ED Hérédité Mendélienne
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- Florine Robillard
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1 07/11/2013 ROZALEN William L2 Génétique médicale T. BUSA et J. BOUDJARANE 8 pages GENETIQUE MEDICALE- ED Hérédité Mendélienne ED Hérédité Mendélienne Plan A. Points de cours B. Cas cliniques I. Cas clinique 1 II. Cas clinique 2 III. Cas clinique 3 IV. Cas clinique 4 A. Points de cours La loi Hardy-Weinberg indique que : dans une population de dimension infinie, où les mariages se font au hasard (on parle de panmixie), où il n'existe ni migration, ni sélection contre un phénotype particulier et où le taux de mutations est constant, les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre. Ainsi, si on prend un locus pouvant être occupé par 2 allèles : A et a (a étant muté). La proportion de gènes A est p et la proportion de gènes a est q. La fréquence du génotype AA = p² La fréquence du génotype aa = q² La fréquence du génotype Aa = pq+qp = 2pq Au total, p² + 2pq + q²= (p + q )² = 1 1/8
2 Les unions possibles sont : Bien évidemment ces tableaux ne sont pas à apprendre, et n'ont de toute façon pas été détaillés pendant le cours. On constate en tout cas, que la fréquence des génotypes reste inchangée, quelles que soient les unions : AA: p 4 + 2p 3 q + p 2 q 2 = p 2 ( p 2 + 2pq + q 2 ) = p 2 NB : ( p 2 + 2pq + q 2 ) = 1 Aa: 2p 3 q + 4p 2 q 2 + 2pq 3 = 2pq (p 2 + 2pq + q 2 )= 2pq aa : p 2 q 2 + q 4 + 2pq 3 = q 2 ( p 2 + 2pq + q 2 ) = q 2 2/8
3 Estimation de la fréquence des hétérozygotes GENETIQUE MEDICALE- ED Hérédité Mendélienne Dans le cadre d'une maladie autosomique récessive, la fréquence de la maladie est connue par le recueil des données (et elle est égale à q²), mais on ne connaît pas la proportion d'hétérozygotes (car ils ne sont pas reconnaissables ; ils ne présentent en effet pas de symptômes). Les maladies génétiques étant souvent rares, on considère souvent que p=1 (puisque q est très petit) Ainsi, la fréquence des hétérozygotes = 2pq est estimée à environ 2 q² Exemples : - La phénylcétonurie atteint 1/ enfant. La fréquence hétérozygote est donc : 2pq = 2 q² = 2 1/10000 = 2x1/100 = 1/50 - La maladie de Morquio a une fréquence de 1/ La fréquence hétérozygote est donc : 2pq = 2 q² = 2 1/ = 2x1/500= 1/250 Lors de l'examen, les nombres seront utilisés de sorte que l'on puisse facilement en trouver la racine, comme dans ces exemples. Plus la maladie est rare, plus la fréquence hétérozygote est rare. On peut aussi estimer la fréquence des hétérozygotes dans les maladies récessives liées à l'x. Fréquence de a (enfants mâles atteints) : pq 2 + q 3 + p 2 q + pq 2 = q (pq + q 2 + pq + p 2 ) = q Fréquence de Aa (enfants femelles hétérozygotes) : p 2 q + pq 2 + p 2 q + pq 2 = 2p 2 q + 2pq 2 = 2pq (p + q) = 2pq On rappelle que p+q = 1. On constate qu'il y a 2 fois plus de femmes hétérozygotes (conductrices) que de garçons atteints. 3/8
4 B. Cas cliniques I. Cas clinique 1 Le patient E (carré noir à droite de D) est atteint d'une achondroplasie. C'est une maladie dominante à pénétrance complète. Une mutation du gène FGFR3 est identifiée chez E et absente chez ses parents A et B. Mr B et Mme C amènent en consultation H qui vient de naître et présente des signes de la maladie. Questions : - Explication sur la transmission de la maladie. - Comment expliquez-vous cet arbre généalogique? - Quel est le risque pour Mr D d'avoir un enfant atteint de cette maladie? Réponses : Explication sur la transmission de la maladie Il s'agit d'une maladie autosomique dominante ; elle est est donc liée à une mutation hétérozygote (sur un seul des deux allèles). Ce type de mutation survient soit par transmission par un parent atteint, soit de novo. Comment expliquez-vous cet arbre généalogique? La mutation est germinale chez le père (Mr B) et il est porteur d'une mosaïque germinale (avec risque de récidive faible). La mutation ne peut pas être somatique puisque le père n'est pas atteint. Risque pour Mr D d'avoir un enfant atteint de cette maladie Mr D est un homme sain, il ne présente pas de risque de transmission. 4/8
5 II. Cas clinique 2 La fille de Mr F présente une galactosémie (maladie récessive autosomique, de fréquence 1/40 000). Les frères et oncles de Mme H présentent une myopathie de Duchenne (maladie récessive liée au chromosome X) Questions : - Quel risque ont monsieur G et madame H d'avoir un enfant atteint de galactosémie? - Quel risque ont-ils d'avoir un enfant atteint de myopathie de Duchenne? Réponses Quel risque ont monsieur G et madame H d'avoir un enfant atteint de galactosémie? Il faut d'abord calculer les risques que les parents soient hétérozygotes. Quel est le risque que G soit hétérozygote? E et F sont forcément hétérozygotes puisque leur enfant est atteint. La probabilité que la parent A ou B soit hétérozygote est de ½ (pour les deux). Ainsi, la probabilité que G soit hétérozygote = probabilité que A soit porteur et qu'il transmette + probabilité que B soit porteur et qu'il transmette, soit 1/2 x 1/2 + 1/2 x1/2 = 1/2. Son risque est donc 1/2 (comme ses parents). On écarte volontairement la probabilité que les deux parents transmettent le gène (que l'enfant soit homozygote donc) car les chances sont trop faibles et donc négligeables (et surtout ça simplifie le calcul...). Quel est le risque pour Mme H d'être hétérozygote? Étant issue de la population générale, le risque est : 2 q² = 2 1/40000 = 2x1/200 = 1/100. 5/8
