Mucoviscidose Physiopathologie et avancées thérapeutiques
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- Vivien Aubé
- il y a 6 ans
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1 Mucoviscidose Physiopathologie et avancées thérapeutiques Harriet CORVOL Service de Pneumologie Pédiatrique Inserm Unité 938 Centre de référence des maladies respiratoires rares Hôpital Armand Trousseau, Paris Inserm Institut national de la santé et de la recherche médicale
2 Mucoviscidose Affection létale héréditaire à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d origine caucasienne Incidence estimée : 1 ~ sur 4600 naissances Nombre de personnes atteintes en France ~ Mutations du gène CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Age médian de survie (ans)
3 Gène codant la protéine CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Gène identifié en 1989 Situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31) 250 Kb 27 exons Code pour une protéine de 1480 aa
4 Protéine CFTR : protéine glycosylée de 168 kda TM1 TM2 NH2 NBF1 NBF2 R TM : domaine transmembranaire NBF : site de fixation des nucléotides (hydrolyse ATP) R : domaine régulateur COOH
5 Fonctions de CFTR : canal chlore CFTR : canal chlore activé par AMPc, membre de la famille des transporteurs ABC (ATP binding cassette) NBF R NBF PKA Fixation ATP Hydrolyse ATP Cl - P P P ATP P P P ADP + Pi P P P
6 CFTR : régulateur d autres canaux ioniques ATP - ENaC P2R ORCC CaCC + + CFTR Na+ ORCC : outward rectifying chloride channel CaCC : Calcium-dependent Chloride Channel P2R : récepteurs purinergiques
7 Autres fonctions de CFTR Rôle dans la réponse inflammatoire (NF-κB?) Action sur les processus d endo / exocytose Contrôle du ph des organelles intracytoplasmiques Transport de molécules : glutathion (famille des transporteurs ABC) Rôle anti-microbien : fixation et élimination de Pseudomonas aeruginosa par les cellules épithéliales
8 Les mutations du gène CFTR Plus de 1600 mutations répertoriées Mutations faux-sens : 40 % (G551D) Mutations non-sens (codon stop) : 18 % (G542X) Mutations altérant l épissage : 18 % (621+1G/T) Mutations modifiant le cadre de lecture : 22 % (3905 inst) Mutations autres : 2 %
9 Classes de mutations du gène CFTR CFTR I II Classes III IV V - VI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature Régulation altérée Conductance altérée CFTR formée en faible quantité G542X 2.4% F508 68% G551D 1.6% R117H <1% 5,7,9T <1%
10 Courbes de survie en fonction du génotype CFTR Médiane de survie = 50 ans Médiane de survie = 36 ans McKone, Chest 2006
11 Mutation F508 Délétion de la phénylalanine en position 508 Localisée dans le domaine NBF1 codé par l exon 10 Ne modifie pas le cadre de lecture ni la liaison à l ATP Perturbe le repliement du domaine NBF1 et la maturation de la protéine CFTR F508 La protéine est dégradée dans le reticulum endoplasmique (par le protéasome) et ne franchit pas l étape de glycosylation dans l appareil de golgi CFTR F508 Reticulum endoplasmique
12 Atteinte respiratoire dans la mucoviscidose : mécanismes Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Mucus anormal Inflammation infection Destruction tissulaire pulmonaire
13 Mécanismes de l atteinte pulmonaire Transport ionique altéré Réduction isotonique du liquide de surface des voies aériennes - ENaC Défaut sécrétion chlore Hyperabsorption sodium ORCC + CFTR Na+ Hyperabsorption de sel et d eau Déshydratation du liquide de surface Altération de la clairance muco-ciliaire
14 Mécanismes de l atteinte pulmonaire Altération de l élimination des pathogènes Mucus anormal Diminution de l internalisation et de la dégradation des bactéries Augmentation des ligands bactériens de surface (glycolipides, asialo-gm1) CFTR anormal Cellule épithéliale Facteurs de défense d non spécifique diminués Défensines NOS (Nitric xide synthase) Adaptation des bactéries à l environnement mucoviscidosique Pour Pseudomonas aeruginosa production d alginate (souches mucoïdes) organisation du biofilm
