Minerva. Evidence-Based Medicine pour la première ligne. Simplifier l initiation d un traitement chronique par allopurinol dans la goutte?

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1 Minerva f Evidence-Based Medicine pour la première ligne Novembre 2013 volume 12 ~ numéro 9 EDITORIAL Procès, procédés et procédures 105 Pierre Chevalier MINERVA Simplifier l initiation d un traitement chronique par allopurinol dans la goutte? 106 Gilles Henrard Prévention des chutes chez les personnes âgées : efficacité et adhérence à des programmes d exercices au domicile 108 Pierre Chevalier Aspirine en prévention de la pré-éclampsie? 110 Sophie Leconte, Emilie Dumontier Utilité d un modèle prédictif pour un diagnostic plus précoce du cancer du poumon? 112 Alain Van Meerhaeghe Apixaban pour le traitement de la thromboembolie veineuse 114 Pierre Chevalier CONCEPTS ET OUTILS EN EBM L estimation du NST : pièges 116 Pierre Chevalier GLOSSAIRE 117 Mensuel ne paraissant ni en janvier ni en août P ~ Dépôt Courtrai

2 Minerva ~ revue indépendante d Evidence-Based Medicine (EBM) Minerva est une revue d Evidence-Based Medicine dont l objectif est la promotion et la diffusion d une information scientifique indépendante. Minerva propose une analyse critique des publications pertinentes dans la littérature internationale. Minerva est membre de l International Society of Drug Bulletins (ISDB), un réseau international de bulletins et de revues concernant les médicaments et les traitements, publications indépendantes financièrement et intellectuellement de l industrie pharmaceutique. Ce réseau inclut actuellement une soixantaine de membres répartis dans plus de 40 régions du monde. Davantage d information sur Colophon Public cible Médecins, pharmaciens et autres professionnels de santé en première ligne de soins Elaboration Le comité de rédaction de la Revue Minerva est constitué de représentants des Départements de Médecine Générale des différentes universités belges, et de pharmaciens. Il suit systématiquement la littérature internationale et en sélectionne rigoureusement les articles pertinents pour la pratique des soins de première ligne. Sur base de leur expertise, des experts dans le domaine (membres ou non du comité de rédaction) en proposent une analyse qui est soigneusement évaluée par des pairs. Rédaction Pierre Chevalier, Paul De Cort, Michel De Jonghe, Sabine De Weirdt, Bénédicte Fraipont, Gilles Henrard, Gert Laekeman, Marc Lemiengre, Barbara Michiels, Tom Poelman, Erwin Van De Vijver Collaborateurs pour ce numéro de la revue Minerva x Comité de rédaction Rédacteur en chef : Pierre Chevalier Adjoint au rédacteur en chef : Michel De Jonghe x Membres de la rédaction : Bénédicte Fraipont, Gilles Henrard Conflits d intérêt Les membres de la rédaction signent chaque année un document dans lequel ils déclarent n avoir aucun conflit incompatible avec leur fonction au sein de Minerva. Les personnes qui réalisent les analyses font connaître leurs éventuels conflits d intérêt à la rédaction. Secrétariat MinervaF : Anne De Waele CAMG-UCL, Tour Pasteur B , B-1200 Bruxelles ~ ~ anne.dewaele@uclouvain.be Minerva secrétariat central : Brenda Dierickx UZ-6K3, De Pintelaan 185, B-9000 Gent ~ ~ redactie@minerva-ebm.be Abonnements En Belgique : abonnement gratuit via le site web ou s adresser à la rédaction (anne.dewaele@uclouvain.be) Hors Belgique : 50 euro par an au compte bancaire IBAN BE Abonnement électronique: alerte mensuelle par mail avec liens directs vers les articles : s abonner via le site web. Conception graphique et mise en pages Kris Soenen Imprimeur Creative Printing bvba, Roeselare Editeur responsable Etienne Vermeire, Kwaad Einde 13, B-2390 Malle Financement Cette revue est élaborée avec le soutien financier de l INAMI qui en respecte l indépendance rédactionnelle. Glossaire des termes utilisés en Evidence-Based Medicine Chaque numéro de Minerva reprend dans une liste explicative quelques termes importants employés dans ses textes. L ensemble des termes est rassemblé dans un Glossaire, petit manuel de poche. Commande du Glossaire (5 euro pour le manuel + 1,83 euro pour les frais d envoi) : redactie@minerva-ebm.be Formation médicale continue en ligne Minerva vous propose sur son site web des Modules de tests de lecture. Ces modules sont basés sur des textes publiés dans 1 ou 2 numéro(s) de la revue, textes également disponibles sur notre site. Une inscription, gratuite, en ligne, est demandée. La réalisation d un test dans son entièreté ouvre, pour les internautes qui le désirent, le droit à des crédits-points (CP) d accréditation.

