Evaluation non invasive de la fibrose. dans les hépatites virales. Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

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1 Evaluation non invasive de la fibrose dans les hépatites virales Vincent LEROY Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Hépatite C : la fibrose a une valeur pronostique Etude US : 638 malades co-infectés VIH VHC Biopsie hépatique initiale Limketkai et al JAMA 2012;308 :370-78

3 Classification non invasive de la fibrose Fibrotest FibroMètre Fibroscan

4 VHC : Fibrose significative AUROC IC 95% VPP VPN Se Sp % bien classés Fibromètre 0,83,79-,86 71,88 75,70 75,10 72,52 74 Fibrotest 0,79,76-,83 66,80 70,31 69,23 67,92 69 Fibroscan 0,82,78-,86 77,78 70,57 55,85 86,90 73 Etude Fibrostar ANRS Zarski et al, J Hepatol 2011

5 Des résultats plus fiables dans les extrêmes Calès, GCB 2008

6 FibroScan Sans douleur Rapide (5 min) Ambulatoire Résultats immédiats (3-75 kpa) Expérience rapide (100 exam.)

7 Critères de qualité 10mesures valides IQR < 30% médiane Taux de succès > 60% Castera, Forns & Alberti. J Hepatol 2008

8 Echec du Fibroscan n= Définition: Echec: 0 mesure valide Examen non valide: <10 mesures IQR/moyenne <30% Taux de succès <60% Echec:3,1% BMI>30 Expérience<500 Age>52 ans Diabète type 2 Examen non valide:15,8% BMI>30 Expérience<500 Age>52 ans Sexe féminin HTA Diabète type 2 Castera et al, Hepatology 2010

9 Valeurs normales 5.5 (± 1.6) kpa N= 429 Roulot et al. J Hepatol 2008

10 Hepatite C: cut-offs 7.1 / / KPa F2 F3 F4 Ziol et al. Hepatology 2005; 41: Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

11 Critères de fiabilité du fibroscan Très fiable : IQR/M 0,10 Peu Fiable : IQR/M >0,30 et médiane 12,5 kpa Fiable : autres Boursier, Hepatology 2013

12 Quelle est la fiabilité des tests sanguins? Biens classés: 39% Biens classés: 86% Fibrotest FibroMètre Boursier, BMC Gastroenterol 2011

13 Faut-il combiner les tests? Algorithme safe APRI APRI 0,5 >0,5-1,5 >1,5 1 >1-2 >2 Fibrotest Fibrotest 0,48 0,49 0,48 0,49-0,74 0,75 Biopsy F 2 F 3 Biopsy Cirrhosis 110 patients VHB Algorithme F 2 Algorithme F4 Biens classés (%) Fibrotest (%) Biopsie hépatique (%) Sebastiani, World J Gastroenterol 2007

14 Algorithme de Bordeaux Fibroscan and Fibrotest Agreement Disagreement FS <7.1 kpa and FT 0.48 FS 7.1 kpa and FT >0.48 F0/1 F 2 Biopsy Fibroscan and Fibrotest Agreement Disagreement FS <12.5 kpa and FT <0.75 FS 12.5kPa and FT 0.75 F 3 Cirrhosis Biopsy Castera, J Hepatol 2010

15 Combinaison FibroMètre + Fibroscan FM, FT, HS, APRI, Fib4, FS FM + FS Association FM + FS F0/1 F1/2 F2±1 F2/3 F3±1 F4 Classification de fibrose

16 Patients biens classés (%) Diagnostic non-invasif du stade de fibrose en pratique ,7 84,7 87, ,7 68,7 70, ,8 49, Fibrotest Fibroscan FibroMètre 2G Classification FM+FS Successive Bordeaux Successive SAFE Boursier, Hy 2011

17 Mesure-t-on uniquement la fibrose? Fibrose Inflammation Stéatose

18 Prédiction selon l élasticité du foie 1457 malades VHC + suivis pendant 5 ans Survie globale 91% Elasticité du foie Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970 9

19 Mesures répétées de l élasticité du foie 1025 malades suivis 38 mois 2 mesures de l élasticité hépatique à 3 ans d intervalle 19 Vergniol et al, Hepatology 2014

20 Avis d experts AFEF septembre 2014 Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6 Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27 Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33 Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère Traitement rapide 2 test Surveillance