15 Mécanismes de l atteinte pulmonaire Dérégulation de la réponse inflammatoire Neutrophiles ADN Elastase IL Oxydants IL-8 pg/ml LPS LPS Dex Epithélium 0 neutrophiles circulants Dex neutrophiles respiratoires Corvol et al. 2003
16 Mécanismes de l atteinte pulmonaire Dérégulation de la réponse inflammatoire Neutrophiles LPS Toll like receptor MAP kinases IKK kinases NF-κB IκBα NF-κB Molécules inflammatoires Expression épithéliale de l inhibiteur de NF-κB (IκBα) Epithélium Mucoviscidose Contrôle Tabary et al. 2002
17 Les éléments du diagnostic Dépistage néonatal Généralisé en France depuis 2002 Dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) sur prélèvement réalisé à J3 (systématique) Elévation de la TIR dans le sang persistant pendant le 1er mois de vie Très sensible (peu de faux négatifs) mais moins spécifique (faux positifs) Stratégie en 2 temps : TIR puis BM
18 Dosage TIR -J3 TIR -J3 < seuil TIR -J3 seuil (0,5 %) Étude du gène CFTR Absence consentement STOP TIR-J21 < seuil 2 mutations 1 mutation 0 mutation * Contrôle TIR -J21 CRCM Test de la sueur TIR-J21 seuil Anormal Normal Conseil génétique si 1 mutation Prise en charge de la maladie * Période 3 : et si TIR -J3 > 100 µg/l
19 Bénéfices et inconvénients du dépistage néonatal de la mucoviscidose + -? Diagnostic précoce * Amélioration nutrition * Prévention complications * Epidémiologie, description * Etudes présymptomatiques * Amélioration respiratoire * Survie améliorée * Colonisation précoce pyocyanique * Anxiété famille * Dépistage des porteurs sains * Brouard J et al Chatfield S et al Farrell P et al Munck A et al Waters DL et al. 1999
20 Dépistage néonatal Stratégie Dosage de la TIR (trypsine immunoréactive) maternités laboratoires associations régionales CRCM Analyse des résultats par la commission technique de l AFDPHE Centralisation & Optimisation
21 Dépistage néonatal - résultats 2002/2007 Nb NN testés % suspects TIR-J3 > seuil 0.63 % biologie moléculaire 97.9 malades 2 Kit CF Kit CF risque d être malade TIR-J3 < 100µg/l : 1/22 0 kit CF TIR-J3 > 100µg/l : 1/3 Kit CF30 Elugicen Orchid ARMS: F 508, I 507, 1078del T, G > A, 2183AA>G, 3659 delc, kbc > T, 621+1G > T, A455E, E60X, G 542X, G551D, N1303K, R1162X, R117H, R334W, R347P, R553X, S1251N, W1282X, kbA>G,2789+5G > A, G > A, A > G, 394 del TT, G > T, G85E, Y1092X, Y 122 X, W846X Incidence des NN dépistés malades 1/4387 (variations régionales Réunion 1/2460 Midi Pyrénées 1/6760) Les données ne peuvent être publiées sans l accord de l AFDPHE
22 Les dépistés atteints de mucoviscidose n=987 Clinique Poids de naissance médian (g) 3120 [ ] % prématurité < 37 s 8.3 Age médian 1ère consultation (j) 35 [29-47] (hors iléus méconial) % symptômes 1ère consultation 54 Signes Digestif 69% et/ou Hypotrophie 44% et/ou Respiratoires 24% Les données ne peuvent être publiées sans l accord de l AFDPHE
23 Les dépistés atteints de mucoviscidose n=987 Mutations Kit CF30 au niveau national : 86.2% des allèles (toutes les régions > 80% sauf PACA/Limousin) 85% au moins 1 F508del 41% F508del/F508del Screening exhaustif du gène au niveau national : 98.9% des allèles 22 allèles «en cours» d identification (19 patients) 186 mutations différentes (18 sont trouvées > 10 fois) Les données ne peuvent être publiées sans l accord de l AFDPHE
24 Les formes frontières 15% R117H concernée dans 8% des cas Mutations Kit CF30 T Sueur Anormal Intermédiaire Normal «Etude exhaustive du gène chez nourrissons ayant 2 TS (>30 <60) et 1 ou 0 mutations de CFTR» Difficulté annonce diagnostic Suivi hétérogène? Maintien R117H Les données ne peuvent être publiées sans l accord de l AFDPHE Castellani C et al Lording A et al O Sullivan BP et al Curnow L et al.2003
