INSUFFISANCE OVARIENNE PRÉMATURÉE CHEZ UNE JEUNE FEMME DE 15 ANS PRÉSENTANT UN ISODICENTRIQUE DU CHROMOSOME X EN MOSAÏQUE. Dr A.ABOURA Robert Debré

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1 INSUFFISANCE OVARIENNE PRÉMATURÉE CHEZ UNE JEUNE FEMME DE 15 ANS PRÉSENTANT UN ISODICENTRIQUE DU CHROMOSOME X EN MOSAÏQUE Dr A.ABOURA Robert Debré

2 Cas clinique Âgée de 15 ans. Elle est la première d une fratrie de 3 enfants Elle est née à terme après une grossesse marquée par un retard de croissance intra-utérin. - Elle consulte en endocrinologie pour un retard staturopondéral et pubertaire avec aménorrhée primaire. A l examen clinique: - Absence de dysmorphie faciale (qelques naevi au niveau du visage - présence d un cubitus valgus - On note une grande tâche café au lait au niveau du bras droit

3 Le bilan hormonal retrouve une hypoestrogénie, une FSH à 75 UI/L et une LH à 12UI/L et une IGF1 normale. Diagnostic de l IOP L échographie pelvienne ne retrouve pas d anomalie.

4 Résultats: CYTOGENETIQUE CLASSIQUE Le caryotype est de sexe féminin Présence de plusieurs populations cellulaires: une population majoritaire 45,X (7 cellules sur 11 analysées soit 64%) une population minoritaire avec un très grand chromosome X: 46,X,der(X) (4 cellules sur 11 analysées soit 36%) formule chromosomique en mosaïque : 45, X [7] / 46, X,der (X) [4] dn. Les caryotypes parentaux sont normaux.

5 45,X

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7 Coloration en bandes C: Résultats sur la population 46,X,der(X) Présence de 2 centromères sur le grand chromosome X Inactivation d un des 2 centromères du der(x)

8 Caryotype en haute résolution: Résultats: - Le chromosome X dicentrique est toujours inactivé

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10 FISH Sondes utilisées: peinture du X ( Abbott ) sonde spécifique du centromère de l X (Abbott ) Tel Xp et Xq (Cytocell ) différents BACs du bras long du chromosome X

11 Résultats: - Absence d implication d une autre paire de chromosome. - Le chromosome X anormal est dicentrique - Il existe une délétion de la région Xq26.3-Xqter emportant POF1 et une duplication de la région Xpter-Xq La délétion de Xq est d environ 19 Mb (le BAC 112K13 (Xq26.3) n est pas délété, le BAC 833B2 (Xq27.1) apparaît être délété). - Formule chromosomique: 45, X (85%)/46, X, idicx (q26.3)(15%).

12 FISH utilisant trois sondes: sonde du centromère de l X en orange, sonde télomérique Xp en vert,sonde télomérique Xq en rouge

13 Résultats de FISH selon les sondes utilisées: ++ signifie présence de 2 spots (duplication), + signifie présence d un spot,- signifie absence de spot (délétion)

14 DISCUSSION-CONCLUSION Corrélation génotype phénotype (Tsai et al De novo Isodicentric X chromosome : 46, X,idic(X) (q24), and summary of literature. American Journal of Medical Genetics 140A: ) - quand le chromosome X dicentrique est présent en mosaïque:. plus le pourcentage de mitoses 45, X est élevé, plus les symptômes turneriens sont marqués. la perturbation de la fonction ovarienne peut s expliquer par la perte des régions géniques POF1 (Xq26-28) et 45,X en mosaique

15 Insuffisance ovarienne prématurée

16 Insuffisance ovarienne prématurée Aménorrhée primaire ou secondaire (4 mois) Avant l âge de 40 ans

17 Insuffisance ovarienne prématurée Aménorrhée primaire ou secondaire (4 mois) Avant l âge de 40 ans FSH > 20 miu/ml

18 Insuffisance ovarienne prématurée Aménorrhée primaire ou secondaire (4 mois) Avant l âge de 40 ans FSH > 20 miu/ml Prévalence : 1-2% femmes

19 Insuffisance ovarienne prématurée Aménorrhée primaire ou secondaire (4 mois) Avant l âge de 40 ans FSH > 20 miu/ml Prévalence : 1-2% femmes Coulam 1986

20 Insuffisance ovarienne prématurée Aménorrhée primaire ou secondaire (4 mois) Avant l âge de 40 ans FSH > 20 miu/ml Prévalence : 1-2% femmes Coulam % des cas familiaux

21 Nous rapportons le cas d une jeune fille présentant une IOP avec une monosomie X isolée ou associée à une trisomie partielle Xp et une monosomie partielle Xq.

22 Anomalies de structure du chromosome X Deletions et translocations X, autosome POF2 region en Xq13.3-q22 POF1 region en Xq26.2-q28 Fassnacht et al, Cur Med Chem, 2006

23 Les IOP liées à une anomalie chromosomique de l X se révèlent le plus souvent par une aménorrhée primaire. L IOP concerne environ 1% des femmes de moins de 40 ans et 0,1% des femmes de moins de 30 ans st de 0,01% à 20 ans (Coulam et al., 1986).

24 La présence d un isochromosome Xq prédispose à un plus grand risque d hypothyroïdie et de maladie inflammatoire intestinale, alors que celle d un X en anneau expose à un fort risque de retard mental, si l anneau est de très petite taille, par disomie fonctionnelle de l X (Sybert et al., 2004).

25 Anomalies de structure de l X Outre la monosomie, des anomalies structurales de l X ont été décrites et sont associées à une dysgénésie gonadique. Les deux anomalies les plus fréquentes sont les délétions et les isochromosomes. Les translocations X- autosomes sont moins fréquentes. L observation des phénotypes correspondants à ces différents génotypes montre que lorsque seul le bras long de l X est impliqué, c est la fonction ovarienne qui est touchée, alors que les délétions du bras court sont responsables de la petite taille (Therman et al.,1990).

26 Causes : Causes non génétiques Causes iatrogènes Causes autoimmunes Causes infectieuses Causes génétiques IOP dans le cadre d un yndrome BPES Ataxie télangiectasie Galactosémie Syndrome de Perrault IOP isolée Mutation du recepteur de la FSH Mutation du recepteur de la LH Mutation de la s/unité β de la LH Mutation du gène de l inhibine alpha GDF9 NOBOX NR5A1 IOP liée à l X FMR1 et FMR2 BMP15 DMC1 Causes chromosomiques 45,X Translocations X-autosomes, anomalies de structurure de l X