DANS LES PATHOLOGIES RENCONTREES EN URGENCES, DOIT-ON S'OCCUPER DU CONTROLE DE LA GLYCEMIE EN PRIORITE (EN DEHORS DU DIABETIQUE)?

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1 DANS LES PATHOLOGIES RENCONTREES EN URGENCES, DOIT-ON S'OCCUPER DU CONTROLE DE LA GLYCEMIE EN PRIORITE (EN DEHORS DU DIABETIQUE)? Jean-Christophe Orban, Carole Ichai Service de Réanimation médico-chirurgicale, Hôpital Saint-Roch, CHU de Nice. Correspondance à adresser : Dr Jean-Christophe Orban, Service de Réanimation médicochirurgicale. Hôpital Saint-Roch, 5 rue Pierre Dévoluy NICE Cedex 1 Tel : , Fax : : orban.j@chu-nice.fr

2 Régulation glycémique La glycémie varie physiologiquement dans des limites étroites : 4 à 5 mmol/l à jeun et 7 à 8 mmol/l après un repas. Elle résulte d un équilibre entre flux entrant dans l organisme (apport exogène et production endogène) et flux sortant (oxydation, stockage et excrétion). La production endogène de glucose est de l ordre de 1,8 à 2,3 mg/kg/min chez l adulte et dépend du foie et des reins. La majorité de cette production endogène est d origine hépatique, provenant pour 50 à 70 % de la glycogénolyse et pour 10 à 20 % de la néoglucogenèse à partir du lactate, du pyruvate et des acides aminés glucoformateurs [1, 2]. Le contrôle de la glycémie est régulé par des interactions entre des mécanismes hormonaux, neurologiques et l autorégulation hépatique. L insuline est la seule hormone hypoglycémiante, elle agit en augmentant la captation périphérique du glucose, en favorisant la glycogénogenèse et en diminuant la néoglucogenèse. Les hormones hyperglycémiantes ou de contre-régulation, glucagon, adrénaline, cortisol et hormone de croissance, ont des effets inverses de ceux de l insuline. La régulation nerveuse de la glycémie passe par des récepteurs centraux et périphériques et agit sur la libération des hormones impliquées dans le métabolisme glucidique : insuline, catécholamines. Enfin une partie de la production hépatique de glucose n est pas sous dépendance hormonale, il s agit de l autorégulation hépatique qui maintien un débit de glucose en fonction de la glycémie et d autres facteurs comme le niveau de réserve en glycogène. Effets du stress sur la régulation glycémique Lors d'un stress, il y a augmentation des hormones de contre-régulation : cortisol, catécholamines, hormone de croissance. Ceci aboutit à une hyperglycémie par plusieurs mécanismes. Ces hormones facilitent la glycogénolyse et diminuent la mise en réserve du glucose sous forme de glycogène. De plus elles induisent une insulino-résistance se caractérisant par une baisse de l'utilisation du glucose. Durant cet état l'insulinémie est augmentée car son action est diminuée. L'inflammation est aussi responsable de la genèse d'un état d'insulino-résistance. En effet, les cytokines de l'inflammation altèrent la signalisation insulinique à différent niveaux. Par exemple le TNF-α phosphoryle les substrats du récepteur de l'insuline sur des résidus sérine aboutissant à une diminution du signal [3]. L'interleukine 6 va agir au niveau nucléaire avec les

