trités) vient un score de performnce KPS (Krnofsky Performnce Sttus) 70%, et ne présentient ucune métstse du SNC, ni dysfonctionnement orgnique. Les ptients ont subi une néphrectomie pour un crcinome rénl primitif. Avstin à l posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semines étit dministré jusqu à progression de l mldie. L IFN lf-2 étit dministré pendnt 52 semines ou jusqu à progression de l mldie à une posologie initile recommndée de 9 MUI trois fois pr semine, vec une réduction de l dose à 3 MUI trois fois pr semine utorisée en deux pliers. Les ptients ont été strtifiés en fonction du pys et du score de Motzer et les groupes de tritement étient bien équilibrés en ce qui concerne les fcteurs pronostiques. A l dte du cut-off, 505 progressions de l mldie vient été recensées, 111 ptients étient encore en cours de tritement, 287 vient rrêté le tritement (les rrêts de tritement à l étude dus à des EI étient de 12% sous IFN lf-2 seul contre 28% pour l ssocition IFN lf-2 + Avstin), et 251 ptients étient décédés. Comme pré-spécifié dns le protocole, l dose d IFN lf-2 été réduite de 9 MUI à soit 6 MUI, soit 3 MUI trois fois pr semine chez 97 ptients du groupe IFN lf-2 et 131 ptients du groupe Avstin. D près le tux de survie sns progression de l mldie u cours du temps, cette réduction de l dose d IFN lf-2 ne semble ps voir eu d effet sur l efficcité de l ssocition Avstin et IFN lf-2, comme démontré pr l nlyse en sous-groupe. Les 131 ptients du groupe Avstin + IFN lf-2 ynt reçu une dose d IFN lf-2 réduite à 6 ou 3 MUI, mintenue durnt l étude, ont eu un tux de survie sns progression de l mldie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21%, compré à 61, 43 et 17% dns l popultion totle de ptients ynt été trités pr Avstin + IFN lf-2. L ssocition de Avstin à l IFN lf-2 significtivement ugmenté l survie sns progression de l mldie et le tux de réponse tumorle objective (tbleu 10). Les données de survie globle n étient ps mtures u moment de l nlyse intermédiire. Tbleu 10 : Résultts d efficcité pour l étude BO17705 : BO17705 Plcebo+ IFN Bv b + IFN Nombre de ptients Survie sns progression Médine (mois) 5,4 10,2 Risque reltif (Hzrd rtio) 0,63 Intervlle de confince 95% 0,52-0,75 (p < 0,0001) Tux de réponse objective (%) chez les ptients ynt une lésion mesurble n Tux de réponse 12,8% 31,4% (p < 0,0001) Interféron lf-2 9 MUI 3x/semine. b Bevcizumb 10 mg/kg toutes les 2 semines. AVF2938 : Il s gissit d une étude clinique de phse II, rndomisée, en double veugle, comprnt l dministrtion de Avstin à l posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semines et l même posologie de Avstin en ssocition à 150 mg pr jour d erlotinib, chez les ptients souffrnt de cncer du rein métsttique à cellules clires. Un totl de 104 ptients été rndomisé pour recevoir le tritement : 53 ptients ont reçu 10 mg/kg de Avstin toutes les 2 semines plus plcebo et 51 ptients ont reçu 10 mg/kg de Avstin toutes les 2 semines plus 150 mg pr jour d erlotinib. L nlyse du critère principl de l étude n montré ucune différence entre le groupe Avstin + plcebo et le groupe Avstin + erlotinib (survie sns progression médine de 8,5 mois contre 9,9 mois). Sept ptients de chque groupe ont présenté une réponse objective. L ssocition de l erlotinib u bevcizumb n ps entrîné d ugmenttion de l survie globle (risque reltif, 1,764 ; p = 0,1789), de l durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque reltif, 1,1172 ; p = 0,5076). AVF0890 : Il s gissit d une étude clinique de phse II, rndomisée, comprnt l efficcité et l tolérnce du bevcizumb versus plcebo. Un totl de 116 ptients été rndomisé pour recevoir 3 mg/kg de bevcizumb toutes les 2 semines (n = 39), 10 mg/kg de bevcizumb toutes les 2 semines (n = 37) ou un plcebo (n = 40). Une nlyse intermédiire montré qu il y vit une prolongtion significtive du temps jusqu à progression de l mldie dns le groupe trité pr 10 mg/kg de bevcizumb compré u groupe plcebo (risque reltif, 2,55 ; p < 0,001). Il y vit une petite différence, à l limite de l significtivité, dns le temps jusqu à progression de l mldie entre le groupe trité pr 3 mg/kg de bevcizumb et le groupe plcebo (risque reltif, 1,26 ; p = 0,053). Cinq ptients ont présenté une réponse objective (prtielle), et chcun d entre eux vit reçu l dose de 10 mg/kg de bevcizumb ; le tux de réponse objective pour l dose de 10 mg/kg étit de 10%. