Aspects cliniques et épidémiologiques des infections à adénovirus chez les personnes infectées par le VIH

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n 41 - décembre 96 ADENOVIRUS Aspects cliniques et épidémiologiques des infections à adénovirus chez les personnes infectées par le VIH Jacques Gilquin Unité fonctionnelle de maladies infectieuses, Fondation-Hôpital Saint-Joseph (Paris) Adenovirus infections in human immunodeficiency virus-positive patients : clinical features and molecular epidemiology Khoo S.H., Bailey A.S., de Jong J.C., Mandal B.K. Journal of Infectious Diseases, 1995, 172, Cette nouvelle étude confirme que les adénovirus sont souvent présents dans les selles de patients séropositifs sans aucun symptôme. Cette infection est plus fréquente chez les personnes séropositives que chez leurs partenaires séronégatifs et sa fréquence augmente avec l'importance de l'immunodépression, mais le rôle propre de l'infection à adénovirus dans la mortalité est difficile à évaluer, étant donné (1 sur 6) [09/07/ :24:43]

2 la grande fréquence des infections opportunistes associées au cours du sida, et son rôle de cofacteur reste à démontrer. Les adénovirus sont des virus à ADN dépourvus d'enveloppe, ce qui leur confère une grande résistance au milieu extérieur. Ces virus ont été associés chez l'homme à de nombreuses affections, en particulier gastrointestinales, respiratoires et conjonctivales. Ces infections sont habituellement bénignes ou réalisent un simple portage asymptomatique chez les personnes immunocompétentes. Elles durent moins de 2 semaines et induisent une immunité spécifique de type. De ce fait, le diagnostic virologique est rarement réalisé. Les infections décrites chez les personnes immunodéprimées sont de connaissance plus récente, mais elles représentent un problème croissant avec l'augmentation régulière des transplantations d'organe et l'épidémie de sida. Chez l'hôte immunodéprimé, ce virus profite comme les herpèsvirus de la faillite des défenses immunitaires et a tendance à persister, voire à provoquer des infections disséminées, des atteintes multiviscérales -en particulier neurologiques centrales, pulmonaires ou hépatiques- qui sont souvent d'évolution fatale. Ces formes graves se rencontrent beaucoup plus rarement chez les personnes immunocompétentes. Les techniques de typage des adénovirus en culture cellulaire par inhibition de l'hémagglutination, neutralisation avec des antisérums spécifiques d'origine animale ont permis d'isoler 47 sérotypes chez l'homme. Les 5 derniers sérotypes isolés (43-47) ont été décrits en 1988 chez des patients atteints de sida (1). Tous ces sérotypes sont répartis par l'analyse des profils de restriction du génome en 6 sous-genres de A à F. L'étude réalisée par Khoo et coll. à Manchester est intéressante à analyser car il existe relativement peu de travaux publiés à ce jour sur le rôle pathogène des adénovirus au cours de l'infection à VIH et très peu d'études prospectives sur ce sujet. Les auteurs ont suivi l'excrétion d'adénovirus dans les selles, l'urine ou la gorge de 63 adultes séropositifs pour le VIH et 9 de leurs partenaires séronégatifs sur une période de 5 à 27 mois de façon prospective, en étudiant les manifestations (2 sur 6) [09/07/ :24:43]

3 cliniques qui pouvaient être associées. Les prélèvements mensuels de selles, urines et gorge étaient également faits en cas d'événements cliniques intercurrents tels que de la fièvre, de la diarrhée ou un syndrome grippal. Une étude bactériologique et parasitaire des selles était associée en cas de diarrhée à la recherche d'autres agents pathogènes. Ceci a permis d'isoler 51 adénovirus (49 dans les selles, 1 dans les urines, 1 dans un prélèvement de gorge) chez 18 des 63 patients, alors que les prélèvements effectués chez les 9 partenaires séronégatifs n'ont retrouvé qu'une seule fois un adénovirus dans les selles au cours d'un syndrome pseudogrippal ; toutes les souches virales ont été sérotypées dans deux laboratoires différents à Manchester (Angleterre) et à Bilthoven (Pays-bas) et comparées par une analyse de restriction enzymatique à 24 isolats de 19 autres patients séropositifs pour le VIH. Cette étude montre que l'infection adénovirale est plus fréquente chez les personnes séropositives que chez leurs partenaires séronégatifs et que sa fréquence augmente avec l'importance de l'immunodépression. Le risque actuariel d'infection à 1 an est de 28 % (17 % lorsque les CD4 de départ étaient supérieurs à 200/mm3 et 38 % lorsqu'ils étaient inférieurs à 200/mm3, p=0,03). Le site d'infection le plus fréquent était digestif (17/18 patients) avec principalement des adénovirus appartenant au sous genre D, alors que les isolats urinaires appartenaient principalement aux sous genres B et D. Un excrétion fécale prolongée (2-27 mois) était surtout observée lorsque les CD4 étaient inférieurs à 150 CD4/mm3. L'infection gastrointestinale était temporairement associée à une diarrhée dans seulement 41 % des cas (7/17); la diarrhée parfois observée dans les 10 autres cas était due à d'autres agents opportunistes. L'infection observée chez une seule partenaire séronégative était due à un Ad 2 responsable d'un syndrome pseudogrippal, et cette souche n'a pas été retrouvée chez son partenaire VIH+. Cette étude confirme que les souches d'adénovirus (3 sur 6) [09/07/ :24:43]