3 Procès, procédés et procédures Editorial Pierre Chevalier Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Procès révélateur L important procès contre la firme (Warner, reprise par Pfizer) qui avait organisé une promotion «hors indication» de la gabapentine a permis de découvrir la stratégie très élaborée de cette firme pour augmenter la prescription de son médicament. Nous y avons déjà fait écho plusieurs fois dans la revue Minerva 1-3 en relevant de nombreux moyens utilisés par la (les?) firme(s) pour convaincre prescripteurs et patients : organisation de commissions d avis, de réunions de consultants, de séances de formation médicale continue, recours à des promoteurs locaux et à des leaders d opinion, octroi de subsides de recherche et de bourses d étude, mais aussi manipulation des critères de jugement des études et mise aux oubliettes de celles dont les résultats n étaient pas favorables. Pour une promotion pour des indications «off-label», plusieurs firmes ont été lourdement condamnées (milliards de dollars) aux USA 3. Procédés de publication sélective Une équipe de chercheurs épidémiologistes étatsuniens a rigoureusement comparé des documents rendus publics (protocoles d étude et rapports de recherche complets) avec la publication d études concernant des indications à l époque «off-label» de la gabapentine 4. Cette équipe s est particulièrement intéressée au type d analyse prévu, réalisé et publié en intention de traiter. Pour chaque étude, les chercheurs ont comparé les documents internes de la firme (protocoles, plans d analyse statistique, rapports de recherche, tous documents non publiés) avec les publications d étude. Sur les 21 études trouvées dans les dossiers de la firme, 11 étaient des RCTs publiées qui ont permis les comparaisons. Pour 3 études, le nombre de patients randomisés est différent dans le rapport de recherche et dans la publication ; dans 1 étude, 145 personnes sont randomisées selon le rapport (interne) de recherche, mais seules 87 personnes (60 %) sont reprises avec des résultats dans la publication. L intention de (mal)traiter les données Sept types d analyse sont décrits dans les protocoles, plans d analyses statistiques et publications, mais dans aucun cas l analyse dite en intention de traiter (ITT) n inclut tous les patients randomisés dans les groupes d attribution respectifs. Le complément nécessaire à une analyse en intention de traiter est une imputation correcte des données manquantes. Dans les études ici analysées, aucune mention n est faite d une imputation des données manquantes. Il ne serait pas correct de conclure que les manipulations des données et analyses dans ces études sur la gabapentine hors indications enregistrées peuvent être généralisées à toutes les études, mais notre vigilance doit cependant se renforcer. Les auteurs insistent sur la nécessité d imposer des critères plus stricts pour l analyse en ITT, avec une description précise dans le protocole d étude et avec un accès scientifique possible aux données individuelles des patients inclus dans les différentes analyses. Procédures : hors indication c est hors garantie? Les auteurs de cette recherche constatent que les rapports de recherche (similaires aux «clinical study reports» dont les critères ont été établis par l International Conference on Harmonisation (ICH)) apportent des résultats plus complets et plus précis dans la description du déroulement d une étude et de ses résultats que la publication. Ces documents confidentiels ne sont pas accessibles à la communauté scientifique. Ils sont cependant remis aux Offices de régularisation pour l enregistrement (FDA, EMA) qui communiquent alors publiquement les résultats de leur analyse de ces documents. Il en va autrement pour les indications non enregistrées : les rapports de recherche ne sont pas soumis à ces Offices et ils ne sont toujours pas disponibles pour la communauté scientifique qui ne peut se baser que sur les publications effectuées, sans contrôle possible d une correspondance suffisante entre les données et les analyses prévues dans le protocole et celles qui sont effectivement réalisées et publiées. En Belgique, la modification au 1 avril 2012 de l article 2 de l AR du , qui supprimait la phrase «Les spécialités figurant dans la liste ne sont remboursées que pour les indications (autorisées), et le cas échéant, que moyennant le respect des conditions spécifiques qui y sont fixées» permet donc le remboursement dans n importe quelle indication non enregistrée/ autorisée de n importe quelle spécialité inscrite au chapitre I. Certains prescripteurs sont