3 mêmes résultats [4]. On rentre dans un véritable cercle vicieux car l'inflammation conduit à l'hyperglycémie qui a aussi des effets pro-inflammatoires [5, 6]. Pourquoi s'intéresser au contrôle glycémique? Toutes les situations de stress sont associées à des degrés divers à une hyperglycémie. Pendant longtemps cette hyperglycémie a été tolérée, pensant qu'elle était moins délétère que l'hypoglycémie. Néanmoins, dans certaines pathologies l'hyperglycémie était associée à un mauvais pronostic sans que l'on puisse établir une relation de cause à effet. Le travail de Van Den Berghe en 2001 a établi les bases du contrôle glycémique en montrant l'intérêt d'un contrôle strict de la glycémie en réanimation [7]. Depuis lors, cette thérapeutique adjuvante est l'objet de nombreuses controverses avec des publications montrant des résultats contradictoires [8, 9]. De plus un certain nombre de questions restent en suspens concernant la cible glycémique à atteindre et dans quel délai, les patients pouvant en bénéficier, le type de pathologies traiter et les effets secondaires tels que l'hypoglycémie. Le contrôle glycémique dans certaines pathologies aux Urgences L'infarctus du myocarde L'hyperglycémie est un facteur de mauvais pronostic après infarctus du myocarde. Cela a été largement montré chez le diabétique mais c'est aussi le cas chez le non diabétique [10]. Dans cette population, les patients ayant les hyperglycémies les plus élevées après IDM avaient un risque plus important de développer un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque et de décéder. Dans la population de patients âgés ayant présenté un IDM, on retrouvait une augmentation graduelle de la mortalité à 30 jours allant de 10% pour les glycémies inférieures à 110 mg/dl jusqu'à à 39% pour celles supérieures à 240 mg/dl [11]. La mortalité à un an montrait les mêmes différences en fonction de la glycémie à l'admission. De plus, à niveau d'hyperglycémie égale la mortalité était supérieure chez les non diabétiques par rapport aux diabétiques. Ce dernier résultat s'expliquait probablement par une prise en charge de l'hyperglycémie moins agressive chez les patients non diabétiques. En effet, pour les mêmes niveaux d'hyperglycémie, les non diabétiques recevaient moins d'insuline que les diabétiques.

4 Enfin une méta-analyse retrouvait un risque de décès près de 4 fois supérieur chez les non diabétiques lorsqu'une hyperglycémie de stress était présente à l'admission [10]. Si l'hyperglycémie est clairement associée à un mauvais pronostic après IDM, l'intérêt de la correction de celle-ci reste débattu. La première étude réalisée en 1995 (DIGAMI 1), a comparé les effets d'un contrôle glycémique vs traitement standard chez 306 patients diabétiques présentant un IDM [12]. L'insulinothérapie était réalisée par administration de GIK pendant 48 h puis le contrôle glycémique était poursuivi dans les jours suivants par de l'insuline sous-cutanée et maintenu pendant 3 mois après la sortie de l'hôpital. Cette procédure permettait d'obtenir une diminution significative de la glycémie par rapport au groupe contrôle à 24 heures (9,6 mmol/l vs 11,7 mmol/l), à la sortie de l'hôpital (8,2 mmol/l vs 9,0 mmol/l) et à 3 mois (8,5 mmol/l vs 9,0 mmol/l). La mortalité à 1 an était de 18,6% dans le groupe traité par insuline vs 26,1% dans le groupe contrôle, ce qui correspondait à une baisse significative du risque relatif de 29%. Par ailleurs, il existait une baisse significative du risque de récidive et de survenue d'insuffisance cardiaque dans le groupe bénéficiant de l'insulinothérapie. Pour déterminer le rôle respectif du contrôle glycémique aigu par rapport au contrôle chronique, les mêmes auteurs ont réalisés une autre étude en 2005 (DIGAMI 2) [13]. Pour cela, 3 groupes de patients étaient comparés : un groupe traité par GIK durant 24 heures suivi par un contrôle glycémique par insuline à long terme (n = 474), un groupe traité par GIK (glucose-insuline-potassium) pendant 24 heures (n = 473) et un groupe contrôle sans GIK (n = 306). Aucune différence en termes de mortalité à 3 ans et de morbidité (récidive d'idm, AVC ischémique) n'avait été mise en évidence. Mais, cette étude présentait de nombreux biais méthodologiques : seuil de normoglycémie non obtenu dans le premier groupe, pas de différence de niveau moyen de glycémie à long terme entre les 3 groupes, arrêt des inclusions prématuré. Ces résultats soulignent que la perfusion de glucose-insulinepotassium (GIK), n'a probablement pas d'effet bénéfique si le niveau glycémique n'est pas contrôlé. Chez le non diabétique, aucune étude n'a évalué l'intérêt du contrôle glycémique après IDM. L'hyperglycémie est associée à un mauvais pronostic après IDM. Il est possible que la correction de cette hyperglycémie puisse avoir des bénéfices mais de futures études sont indispensables pour l'affirmer.