4 rencontrées au cours de l'infection VIH sont nombreuses, de sérotypes différents de celles rencontrées chez les jeunes enfants et qu'elles appartiennent surtout au sous-genre D. Ces données sur les sérotypes rencontrés et le caractère souvent asymptomatique de l'infection digestive sont parfaitement en accord avec la littérature. Un grand nombre de sérotypes différents appartenant à tous les sous-genres et incluant les nouveaux sérotypes du sous-genre D ont en effet été rapportés chez des personnes séropositives (1,2,3). Ces virus ont le plus souvent été isolés dans des prélèvements de selles, mais leur présence n'est pas toujours corrélée à l'existence d'une diarrhée. Celle-ci est souvent due à d'autres agents opportunistes associés et une excrétion chronique pendant plusieurs mois peut être observée, surtout en cas de déficit immunitaire marqué avec peu ou pas de symptômes cliniques. Bien que cette étude ne précise pas clairement si des prélèvements ont été possibles au cours de la survenue de tous les symptômes cliniques inhabituels survenus au cours du suivi et que le nombre de patients chez qui des adénovirus ont été isolés était en fait très faible, il apparaît que la primoinvasion est le plus souvent asymptomatique ou caractérisée par une simple diarrhée sans signe de dissémination, un seul syndrome grippal étant signalé chez une partenaire séronégative. Contrairement à la littérature, qui relève souvent la gravité des infections à adénovirus (2), aucun cas d'infection disséminée ou de localisation viscérale -en particulier hépatique, pulmonaire ou neurologique- d'évolution défavorable n'a été observé dans cette étude mais celle-ci comportait trop peu de patients pour se faire une idée exacte de la fréquence réelle de ces atteintes sévères. Il existe de plus un biais certain dans la littérature tendant à publier surtout des formes sévères et une prévalence élevée d'infections opportunistes multiples associées, qui rend souvent difficile l'étude des signes cliniques particuliers à l'infection adénovirale ainsi que l'appréciation du rôle propre des adénovirus comme cause de décès. Il est possible néanmoins que le rôle de ces virus dans les (4 sur 6) [09/07/ :24:43]

5 épisodes diarrhéiques ainsi que dans d'autres atteintes viscérales au cours de l'infection VIH soit sous-estimé, car leur recherche est rarement pratiquée; de plus, certains sérotypes sont difficiles à cultiver, voire incultivables sur les lignées cellulaires habituelles. Ainsi les sérotypes 40 et 41 ne sont cultivables que sur certaines lignées cellulaires (lignées de Graham de cellules embryonnaires transformées par un adénovirus 5). Les techniques de biologie moléculaire ont également mis en évidence de nombreux variants apparaissant chez les immunodéprimés et difficiles à identifier avec les techniques classiques de sérotypage. Il existe en particulier des souches intermédiaires, les infections simultanées par différents sérotypes sont fréquentes et des recombinaisons entre deux sérotypes sont possibles. Ces difficultés d'identification, jointes à la pléthore des sérotypes rapportés au cours de l'infection VIH, distinguent cette maladie des autres causes d'immunodépression. Les sérotypes qui sont retrouvés à l'origine d'une pathologie donnée varient selon les différentes causes d'immunodépression; ainsi, les gastroentérites décrites au cours d'autres immunodéficiences que le sida sont dues principalement à des virus appartenant aux sous-genres A,C,F alors qu'elles sont dues surtout à des virus appartenant au sous-genre D au cours du sida comme le confirme également cette nouvelle publication. Le rôle des adénovirus comme cofacteur d'évolution de l'infection VIH a été évoqué notamment à la suite de travaux mettant en évidence le rôle transactivateur de la transcription du génome VIH par les antigènes adénoviraux EIA. Cependant, le rôle aggravant de la coinfection par les adénovirus dans l'évolution du sida n'est pas clairement établi et cette nouvelle étude confirme la fréquence du portage asymptomatique. Aucun cas de décès n'est mentionné au cours du suivi de ce petit groupe de patients, qui s'étendait sur une période de 5 à 27 mois, ce qui est en contradiction avec certaines études, et notamment avec la revue de la littérature effectuée par Hierholzer sur 300 infections adénovirales associées au sida, publiée en 1992 (2), qui signalait un taux élevé de décès de l'ordre de 45 % dans les 2 mois suivant la mise en évidence initiale de l'infection adénovirale; mais le taux de mortalité est probablement biaisé dans cette revue par le fait que seules les infections sévères sont rapportées. Cette nouvelle étude confirme en fait que les adénovirus (5 sur 6) [09/07/ :24:43]

6 sont souvent présents dans les selles de patients séropositifs sans aucun symptôme. Le rôle propre de l'infection à adénovirus dans la mortalité est difficile à évaluer, étant donné la grande fréquence des infections opportunistes associées au cours du sida, et son rôle de cofacteur reste à démontrer. - Jacques Gilquin 1 - Hierholzer J.C. «Adenoviruses in the immunocompromised host» Clin Microbiol Reviews, 1992, 5, Hierholzer J.C., Wigand R., Anderson L.J. et al. «Adenoviruses from patients with AIDS : a plethora of serotypes and a description of five new serotypes of subgenus D (types 43-47)» J Infect Dis, 1988, 158, Durepaire N., Ranger-Rogez S., Gandji J.A. et al. «Enteric prevalence of adenovirus in human immunodeficiency virus seropositive patients» J Med Virol, 1995, 45, (6 sur 6) [09/07/ :24:43]