25 Les faux négatifs (diagnostic sur symptômes) 32 cas soit 3.7 % Questionnaire annuel CRCM/ARDPHE 2002 fin 2006 (n=808 cas mucoviscidose) Age médian de 10 mois [4.8-20] 3 erreurs humaines, 29 TIR-J3 < seuil 4 directement liés aux changements de seuil + 15 iléus méconial + 3 cas familiaux Incidence globale mucoviscidose 1/4136 Les données ne peuvent être publiées sans l accord de l AFDPHE
26 Le test de la sueur Les éléments du diagnostic Test de référence: test de Gibson et Cooke, basé sur le dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie par iontophorèse à la pilocarpine. Dosage avec un poids de sueur de 100 mg Méthode Orion : électrode spécifique dosant les ions chlorures dans la sueur à même la peau après iontophorèse à la pilocarpine Taux chlorure> 60 mmol/l Etude génétique Recherche des 2 mutations
27 Les éléments du diagnostic La différence de potentiel nasal
28 Atteinte respiratoire Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès Développement progressif d'une insuffisance respiratoire Chronique Présentation clinique Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration mucopurulente, cyanose, hippocratisme digital
29 Hippocratisme digital
30 Atteinte respiratoire Poussées de surinfection Apparition ou recrudescence de la toux Modification de l'aspect de l'expectoration Modification de la dyspnée Diminution de la tolérance à l'effort Modification de l'auscultation Asthénie Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit
31 Atteinte respiratoire Fonction respiratoire Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débitsvolumes (VEMS) Surveillance de la saturation en 02 Test d'effort Evaluation radiologique Radio thorax, tomodensitométrie Distension pulmonaire Bronchectasies, bouchons muqueux
32
33 10 ans: VEMS 86 %, CVF 93% 13 ans: VEMS 96 %, CVF 91 %
34 Principaux germes Evaluation microbiologique Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Autres germes gram négatifs Largement répandus dans l'environnement Résistants aux antibiotiques Burkholderia cepacia Alcaligenes xylosoxidans Stenotrophomonas maltophilia
35 Prise en charge de l atteinte respiratoire Kinésithérapie quotidienne Antibiothérapie Orale, IV répétée, Inhalée Anti -inflammatoires Corticothérapie inhalée?, par voie générale DNase recombinante Oxygénothérapie Ventilation mécanique Transplantation pulmonaire
36 Manifestations Atteinte pancréatique 85 % des patients Atteinte pancréatique Physiopathologie Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques, responsable d'une obstruction canalaire et d'une dégénérescence du tissu pancréatique avec atrophie des acini et transformation graisseuse du pancréas ----> Maldigestion et malabsorption Selles fréquentes, abondantes et graisseuses
37 Atteinte hépatique Atteinte hépatobiliaire 10 % des enfants vers 10 ans Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : cholestase Initialement: anomalies biologiques Développement progressive d'une cirrhose
38 Atteinte digestive Manifestations intestinales Troubles de la motricité digestive Iléus méconial Puis épisodes de douleurs abdominales et de syndrome subocclusif avec distension abdominale Fréquence de l'existence d'un reflux gastro-oesophagien
39 Prise en charge de l atteinte digestive Alimentation Hypercalorique, adaptée au goût de l enfant % protéine % graisses (graisses végétales) % glucides Parfois nécessité d une assistance nutritionnelle Extraits pancréatiques UI lipase /kg sans dépasser UI Supplémentation en vitamines liposolubles Atteinte hépatique Acide ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le traitement de la cholestase
40 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Thérapie génique Protéine CFTR défectueuse Thérapie protéique Transport ionique altéré Mucus anormal Thérapeutiques ciblant les transports ioniques ou le mucus Inflammation infection Destruction pulmonaire Thérapies anti-inflammatoires et anti-infectieuses Transplantation