5 Les accidents vasculaires cérébraux Les données concernant l'association de l'hyperglycémie à un mauvais pronostic après accident vasculaire cérébral sont relativement récentes. Une revue de la littérature a colligé 32 cohortes s'intéressant à l'hyperglycémie de stress après accident vasculaire cérébral [14]. Chez les non diabétiques, l'hyperglycémie était associée à un risque relatif de décès 3 fois supérieur. Chez les diabétiques on ne retrouvait pas de surmortalité en présence d'une hyperglycémie. Après AVC ischémique, il existait une surmortalité en présence d'une hyperglycémie dans les groupes diabétiques et non diabétiques. Par contre l'hyperglycémie n'était pas associée à une augmentation de la mortalité après AVC hémorragique. En termes de récupération fonctionnelle chez les survivants l'hyperglycémie à l'admission était aussi un facteur de mauvais pronostic. S'il est bien établi que l'hyperglycémie est associée à un mauvais devenir après un accident vasculaire cérébral, la correction de celle-ci est plus débattue. Deux grandes études ont évalué le GIK pour corriger l'hyperglycémie après AVC [15, 16]. Dans l'étude GIST, du GIK était donné durant les 24 premières heures pour maintenir une glycémie capillaire entre 4 et 7 mmol/l correspondant à une glycémie plasmatique entre 4,6 et 8 mmol/l [15]. Dans le groupe recevant le GIK, il n'y avait pas de bénéfice par rapport au groupe contrôle. Ceci pourrait être en partie expliqué par le faible effectif de l'étude (53 patients) mais surtout par l'absence de différence significative en termes de glycémie entre les deux groupes. Une seconde étude GIST a été menée plus récemment avec un design proche mais un effectif plus important [16]. Dans celle-ci, la glycémie était significativement inférieure dans le groupe GIK (0,57 mmol/l de moins). Cependant il n'existait aucune différence significative entre les deux groupes en termes de mortalité et de devenir. Ici encore, ces résultats pouvaient être expliqués par un manque de puissance de l'étude par rapport à l'effectif qui avait été calculé. A ce jour 3 études ont évalué la correction de l'hyperglycémie après AVC avec une insulinothérapie, deux ont été publiée et la troisième est en cours de publication [17]. Elles montrent un meilleur contrôle glycémique lors d'un traitement agressif de l'hyperglycémie. Malheureusement ces travaux n'ont fait qu'évaluer la faisabilité de cette thérapeutique avec des effectifs faibles. Elles confirment qu'il est possible de contrôler de manière stricte la glycémie après AVC mais leur manque de puissance ne permet pas de tirer de conclusions concernant le devenir des patients.

6 La relation de cause à effet entre hyperglycémie et morbi-mortalité des AVC ischémiques n'est donc pas établie. Si l'hyperglycémie apparaît nettement comme un facteur de gravité, son contrôle reste largement discuté. Le bénéfice quant à un contrôle de la glycémie pourrait dépendre du type, de la taille de l'ischémie et de l'importance des zones ayant un potentiel de récupération. Ainsi, certains travaux ont montré que l'hyperglycémie avait des effets délétères lors de la reperfusion des zones de pénombre [18]. A l'inverse, une hyperglycémie modérée aurait des effets bénéfiques dans les zones ischémiques terminales sans revascularisation [19]. En pratique, les recommandations actuelles sont de maintenir la glycémie des patients présentant un AVC ischémique avec un seuil < 16,6 mmol/l pour les américains [20] et < 10 mmol/l pour les européens [21]. Le sepsis Les relations entre sepsis et glycémie sont complexes. Le sepsis modifie la régulation glycémique et l'hyperglycémie altère la réponse immunitaire. Ainsi durant le sepsis trois phénomènes concourent à une hyperglycémie. Le plus important est l'apparition d'une insulinorésistance qui altère la signalisation insulinique. Celle-ci est due essentiellement à l'augmentation du TNF-α [3]. D'autre part l'augmentation des hormones de contre-régulation et l'apport exogène de glucose concourent aussi à l'hyperglycémie. Il est connu depuis longtemps que l'hyperglycémie chronique du diabétique modifie la réponse immunitaire. Ceci est maintenant aussi démontré pour l'hyperglycémie aiguë qui augmente les marqueurs de stress oxydant et de l'inflammation [5, 6]. L'hyperglycémie à l'admission en réanimation est aussi associée à une augmentation de différentes cytokines IL-6, IL-8, IL-10 et TNF-α [22]. Malgré les recommandations de la Surviving Sepsis Campaign, il n'existe que peu de données concernant le contrôle glycémique durant le sepsis. Celles-ci indiquent qu'il faut maintenir une glycémie < 1,50 g/l après stabilisation initiale [23]. La seule étude prospective évaluant l'effet du contrôle glycémique durant le sepsis sévère est VISEP [8]. Ce travail ne retrouvait aucune différence en termes de devenir entre un groupe maintenu en normoglycémie stricte et un groupe conventionnel (glycémie entre 1,8 et 2 g/l). Cependant cette étude présente de nombreuses critiques. Tout d'abord le nombre de patients inclus est inférieur à ce qui avait été prévu. Ensuite le design de l'étude est critiquable dans la mesure où deux thérapeutiques différentes ont été évaluées en même temps. Enfin, la fréquence d'hypoglycémie (17 vs 40%)