donc tentés, plus encore que par le passé, de prescrire certains médicaments hors indication enregistrée sur la foi d un intérêt pour un tel traitement sur base d une étude publiée à ce propos. L histoire de la gabapentine (et d autres médicaments) a permis, suite aux procès, de faire connaître publiquement de nombreux processus dissimulés, de constater des divergences importantes entre des protocoles d étude, le rapport clinique complet de la recherche et la publication de l étude. Ces révélations doivent nous inciter à renforcer notre lecture critique tout particulièrement pour des indications «off-label». L accès aux rapports cliniques complets de toutes les études pour la communauté scientifique serait aussi un pas supplémentaire pour permettre une prescription «éclairée» garante d une réelle amélioration des soins. Références 1. Chevalier P, De Meyere M. La formation médicale sans tain : la promotion de la gabapentine. [Editorial] MinervaF 2007;6(4): Chevalier P. Critères modifiant le jugement : du protocole à la publication. [Editorial] MinervaF 2010;9(5): Chevalier P. Label et la bête. [Editorial] MinervaF 2011;10(2); Vedula SS, Li T, Dickersin K. Differences in reporting of analyses in internal company documents versus published trial reports: comparisons in industry-sponsored trials in off-label uses of gabapentin. PLoS Med 2013;10:e

4 Simplifier l initiation d un traitement chronique par allopurinol dans la goutte? Question clinique Chez des adultes souffrant de crises de goutte pour lesquelles un traitement chronique par allopurinol est envisagé, une instauration de ce traitement pendant une crise est-elle aussi sûre qu une initiation différée de 10 jours en termes d intensité douloureuse de cette crise et de risque de récidive à distance? Référence Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med 2012;125, Analyse Gilles Henrard, Département de Médecine Générale, Université de Liège Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Résumé de l étude Population étudiée 57 hommes (51 avec un résultat évaluable), d un âge moyen de 54 ans, recrutés dans un centre médical pour vétérans dans le Vermont (USA), entre 1998 et 2009 ; inclusion de tous les patients éligibles critère d inclusion : crise de goutte aiguë (< 7 jours) prouvée par la présence de cristaux à la ponction articulaire (et autres critères de l American College of Rheumatology), indépendamment du nombre de crises antérieures critère d exclusion : goutte secondaire ou tophacée (en raison de la difficulté d interprétation de l efficacité), insuffisance rénale (créatininémie > 1,3 mg/dl, avec donc contre-indication pour l indométacine) ou cardiaque congestive, prise d un anticoagulant ou de colchicine, d un uricosurique, d un stéroïde, d une chimiothérapie ou d un immunosuppresseur dans les 6 mois précédents. Protocole d étude étude clinique randomisée en double aveugle, monocentrique, de non-infériorité intervention : ~ ~ tous les patients reçoivent du J1 au J10, comme traitement de la crise, de l indométacine (50 mg 3x/j) et du J1 au J90 une dose prophylactique de colchicine (0,6 mg 2x/j) ainsi que de l allopurinol 300 mg/j en protocole ouvert du J11 à J90 ~ ~ groupe allopurinol précoce (n = 26) : allopurinol (300 mg 1x/j) dès la première consultation ~ ~ groupe contrôle (n = 25 sujets) : placebo du J1 au J10. Contexte Malgré la rareté et la pauvreté des études cliniques, le traitement de la goutte fait l objet de recommandations précises 1. Pour traiter la crise de goutte, les recommandations sont AINS ou corticostéroïdes 2, colchicine en cas d échec 3. En cas de crises répétées (plus de 3 par an), l instauration d un traitement continu à base d un inhibiteur de la xanthine-oxydase est recommandée, en première intention l allopurinol. Il est classiquement recommandé de ne pas instaurer ce traitement durant la crise aiguë 4. Puisque les patients consultent préférentiellement à l occasion d une crise et seraient particulièrement motivés pour adhérer à un traitement chronique durant cette période 5, cette précaution de prescription, en sollicitant une consultation supplémentaire à distance de la crise, est susceptible de diminuer l efficacité et l efficience globale du suivi. La question de la pertinence de cette précaution est donc légitime. Résultats 5 sorties d étude dans le groupe allopurinol et 1 dans le groupe placebo critères de jugement primaires : ~ ~ le score douloureux moyen sur EVA : par rapport aux valeurs initiales (allopurinol 6,72, placebo 6,28, p = 0,37 pour la différence), diminution pour atteindre 0,18 et 0,27 au J10 (p = 0,54 pour