21 Fibroscan dans l hépatite B : des résultats identiques? KPa N=202, taux d échec = 7% AUROC Seuil (kpa) 4.0 F2 0,81 7,2 F3 0,93 8,1 F4 0,93 11,0 F1 F2 F3 F4 Marcellin et al, Liver Int 2009

22 Aires de fibrose : comparaison VHC - VHB % 8 6 VHC VHB VHC 4 VHB 2 p < 0,01 0 N = 12 F F1 F2 10 VHC : plus de fibrose sinusoïdale! Sturm et al, Liver international 2013

23 Diagnostic de la fibrose significative (> F1) N=194 Auroc Seuil VPN VPP Fibroscan 0,87 8,8 kpa 42% 97% Fibrotest 0,90 0,32 45% 98% Kim et al, Plos One 2012

24 Faut-il ajuster les seuils dans l hépatite B? VHC Cut-off (kpa) VHB Fibrose significative 7,1 7,2 Fibrose extensive 9,5 8,1 Cirrhose 12,5 11,0 Pourcentage de bien classés identiques après ajustement des seuils Mais VPN + chez VHC, VPP + chez VHB Cardoso et al, Liver Int 2011

25 Blood test low cut-off Il faut baisser les seuils dans l hépatite B! 1 0,9 0,8 0, ,6 98 0,5 98 CHB 0,4 0,3 0, CHC 0,1 0 Fibrotest Fibrometer Hepascore Fibrotest Fibrometer Hepascore METAVIR F3 METAVIR F4 Leroy et al, J Hepatol 2014

26 Définition du portage inactif HBeAg- EASL 2009 EASL 2012 ALAT < N ADN < UI/ml ALAT < N ADN < UI/ml Tests non invasifs rassurants Surveillance 3 6mois 1 IU = 5 copies ADN < mois / 3 mois 3 ans «Porteurs inactifs à charge virale élevée»

27 Liver stiffness values (kpa) Fibro test values Evaluation non invasive de la fibrose 329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs P < P < Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Castera L et al. APT 2011; 33:

28 Elasticité du foie (kpa) Fibroscan et portage inactif du VHB 11 porteurs inactifs FS > 7 kpa Suivi longitudinal FS < 7 kpa n=9 FS > 7 kpa n=2 Porteurs inactifs Hépatite B n=201 n=128 PBH : F3 Castera et al, Aliment Pharmacol Ther 2011

29 EASL guidelines 2012 HBeAg + ou - ALAT < N ADN < UI/ml ALAT > 2N ADN > UI/ml ALAT > N et ADN > UI/ml Tests non invasifs Tests non invasifs Biopsie hépatique Portage inactif Traitement A ou F < 2 A ou F > 1 Surveillance 3 6mois Surveillance Traitement Si ADN > UI/ml : ALAT/3 mois pendant 3 ans + cirrhose avec ADN détectable + immunotolérants > 30 ans

30 Faut-il modifier les seuils? kpa VHC VHB NASH ou alcool Sensibilité 95% ,2 Spécificité 95% 14,1 14,3 27,7 Association sensibilité et spécificité 10,4 10,3 21,5 Diagnostic de cirrhose Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006

31 Probabilité de fibrose selon l élasticité PBH > 25 mm Verveer et al, Liver int 2011

32 Impact de l hypertransaminasémie Liang et al, J Viral Hepatitis 2011

33 Impact de l hypertransaminasémie? F0 F3 F4 ALAT Sen Spe Sen Spe Sen Spe < N 5,0 6,8 6,0 9,0 8,4 12,0 > 1,5 N 5,0 9,0 7,5 12,0 8,4 13,4 Chan et al, J Viral Hepatitis 2009

34 Cumulative Incidence of HCC Incidence du CHC en fonction de l élasticité.4 Baseline liver stiffness n= >23 KPa n= n= n= n=285 < 8 kpa n=595 P < Years after enrollment Jung et al, Hepatology 2011

35 Fibrose et survie 600 patients VHB Suivi 50 mois 20 kpa 0,85 > 20 kpa > 0,85 P<0,001 P<0,001 Elasticité FibroTest de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in 35 press)

36 Conclusion - Les tests non invasifs sont validés pour l évaluation de la sévérité de l hépatite C (degré de fibrose, pronostic) - Un test est suffisant dans les valeurs extrêmes - Deux tests sont nécessaires dans les valeurs intermédiaires - En cas de discordance une biopsie peut être envisagée (uniquement s il y a un impact clinique) - Les tests sont utiles dans l hépatite B mais des précautions doivent être prises pour l interprétation (seuils, alat)