PROTOCOLES RACCOURCIS D ANTIBIOTHÉRAPIE : TUBERCULOSE

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1 PROTOCOLES RACCOURCIS D ANTIBIOTHÉRAPIE : TUBERCULOSE XXIe JRPI 14 octobre 2014 N. BLONDIAUX CH G. DRON, TOURCOING

2 Traitement de la tuberculose : la problématique Arsenal thérapeutique limité Traitement long - Associations Sélection de souches résistantes (MDR-XDR) Effets indésirables Inobservance VIH

3 Thérapie antituberculeuse Schémas de traitement : Tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire (1 er épisode) 2HRZE/4HR sauf méningite (9-12 mois et S plutôt que E) et ostéo-articulaire (9 mois) Si rechute / inobservance 2HRZES/1HRZE/5HRE H : isoniazide, R : rifampicine, Z : pyrazinamide, E : éthambutol, S : streptomycine WHO, Treatment of Tuberculosis Guidelines, 4 th ed. 2010

4 WHO, Treatment of Tuberculosis Guidelines, 4 th ed Thérapie antituberculeuse Tuberculose multi-résistante (MDR-TB) : Pas de schéma standardisé Au moins 4 molécules : si possible Z ou E Lfx, Mfx ou Ofx 1 injectable parmi Km, Am, Cm ou S Compléter schéma avec PAS, Cs, Eto, Pto Durée : Phase intensive (avec inj) : 6 mois minimum Puis jusque mois après négativation des cultures Z : pyrazinamide, E : éthambutol, Lfx : lévofloxacine, Mfx : moxifloxacine, Ofx : ofloxacine Km : kanamycine, Am : amikacine, Cm : capréomycine, S : streptomycine, PAS : ac. para-aminosalicylique, Cs : Cyclosérine, Eto : éthionamide, Pto : prothionamide

5 Thérapie antituberculeuse Mais pourquoi est-ce si long? Physiologie intrinsèque de la bactérie Physiopathologie de la maladie : le granulome

6 Physiologie bactérienne : les limites Temps de génération Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Staphylococcus aureus Mycobacterium tuberculosis

7 Thérapie antituberculeuse Mais pourquoi est-ce si long? Physiologie intrinsèque de la bactérie Physiopathologie de la maladie : le granulome

8 Le secret de la longévité : la dormance Russel et al., Science, 2010

9 La clé : éliminer les bactéries quiescentes Sloan et al., Curr Respir Med Rev, 2014

10 Raccourcir le schéma standard? 4 mois vs. 6mois Historiquement plusieurs études du BMRC Am Rev Respir Dis 1979, 1981 et 1986 Tubercle 1981 Lancet 1978 Taux de rechutes significativement supérieur dans le bras 4 mois Récemment confirmé TB non cavitaire et culture nég à 2 mois 7,0% (4 mois) de rechutes vs. 1,6% (6 mois) Johnson et al., Am J Respir Crit Care Med, 2009

11 Nouvel anti-tb : le profil idéal Bonne tolérance Plus actif que les molécules existantes Efficace sur MDR et XDR-TB Pas d interaction avec les ARV ou les autres molécules du cocktail anti-tb Efficace sur tous les stades physiologiques de M. tuberculosis Capable de réduire la durée du traitement

12 Nouvel anti-tb : le profil idéal

13 Le pipeline s agrandit (enfin) Situation historique depuis 1967 (!) Zumla et al., Lancet Infect Dis, 2014

14 Développement d anti-tb : particularités de la phase 2 2a Early Bactericidal Activity (EBA) Comparaison de la baisse du log 10 UFC/mL d expecto vs. HRZE après 7-14 j de traitement 2b Sterilisation Phase Activity (SPA) Essai sur au moins 8 semaines Critères cliniques d évaluation

15 Bedaquiline : premier anti-tb avec nouveau mode d action depuis 40 ans

16 Bedaquiline : essais de phase 2a EBA : mg/j vs. HR efficacité équivalente au 5 e jour Pas d EBA visible les 4 premiers jours : temps probablement requis pour la consommation des stocks d ATP intra-bacillaires