la différence) ; différences moyennes du jour 2 au jour 10 de -0,16 cm (IC à 95 % de -0,50 à 0,83, p = 0,62) avec non infériorité montrée ~ ~ récidives au J30 : pas de différence significative : 2 sujets sous allopurinol et 3 sujets sous placebo (puis allopurinol), p = 0,61), toutes sur d autres articulations critères de jugement secondaires : ~ ~ taux d acide urique : diminution rapide dans le groupe allopurinol (de 7,8 mg/dl en moyenne au départ à 5,9 mg/dl en moyenne au J3) ~ ~ VS et CRP : absence de différence entre les deux groupes. des auteurs Les auteurs concluent que l initiation d un traitement par allopurinol pendant une crise aiguë de goutte n influence pas significativement la douleur de chaque jour, la récurrence de crises ni les marqueurs inflammatoires. Financement de l étude aucun n est déclaré ; une non-participation de l industrie pharmaceutique est explicitement précisée Conflits d intérêt des auteurs aucun n est déclaré. Mesure des résultats critères de jugement primaires : douleur au niveau de l articulation atteinte, mesurée sur une échelle visuelle analogique (EVA) ; différences moyennes au départ et au J10 et différences moyennes quotidiennes du J1 au J10 ; nouvelle crise de goutte rapportée au niveau de n importe quelle articulation du J1 au J30 critères de jugement secondaires : taux d acide urique, tests hépatiques, fonction rénale et formule sanguine ainsi que la VS et la CRP (à partir de 2005) données récoltées lors de visites de contrôle au J3, J10 et J30 analyse par protocole et en intention de traiter analyse en sous-groupes suivant une première crise de goutte vs récidive. 106

5 Considérations sur la méthodologie Cette étude semble de bonne qualité méthodologique. Les caractéristiques initiales de la population incluse sont bien décrites, ainsi que la séquence et le secret d attribution qui sont corrects et respectés. Le choix d une analyse par protocole est argumenté, ce qui est a priori correct pour une analyse en non infériorité, mais finalement les explications des auteurs sont très peu compréhensibles. La borne de non infériorité ne peut être fixée en fonction d autres études, aucune différence cliniquement pertinente sur un score EVA n ayant été déterminé. Les auteurs choisissent, arbitrairement, un seuil de 2 cm sur une EVA de 10 cm comme cliniquement pertinent pour la différence moyenne sur les 10 jours. Ce seuil de 2 cm est choisi en fonction d un seuil de 1,5 cm dans la reproductibilité d une mesure sur EVA en cas d arthrite rhumatoïde. Ce seuil pourrait être choisi pour une étude de supériorité, avec nécessité d inclure 57 patients pour une puissance de 90 % selon les auteurs, mais nous sommes en étude de non infériorité et le nombre de patients à inclure dans ce cas (théoriquement supérieur à celui d une étude de supériorité) n est pas donné. Seuls les résultats de 51 patients sont évaluables. Le nombre de patients paraît de toute façon fort faible, sur 11 ans d étude, mais c est le cas dans la majorité des études concernant la goutte. La population de départ est assez spécifique (hommes, vétérans, critères d exclusion sévères) ce qui peut limiter la validité externe de cette étude, par ailleurs effectuée dans un seul centre. Il n y a, par contre, pas de différences de départ statistiquement significatives entre les deux groupes, notamment en termes de scores douloureux, malgré le nombre réduit de patients inclus. L analyse en sous-groupe selon qu il s agissait d une première crise ou d une récidive, qui ne montre pas différence, manque de puissance et n est pas fiable au vu d une absence de stratification initiale pour ce critère. Discussion Mise en perspective des résultats L intérêt principal de cette étude réside sûrement dans son objectif : l optimalisation d une procédure plutôt que l évaluation de la valeur intrinsèque d une molécule ou d un test diagnostique. Elle s inscrit dans le champ, peu investi, de la recherche opérationnelle, du «comment faire mieux avec la même chose». Il ne s agit bien dans cette étude que de «lever un frein» à une utilisation plus simple de l allopurinol. La comparaison des performances en termes d adhérence au traitement, de dépenses de santé et de morbidité de ses différentes modalités de prescription reste à faire. Même si cet aspect n est pas spécifiquement étudié, l allopurinol est ici prescrit dans les deux groupes à dose directement thérapeutique (non progressive, comme classiquement recommandé) sans que les critères d évaluation ne diffèrent sensiblement de ce qu il est généralement observé dans la prise en charge de crises de goutte. C est