41 Thérapie génique RESEARCH PRE- PHASE PHASE PHASE TO CLINICAL PATIENTS Thérapie protéique Thérapeutiques ciblant les transports ioniques Thérapeutiques ciblant le mucus Thérapies anti-inflammatoires Thérapies anti-infectieuses Traitements immunosuppresseurs
42 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Thérapie génique Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Mucus anormal Inflammation infection Destruction pulmonaire
43 Thérapie génique dans la mucoviscidose Principe Copie normale du gène CFTR Vecteur Viral adénovirus adeno-associated virus (AAV) retrovirus Non-viral liposome... Epithelium respiratoire
44 Thérapie génique dans la mucoviscidose Résultats actuels Vecteur Epithelium respiratoire Copie normale du gène CFTR Modèles cellulaires Efficacité des différents vecteurs Transfections effectives Expression prolongée de CFTR Essais cliniques Efficacité limitée des vecteurs Expression réduite de CFTR Réaction immune de l hôte
45 Thérapie génique dans la mucoviscidose Nanoparticules Contiennent des molécule d ADN simple brin Formulation reproductible Résistant aux nucléases Stable Résultats in vivo consistants
46 Afin de délivrer des gènes aux cellules épithéliales des voies aériennes et de les y exprimer, il faut non seulement entrer dans la cellule mais également traverser la membrane nucléaire
47 Nanoparticules d ADN contenant l ADNc CFTR
48 Nanoparticules d ADN contenant l ADNc CFTR Amélioration du transport de chlore au niveau de l épithélium nasal chez la plupart des sujets mais effet de durée brève
49 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Thérapie protéique Transport ionique altéré Mucus anormal Inflammation infection Destruction pulmonaire
50 Classes de mutations du gène CFTR CFTR I II Classes III IV V - VI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature Régulation altérée Conductance altérée CFTR formée en faible quantité Exemple G542X 2.4% F508 68% G551D 1.6% R117H <1% 5,7,9T <1% Tt ciblé PTC 124 Vx809 Vx770 Genistein Butyrate
51 Thérapie protéique dans la mucoviscidose I II III IV V-VIVI NORMAL CFTR non formée G542X CFTR non mature Régulation altérée Conductance altérée CFTR formée en faible quantité
52 Les mutations entraînant un arrêt prématuré de la traduction résultent en une protéine CFTR tronquée, inactive
53 Certaines molécules (PTC124) permettent d éviter cet arrêt prématuré sans modifier l arrêt «normal» de la traduction Wilscansli M. et al. NEJM 2003
54 PTC124 induit une amélioration significative du transport de chlore (DDP nasale) chez des adultes mais variabilité inter-individuelle Kerem. et al. Lancet 2008
55 PTC124 restaure l expression de la protéine CFTR à la membrane apicale des cellules ciliées nasales Avant traitement Après traitement F508del/W1282X Sermet-Gaudelus et al. AJRCCM 2010
56 Les premières leçons des essais de phase 3 avec Ataluren Essai sur myopathie de Duchenne en cours d analyse, mais décevant Pas d effet significatif sur critère principal Mauvaise tolérance rénale si facteur associé néphrotoxique Fin des inclusions mi novembre (177 patients/200) Isabelle Sermet-Gaudelus
57 Thérapie protéique dans la mucoviscidose I II III IV V-VIVI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature F508 Régulation altérée Conductance altérée CFTR formée en faible quantité
58 Thérapie protéique pour la mutation F508 ADN ARNm CFTR F508 maturation défectueuse de la protéine Molécules chaperones stabilisant la protéine reticulum endoplasmique CFTR F508 membrane
59 Vertex 2 approches complémentaires pour restaurer CFTR- F508 ADN ARNm CFTR F508 Correcteur Vx-809 reticulum endoplasmique Potentialisateur Vx-770 CFTR F508 membrane
60 Correcteur- Pharmacochaperone : VX-809 Restore expression de CFTR mature GAPDH F Van Goor. NACFF 2009 Phase 2 a 89 patients, TT 28 jours vs placebo Test de la sueur Change in sweat chloride (mmol/l) (mean [95% CI]) (n=16) (n=16) * (n=15) (n=16) VX mg VX mg VX mg VX mg Courtesy of JP Clancy Isabelle Sermet-Gaudelus