17 Bedaquiline : essais de phase 2b 160 patients avec MDR-TB à ED+ 400 mg/j Bdq (2 sem) puis 200 mg 3x/sem (22 sem) vs. placebo Associé à EtoZOfxKmCs Marqueur : négativation des cultures (milieu liquide) Suivi à 120 semaines Design de l étude Eto : éthionamide, Z : pyrazinamide, Ofx : ofloxacine, Km : kanamycine, Cs : Cyclosérine

18 Bedaquiline : essais de phase 2b Succès microbiologiques à 24 semaines Bedaquiline Placebo p = % 42% 79% 58% Culture négative Culture positive Diacon et al., N Engl J Med, 2014

19 Bedaquiline : essais de phase 2b Succès cliniques à 120 semaines Bedaquiline Placebo p = % 32% 58% 68% Guérison Non-guérison Diacon et al., N Engl J Med, 2014

20 Bedaquiline : essais de phase 2b Mortalité Bedaquiline 13% Placebo 2% p = % 98% Survie Décès Diacon et al., N Engl J Med, 2014

21 Bedaquiline : conséquences Pas d essai de phase 3 sur TB sensible Attente de preuves supplémentaires de sa sûreté Potentiel conservé de sa capacité à raccourcir les schémas thérapeutiques

22 Nitro-imidazolés : Delamanid & PA-824 Delamanid Phase 2b : 481 patients avec MDR-TB 45,4% de cultures négatives vs. 29,6% avec placebo (p = 0,008) Gler et al., N Engl J Med, PA-824 Phase 2a : EBA équivalente à HRZE (200mg/j /2sem) Diacon et al., Antimicrob Agents Chemother, 2010 Phase 2b : PA-824 +MxfZ vs. HRZE (2mois) Résultats fin 2014 début 2015

23 Dès lors : qui pour raccourcir? Les fluoroquinolones Seules molécules dans des essais de phase 3 pour raccourcir le traitement Étude RIFAQUIN 2 mois de MfxRZE + 2 mois MfxRfp vs. 2 mois MfxRZE + 4 mois MfxRfp vs. 2 mois HRZE + 4 mois HR Étude OFLOTUB 2 mois HRZGfx + 2 mois HRGfx vs. 2 mois HRZE + 4 mois HR Rfp : rifapentine, Gfx : gatifloxacine

24 Dès lors : qui pour raccourcir? Les fluoroquinolones Étude REMoxTB Gillepsie et al., N Engl J Med, 7 sept mois de HRZMfx + 2 mois HRMfx (gpe INH) vs. 2 mois MfxRZE + 2 mois MfxR (gpe EMB) vs. 2 mois HRZE + 4 mois HR (contrôle) 1931 patients TB sensible Marqueur : échec ou rechute Succès gpe INH 85% gpe EMB 80% gpe contrôle 92% (!)

25 Revoir les schémas d essai? Étude phase 2a : EBA bedaquiline vs. bedaquiline-pyrazinamide vs. PA-824-pyrazinamide vs. bedaquiline-pa-824 vs. PA-824-moxifloxacine-pyrazinamide vs. HRZE PA-824MfxZ comparable à HRZE Diacon et al., Lancet, 2012

26 Restent quelques «one-shot» Intéressent la MDR-TB traitement «court» KmCfzGfxEHZPto (4 mois) puis GfxEZCfz (5 mois) Succès 84,4% (515 patients Bangladesh) Aung et al., Int J Tuberc Lung Dis, oct KmCfzGfxEHZPto (4 mois) puis GfxEZCfz (8 mois) Succès 89,2% (65 patients Niger) Piubello et al., Int J Tuberc Lung Dis, oct Km : kanamycine, Cfz : clofazimine, Gfx : gatifloxacine, E : éthambutol, H : isoniazide, Z : pyrazinamide, Pto : prothionamide

27 La solution? Continuer à alimenter le pipeline