une deuxième précaution d usage qu il pourrait être utile de questionner. L allopurinol est administré, dans cette étude, en sus d un AINS (indométacine orale qui n est plus disponible en Belgique) durant 10 jours et de colchicine durant 90 jours. Le nombre moyen de crises de goutte avant instauration de l allopurinol était dans cette étude de 3,6 (chiffre global, sans chiffre donné par année) mais 13 patients se sont vus prescrire de l allopurinol (ou placebo) dès la première crise. Cette pratique peut être mise en question en fonction du consensus en vigueur chez nous (initiation d un traitement par allopurinol en cas de présence de plus de 3 crises par an). L analyse en sousgroupe n a pas trouvé de différence pour les critères de jugement retenus selon qu il s agissait d une première crise ou non, mais cette analyse est peu fiable (voir paragraphe précédent). Effets indésirables Le traitement de la crise de goutte administré dans cette étude est relativement lourd : indométacine 3 x 50 mg par jour, colchicine 2 x 0,6 mg par jour pendant 10 jours et n est certainement pas sans risque chez des personnes âgées, surtout en cas de fonction rénale déficiente. En cas de clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (ce qui peut être précipité par la prise d un AINS), la dose de colchicine ne peut dépasser 0,5 mg par jour (1/2 comprimé à 1 mg en Belgique) 1 et la dose d allopurinol doit également être adaptée (voir RCP). Même en ne faisant pas partie des critères d évaluation, les effets indésirables sont rapportés dans cette étude. Il s agit principalement des effets indésirables connus de la colchicine et d une réaction d hypersensibilité à l allopurinol au J30 dans le groupe placebo (ayant nécessité l arrêt du traitement), ceci malgré le nombre très faible de participants dans cette étude. Rappelons que la colchicine comme l allopurinol peuvent provoquer une agranulocytose 6 et que l allopurinol peut provoquer une gingivo-stomatite avec aphtose 7. Une atteinte des muqueuses peut dans certains cas être l un des signes d un syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson, syndromes décrits en lien avec l allopurinol 7, avec un taux de mortalité plus élevé pour cet effet indésirable sous allopurinol (27 %) que sous autre médicament (10 %) dans les données de 5 états des USA 8. de Minerva Cette petite étude sur une population très prudemment sélectionnée suggère que, quand il est associé à un traitement par colchicine à dose prophylactique, l introduction d un traitement chronique par allopurinol lors de la consultation pour une crise aiguë de goutte (traitée elle-même par anti-inflammatoires oraux) n est pas plus à risque en termes d intensité douloureuse de la crise et de risque de récidive le premier mois que son introduction à 10 jours de distance. Pour la pratique Les recommandations actuelles 1 n envisagent un traitement continu par allopurinol en cas d hyperuricémie que dans les cas où plus de 3 crises de goutte surviennent par an, et en instaurant ce traitement à distance de la crise 4. Cette étude semble montrer que ce traitement pourrait être instauré durant la crise de goutte mais une prescription plus large d allopurinol (dans une population non sévèrement sélectionnée) qu elle soit précoce ou non, comporte des risques importants. Références 1. Janssens HJ, Lagro HA, Van Peet PG, et al. NHG-Standaard Artritis (Eerste versie). Huisarts Wet 2009;52: Poelman T. Prednisolone pour la crise de goutte? MinervaF 2009;8(8): Poelman T. Crise de goutte : une faible dose de colchicine suffisante? MinervaF 2011;10(3): Inhibiteurs de la xanthine-oxydase. Répertoire Commenté des Médicaments. Centre Belge d Information Pharmacothérapeutique. 5. Sarawate CA, Brewer KK, Yang W, et al. Gout medication treatment patterns and adherence to standards of care from a managed care perspective. Mayo Clin Proc. 2006;81: Neutropénies sévères et agranulocytoses d origine médicamenteuse. Rev Prescr 2011;328: Communiqué par le Centre de Pharmacovigilance. Allopurinol et gingivo-stomatite. Folia Pharmacotherapeutica 2010;37: Kim SC, Newcomb C, Margolis D, et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators : a population-based cohort study. 107