6 Le risque pour un enfant de ce couple d'être malade est le risque pour le père d'être hétérozygote multiplié par le risque que la mère soit hétérozygote multiplié par 1/4 (En effet sur les 4 génotypes possibles du zygote, un seul présente la maladie (homozygote), d'où le 1/4): 1/2 x 1/100 x 1/4 = 1/800 Quel risque ont-ils d'avoir un enfant atteint de Duchenne? La mère de D a un indice conducteur de 1 (ses 2 garçons sont atteints). Le risque que H soit conductrice est ½ Le couple peut avoir une fille sans mutation, ou une fille conductrice, ou garçon sain ou garçon malade. Elle a donc 1 chance sur 4 d'avoir un fils malade. Ainsi risque d'enfant malade est 1/2x1/4= 1/8 III.Cas clinique 3 : La maladie de Charcot-Marie de type I est génétiquement hétérogène : tous les types d'hérédité sont décrits. Questions - Quels modes d'hérédité pouvez-vous évoquer? - La femme de B est enceinte. Quel est le risque pour l'enfant de développer la maladie pour chacun des modes d'hérédité évoqués (si c'est un garçon et si c'est une fille) Réponses Quels modes d'hérédité pouvez-vous évoquer? On peut citer le mode dominant lié à l'x. Les femmes dans cette situation ont des phénotypes moins marqués que les hommes. On peut citer le mode autosomique dominant car plusieurs sujets sont atteints à chaque génération. Le mode autosomique récessif est peu probable vu le nombre de sujets atteints. Une transmission mitochondriale est à rejeter car le premier sujet atteint est un homme, et l'adn mitochondrial est transmis par la mère. 6/8
7 Femme de B enceinte. Quel est le risque pour l'enfant de développer la maladie pour chacun des modes d'hérédité évoqués? Pour le mode autosomique dominant, le risque est de 50% quel que soit le sexe de l'enfant. En effet, la père a une chance sur 2 de transmettre son chromosome «atteint» à sa descendance. Pour le mode dominant lié à l'x : toutes les filles sont atteintes (100%), pas les garçons (0%). Comme l'affection touche le chromosome X, les fils ne peuvent la recevoir de leur père. Cependant, les filles recevront obligatoirement le chromosome X paternel. A retrouve son frère qui est atteint de la même maladie et qui a lui-même un fils atteint. - Ceci vous permet-il de préciser le mode d'hérédité? - Le risque pour l'enfant de B est-il modifié? Ce nouvel élément indique que la transmission est autosomique dominante : la transmission d'un père à son fils élimine une pathologie dominante liée à l'x. Le risque pour l'enfant de B est donc ½ quel que soit le sexe de l'enfant. IV. Cas clinique 4 Le patient I est atteint de mucoviscidose (maladie récessive autosomique de fréquence 1/2500) Questions - Risque pour Mme G et Mr H d'avoir un enfant atteint de cette maladie, en sachant qu'ils ne sont pas apparentés? - Risque pour Mme E et Mr F d'avoir un enfant atteint de cette maladie, en sachant qu'ils ne sont pas apparentés? 7/8
8 Réponses Couple G et H Quel est le risque d'avoir un enfant atteint? Le risque pour G d'être hétérozygote est : 2pq = 2 q² = 2 1/2500 = 1/25 (Elle est en effet issue de la population générale) Le risque H pour d'être hétérozygote est 2/3 (Si un individu est atteint dans une fratrie, la probabilité pour que l'un de ses frères ou sœurs soit hétérozygote est 2/3 si ils ne sont pas atteints de la maladie ; en effet sur les 4 zygotes possibles issus de la fécondation: l'un est homozygote pour le gène muté, 2 sont hétérozygotes (mais sains) et le dernier est sain (homozygote pour le gène sain). Si on considère seulement les zygotes non malades, on constate que 2/3 sont hétérozygotes) Le risque que l'enfant soit malade est donc : 2/3 x 1/25 x 1/4 = 1/150 Le raisonnement est similaire au cas clinique 2. Couple E et F Le risque que E soit hétérozygote est : ½. En effet, C et D sont hétérozygotes obligatoires puisque leur fils est atteint. A et B ont donc un risque de ½ d'être hétérozygote. On trouve le risque pour E avec le calcul utilisé dans le cas clinique 2. Le risque que F soit hétérozygote est 1/25 (comme pour G, car il est issu de la population générale) Le risque pour un enfant de ce couple d'être malade est 1/2 x 1/25 x 1/4 = 1/200 Voilà c'est tout pour cet ED... J'ai essayé de retranscrire au mieux les explications et j'espère que ce sera assez clair pour tout le monde. Si ce n'est pas le cas, je vous autorise à me lapider (mais pas trop fort quand même). Un grand merci à Inès, Prescillia, Luise et Guillaume pour être venus me soutenir pour cette terrible épreuve! 8/8
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