61 Calnexine et Miglustat F. Becq, Poitiers Calnexine : protéine chaperonne interagissant avec CFTR Surexpression meilleur stabilité de F508-CFTR Protéine F508-CFTR non glucosylée: pas d interaction avec la calnexine Miglustat (Zavesca ) : inhibiteurs de glucosidases Médicament utilisé dans la maladie de gaucher
62 Miglustat Permet interaction F508-CFTR/Calnexine dans des cellules épithéliales nasales de patient F508 homozygotes Corrige la migration et la fonction de CFTR dans les cellules iléales de souris F508 homozygotes
63 Miglustat Rétablit un courant CFTR-dépendant dans des cellules épithéliales déficientes pour CFTR Norez at al. Am J Respir Cell Mol Biol 2009
64 Thérapie protéique dans la mucoviscidose I II III IV V-VIVI NORMAL CFTR non formée CFTR non mature Régulation altérée G551D Conductance altérée CFTR formée en faible quantité
65 Potentialisateur : VX-770 Amélioration significative du transport de Chlore et du test de la sueur Essai de phase 3 en cours : toxicité hépatique Accurso et al., NEJM 2010
66 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport Mucus ionique anormal altéré Inflammation infection Thérapeutiques ciblant les transports ioniques Destruction pulmonaire
67 Thérapeutiques ciblant les transports ioniques Denufosol (Pharmaxis) Agoniste des récepteurs purinergiques ATP - ENaC P2R ORCC CaCC + + CFTR Na+ ORCC : outward rectifying chloride channel CaCC : Calcium-dependent Chloride Channel P2R : récepteurs purinergiques
68 Denufosol Amélioration du VEMS au bout de 28 jours vs placebo Pas d effet dose Étude de phase III TIGER-1
69 Thérapeutiques ciblant les transports ioniques Moli 1901 (Duramycin ) Active les canaux chlore dépendants du calcium ATP - ENaC P2R ORCC CaCC + + CFTR Na+ ORCC : outward rectifying chloride channel CaCC : Calcium-dependent Chloride Channel P2R : récepteurs purinergiques
70 Moli 1901 Amélioration du VEMS au bout de 28 jours vs placebo Grasemann H et al. Chest 2007
71 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport Mucus ionique anormal altéré Inflammation infection Thérapeutiques ciblant le mucus Destruction pulmonaire
72 Le Pulmozyme rhdnase Quan et al. J Pediatr 2001;139:813 Etude contrôlée, groupes paralléles, double aveugle n âge (ans) VEMS (%) rhdnase placebo % variations du VEMS rhdnase placebo semaines
73 Les solutions salées hypertoniques Amélioration du VEMS et diminution de la durée des infections respiratoires Elkins et al. NEJM 2006
74 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport Mucus ionique anormal altéré Inflammation infection Thérapeutiques anti-inflammatoires Destruction pulmonaire
75 La corticothérapie orale ou inhalée? z score pour taille Arrêt forte dose Arrêt faible dose Placebo Prednisone dose forte Prednisone dose faible Années de suivi Lai et al. NEJM 2000
76 Les Macrolides Bases d utilisation Efficacité à doses faibles et à long terme dans la panbronchiolite diffuse: maladie sévère de l adulte (Asie) infiltration lymphoplasmocytaire des bronches colonisation à Pseudomonas aeruginosa Mécanismes d action Réduction de la synthèse des alginates par Pseudomonas aeruginosa Réduction de la sécrétion de mucus Action sur la régulation de la protéine MRP (multiresistance protein) Propriétés anti-inflammatoires
77 Les Macrolides Saiman et al. JAMA patients Age supérieur à 6 ans, et infectés par Pseudomonas aeruginosa Etude multicentrique, contrôlée, double aveugle, 6 mois Azithromycine 250 à 500 mg 3 jours par semaine Résultats Chez les patients ayant reçu l azithromycine : Diminution du nombre d exacerbations pulmonaires Réduction du déclin du VEMS
78 Les Macrolides Clement et al. Thorax patients Etude multicentrique, contrôlée, double aveugle, 12 mois Azithromycine 250 à 500 mg 3 jours par semaine Exacerbation-free probability azithromycin placebo Pas de modification du déclin du VEMS mais diminution du nombre d exacerbations pulmonaires
79 Ibuprofène Diminue le déclin du VEMS Schluchter, Konstan 2004