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES : Les données phrmcocinétiques disponibles pour le bevcizumb proviennent de huit études cliniques rélisées chez des ptients tteints de tumeurs solides. Dns toutes les études cliniques, le bevcizumb étit dministré pr perfusion I.V. L vitesse de perfusion étit justée en fonction de l tolérnce, l durée de l perfusion initile étnt de 90 minutes. L phrmcocinétique du bevcizumb étit linéire ux doses llnt de 1 à 10 mg/kg. Absorption : Sns objet. Distribution : Lors d une étude de phrmcocinétique de popultion rélisée chez 491 sujets recevnt Avstin toutes les semines, toutes les 2 semines ou toutes les 3 semines à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg, le volume du comprtiment centrl (V c ) été de 2,92 litres. Les résultts obtenus ont églement indiqué qu près correction selon le poids corporel, le V c étit plus importnt (+ 22%) chez les hommes que chez les femmes. Métbolisme : L évlution du métbolisme du bevcizumb chez le lpin près dministrtion I.V. unique de 125 I-bevcizumb indiquit que le profil métbolique étit similire à celui ttendu pour une molécule d IgG ntive ne se lint ps u VEGF. Le métbolisme et l élimintion du bevcizumb sont similires à ceux de l IgG endogène, principlement vi un ctbolisme protéolytique dns l ensemble du corps, y compris les cellules endothéliles, et ne sont ps intrinsèquement liés à une élimintion rénle et héptique. L liison de l IgG u récepteur FcRn conduit à l protection vis-à-vis du métbolisme cellulire et à l longue demi-vie terminle. Elimintion : L clirnce du bevcizumb étit de 0,231 l/jour. Le volume du comprtiment centrl (V c ) et l clirnce correspondent à une demi-vie initile de 1,4 jours et à une demi-vie terminle d environ 20 jours. Cette demi-vie coïncide vec l demivie d élimintion terminle des IgG endogènes humines, qui est comprise entre 18 et 23 jours. Chez les ptients dont l lbuminémie étit bsse ( 29 g/l) et les phosphtses lclines élevées ( 484 U/l) (deux indicteurs de sévérité de l mldie), l clirnce étit environ 20% plus élevée que chez les ptients ynt des vleurs biologiques médines. Phrmcocinétique dns des popultions prticulières : L phrmcocinétique de popultion été nlysée fin d évluer les effets de crctéristiques démogrphiques. Les résultts obtenus n ont révélé ucune différence significtive des prmètres phrmcocinétiques du bevcizumb en fonction de l âge. Enfnts et dolescents : L phrmcocinétique du bevcizumb été étudiée chez un nombre limité de ptients péditriques. Les résultts des données phrmcocinétiques suggèrent que le volume de distribution et l clirnce du bevcizumb étient comprbles à ceux des dultes ynt des tumeurs solides. Insuffisnts rénux : L phrmcocinétique du bevcizumb n ps été étudiée chez l insuffisnt rénl, puisque le rein n est ps un orgne mjeur du métbolisme ou de l excrétion du bevcizumb. Insuffisnts héptiques : L phrmcocinétique du bevcizumb n ps été étudiée chez l insuffisnt héptique, puisque le foie n est ps un orgne mjeur du métbolisme ou de l excrétion du bevcizumb. DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUES : Lors d études d une durée tteignnt 26 semines chez le singe cynomolgus, à des concentrtions sériques moyennes en bevcizumb inférieures ux concentrtions thérpeutiques moyennes ttendues en clinique, une dysplsie physire été observée chez les jeunes nimux dont les crtilges de conjugison n étient ps soudés. Chez les lpins, le bevcizumb inhibé l cictristion de plies à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur l cictristion des plies se sont vérés totlement réversibles. Aucune étude n été rélisée fin d évluer le potentiel mutgène et crcinogène du bevcizumb. Aucune étude spécifique n été rélisée chez l niml fin d évluer