7 pourrait avoir biaisé les résultats. Les seules autres données sont issues d'une analyse de sousgroupe dans une étude comparant un contrôle glycémique inférieur à 1,4 g/l à un groupe historique ayant une glycémie inférieure à 2 g/l [24]. Malgré toutes les réserves inhérentes à cette méthodologie, on retrouvait une diminution de mortalité avec le contrôle glycémique. Dans tous les cas plusieurs choses sont à retirer de ces résultats. Il semble que le contrôle glycémique ne soit pas délétère en termes de mortalité mais plutôt en termes de morbidité. Son bénéfice n'est clairement pas établi pour le moment dans le cadre du sepsis. Il n'est donc pas recommandé de débuter cette thérapeutique adjuvante durant la phase aiguë de stabilisation d'un état septique grave [23]. Conclusions L'hyperglycémie est fréquente en situation de stress. Elle est expliquée par l'augmentation des hormones de contre-régulation et une insulino-résistance. Cet état est associé à un mauvais pronostic dans des pathologies aussi fréquentes que l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux ou le sepsis. Cependant il est difficile de savoir si l'hyperglycémie est seulement la conséquence de la pathologie initiale ou participe à son aggravation. Les interventions visant à corriger l'hyperglycémie ont donné des résultats contradictoires jusqu'à présent. Même s'il est probable que le contrôle glycémique puisse être bénéfique dans certains cas, un certain nombre de question restent en suspens : cible glycémique, type de patients, temps pour atteindre la cible Dans l'état actuel des choses aucune donnée ne soutient l'introduction aux Urgences du contrôle glycémique. Ce d'autant plus que les Recommandations Formalisées d'experts sur le contrôle glycémique ont clairement établi "qu'il n'est pas raisonnable de recommander un contrôle strict de la glycémie en urgence". Enfin, il ne faut pas oublier que l'initiation d'une insulinothérapie intensive nécessite une surveillance accrue qui peut difficilement être réalisée dans le cadre de nos services d'urgences surchargés.

8 Références 1 Landau BR, Wahren J, Chandramouli V et al. Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state. J Clin Invest 1996; 98 : Petersen KF, Price T, Cline GW, Rothman DL, Shulman GI. Contribution of net hepatic glycogenolysis to glucose production during the early postprandial period. Am J Physiol 1996; 270 : E Del Aguila LF, Claffey KP, Kirwan JP. TNF alpha impairs insulin signaling and insulin stimulation of glucose uptake in C2C12 muscle cells. Am J Physiol 1999 ; 276 : E Ihle JN, Witthuhn BA, Quelle FW et al. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors. Annu Rev Immunol 1995; 13: Mohanty P, Hamouda W, Garg R et al. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : Esposito K, Nappo F, Marfella R et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002; 106 : van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345 : Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358 : Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008; 300 : Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000; 335 : Kosiborod M, Rathore SS, Inzucchi SE et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction: implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation 2005; 111 : Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997; 314 : Malmberg K, Ryden L, Wedel H et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26 :

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