80 Les avancées thérapeutiques Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport Mucus ionique anormal altéré Inflammation infection Thérapeutiques anti-infectieuses Destruction pulmonaire
81 Evolution de l infection à Pseudomonas aeruginosa Mucoïdie Anticorps anti-pseudomonas 1e culture positive 2e culture positive Cultures positives consécutives Culture négative Infection intermittente Infection Chronique
82 Antibiothérapie anti-pseudomonas aeruginosa Tobramycine par voie inhalée (TOBI ) Ramsey et al. N Engl J Med J 2001;340:23 Etude contrôlée, groupes paralléles, double aveugle n âge (ans) VEMS (%) Tobramycine Placebo % variations VEMS semaines
83 Antibiothérapie anti-pseudomonas aeruginosa Aztreonam par voie inhalée (Cayston ) Elborn et al., Drug evaluation 2010
84 Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Sratégies thérapeutiques «ciblées» X Destruction pulmonaire
85 Amélioration considérable de l âge médian de survie grâce à des protocoles thérapeutiques standardisés Age médian de survie (ans) Pour augmenter l espérance de vie, des stratégies de prise en charge individualisées doivent être mises en place, en raison de l extrême hétérogénéité de la maladie
86 Mucoviscidose Facteurs susceptibles de modifier le phénotype Etudes de corrélations génotype g CFTR - phénotype Pancréas Certaines mutations dans le gène CFTR sont associées à une fonction altérée (mutations sévères) ou normale (mutations modérées) Poumon Expression très variable chez les patients présentant la même mutation dans le gène CFTR
87 Expression très hétérogène de la maladie Exemple : atteinte pulmonaire VEMS 52 enfants F508/ F508 VEMS : variations annuelles (% pred) Merkus al ans
88 Mucoviscidose : Facteurs susceptibles de modifier le phénotype Gène CFTR Facteurs génétiques en dehors du locus du gène CFTR Tractus génital Glandes sudoripares Pancréas Intestin Foie Poumon
89 Programme de recherche des gènes modificateurs dans la mucoviscidose Objectifs Identifier les gènes «modificateurs» susceptibles d intervenir dans le développement d une atteinte plus précoce et/ou plus sévère de la maladie Repérer précocement grâce au dépistage néonatal les patients à risque de développer une forme plus sévère Améliorer la prise en charge en proposant des stratégies de traitement plus adaptées
90 Programme national de recherche des gènes modificateurs dans la mucoviscidose Les points essentiels Large cohorte de patients Parfaitement phénotypés Avec un suivi longitudinal Collaboration avec des groupes indépendants, européens et américains, pour répliquer les résultats Recueil précis des données phenotypiques indispensable
91 Stratégie retenue CRCM Dossier Patient informatisé Base nationale de données phénotypiques MucoNat Fédération des CRCM Inserm/Université, Paris Banque biologique Analyses génétiques Centre National de Génotypage, Evry Généthon, Evry
92 Les étapes Collections biologiques débutées en décembre 2006 Prélèvement sanguin lors d un bilan annuel du patient Collections gérées par le Généthon Etat des lieux décembre 2010 : 3200 prélèvements au Généthon
93 Les étapes Cohorte 1: 1000 patients F508del/F508del 500 patients de phenotype respiratoire extrême Severe Mild Chromosome 1 IL6 SR peak chromosome 1 Modifier IL6R gene gene? chromosome 9 Modifier gene? L O D s c o r e ( l o g b a s e 1 0 o f l i k e l ih o o d ) VEMS Age Whole genome scan Genetic position in centimorgans (Chromosome-Position) Cohorte 2: 3000 patients Etude de confirmation Séquençage des régions d intéret Analyses d association génotype/phénotype
Bases de données des mutations
Bases de données des mutations CFMDB CFTR2 CFTR-France / Registre Corinne THEZE, Corinne BAREIL Laboratoire de génétique moléculaire Montpellier Atelier Muco, Lille, 25-27 septembre 2014 Accès libre http://www.genet.sickkids.on.ca/app
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