l effet sur l fertilité. Un effet indésirble sur l fécondité féminine est cependnt prévisible, cr des études de l toxicité pr dministrtion réitérée chez l niml ont révélé une inhibition de l mturtion des follicules ovriens, une rréfction ou bsence des corps junes et une diminution ssociée du poids des ovires et de l utérus insi qu une réduction du nombre de cycles menstruels. Le bevcizumb s est révélé embryotoxique et tértogène près dministrtion chez le lpin. Les effets observés incluient des diminutions du poids corporel mternel et fœtl, un nombre ccru de résorptions fœtles et une mjortion de l incidence d ltértions fœtles squelettiques et mcroscopiques spécifiques. Une issue fœtle défvorble été observée à toutes les doses exminées, dont l plus bsse résulté en des concentrtions sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que chez des ptients recevnt 5 mg/kg toutes les 2 semines. INCOMPATIBILITÉS : Un profil de dégrdtion concentrtion dépendnt été observé pour bevcizumb près dilution dns des solutions de glucose (5%). CONSER- VATION : 2 ns. L stbilité chimique et physique en cours d utilistion été démontrée pendnt 48 heures entre 2 C et 30 C dns une solution injectble de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). D un point de vue microbiologique, une utilistion immédite est recommndée. Si le produit n est ps utilisé imméditement près reconstitution, les délis et conditions de conservtion relèvent de l responsbilité de l utilisteur et ne devrient normlement ps excéder 24 heures entre 2 C et 8 C, suf si l dilution été effectuée dns des conditions d sepsie contrôlées. À conserver u réfrigérteur (entre 2 C et 8 C). Ne ps congeler. Conserver le flcon dns l embllge extérieur à l bri de l lumière. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION ET MANIPULATION : Avstin ne contient ucun conservteur ntimicrobien, de ce fit il fut veiller à préserver l stérilité de l solution préprée. Avstin doit être prépré pr un professionnel de snté en respectnt les précutions d sepsie. Prélever le volume de bevcizumb nécessire à l préprtion et le diluer dns le volume d dministrtion requis vec du chlorure de sodium à 0,9%. L concentrtion de l solution finle de bevcizumb doit être comprise entre 1,4 et 16,5 mg/ml. Jeter toute frction inutilisée restnt dns le flcon, cr le produit ne contient ps de conservteur. Les médicments destinés à l voie prentérle doivent être exminés visuellement à l recherche de prticules et d nomlies de colortion vnt leur dministrtion. Aucune incomptibilité entre Avstin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n été observée. CONDITIONS DE DÉLIVRANCE : Liste I. Médicment réservé à l usge hospitlier. Prescription réservée ux médecins spécilistes ou compétents en oncologie ou en cncérologie. Agréé ux collectivités à l exception du tritement de première ligne du CBNPC non épidermoïde vncé et non opérble, métsttique ou en rechute, du tritement de première ligne du cncer du rein vncé et/ou métsttique et des nouvelles ssocitions dns le CCRm. Inscrit sur l liste des spécilités prises en chrge en sus de l T2A. NUMÉRO AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MÉDICAMENTS : Avstin 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, 1 flcon (verre) de 4 ml : EU/1/04/300/001, CIP flcon (verre) de 16 ml : EU/1/04/300/002, CIP TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Roche Registrtion Limited 6 Flcon Wy - Shire Prk Welwyn Grden City AL7 1TW - Royume-Uni. REPRESENTANT LOCAL : ROCHE - 52, Boulevrd du Prc Neuilly sur Seine Cedex - Tél DATE D APPROBATION/RÉVISION : Février V03/08. Le fichier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclré uprès de l CNIL. Roche est responsble de ce fichier qui pour finlité le suivi de nos reltions clients. Vous disposez d un droit d ccès, de rectifiction et d opposition ux données recueillies à votre sujet uprès du Service Juridique de Roche, tél. du stndrd

8 Roche 52, boulevrd du Prc Tél. : Neuilly-sur-Seine cedex Etbli le 16/07/08

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