6 Prévention des chutes chez les personnes âgées : efficacité et adhérence à des programmes d exercices au domicile Question clinique Quelle est l adhérence à et l efficacité de (avec le lien entre les deux) différents programmes d exercices au domicile visant la prévention des chutes chez des personnes âgées? Référence Simek EM, McPhate L, Haines TP. Adherence to and efficacy of home exercise programs to prevent falls: a systematic review and meta-analysis of the impact of exercise program characteristics. Prev Med 2012;55: Analyse Pierre Chevalier, Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Contexte Pour la prévention des chutes chez les personnes âgées demeurées à leur domicile, plusieurs types d intervention ont montré leur efficacité 1-3, particulièrement des programmes d exercices physiques, notamment le programme Otago 4,5. L adhérence des personnes âgées d au moins 60 ans à ces programmes d exercices physiques peut être variable suivant le type d exercices. Une évaluation de l efficacité des différentes interventions proposées en fonction d une plus ou moins grande adhérence des patients à celles-ci n avait pas encore été publiée. Résumé de l étude Méthodologie Synthèse méthodique avec méta-analyse Sources consultées base de données Ovid, MEDLINE, CINAHL plus, Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials, EMBASE au 23 novembre 2011 publications en anglais uniquement auteurs des études originales contactés si données d adhérence manquantes. Etudes sélectionnées RCTs avec intervention de prévention des chutes pouvant être appliquée à une large population, incluant au moins 80 % de personnes âgées d au moins 60 ans, avec des données d adhérence critères d exclusion : intervention initiée non à domicile, intervention simultanée, durée d intervention non concordante entre sujets, publication double ou pour un groupe de sujets ayant participé à une autre recherche incluse dans cette synthèse sélection finale de 23 RCTs. Population étudiée sujets âgés d au moins 60 ans, avec ou sans chute récente l intervention est classée selon la présence ou l absence d exercices de force, d équilibre, de souplesse, de Tai Chi, de marche, de programme en groupe, d évaluation des risques du domicile, d éducation à la prévention des chutes, d intervention multifactorielle avec spécifications de durée des sessions, de leur nombre et fréquence le niveau d aide au sujet (fréquence des visites, des contacts téléphoniques) est spécifié : faible si < 1 visite ou appel téléphonique par mois et < 2 visites au total, modéré si < 1 visite ou appel téléphonique par mois et > 2 visites au total, élevé si > 1 visite ou appel téléphonique par mois et > 2 visites au total. Mesure des résultats critère primaire : relation entre les caractéristiques des programmes d exercices et l adhérence des adultes plus âgés aux interventions avec exercices au domicile en prévention des chutes, l adhérence complète étant définie comme la réalisation par le sujet de l ensemble des sessions d exercices au domicile prévues, l adhérence partielle comme étant proche de 50 % critères secondaires : adhérence des adultes plus âgés aux interventions avec exercices au domicile en prévention des chutes et relation entre adhérence et efficacité pour la prévention des chutes analyse en modèle d effets aléatoires. 108 Résultats adhérence complète des participants : de 21 % avec IC à 95 % de 15 à 29 % et écarts de 0 à 68 % avec I 2 à 94 % ; en analyse de sensibilité considérant les sorties d étude comme des sujets adhérents le chiffre est de 26 % avec IC à 95 % de 17 à 35 % proportion d adhérence totale statistiquement significativement plus élevée pour les programmes comportant des exercices d équilibre ou de marche, une aide de niveau modéré, exercices dirigés par un physiothérapeute ; significativement moindre pour des exercices de souplesse proportion d adhérence partielle statistiquement significativement plus élevée pour les interventions comportant visite à domicile ou soutien téléphonique, une approche avec recours du participant à un service de santé ; significativement moindre pour un programme avec aussi un entrainement physique en groupe efficacité en fonction de l adhérence : pas de lien montré ni pour une adhérence totale (OR de 1,22 ; IC à 95 % de 0,32 à 2,73) ni pour une adhérence partielle (OR de 1,02 ; IC à 95 % de 0,27 à 3,82). des auteurs Les auteurs concluent que l adhérence à des exercices au domicile pour la prévention des chutes chez les personnes plus âgées est faible et peut être influencée par les caractéristiques du programme. Les preuves d un lien entre adhérence et efficacité de l intervention sont absentes. Financement de l étude pas de source de financement. Conflits d intérêt des auteurs le troisième auteur déclare être directeur d une compagnie responsable d un programme de prévention des chutes en milieu hospitalier et donner des avis d expert dans ce domaine, avoir reçu des honoraires comme orateur pour l Australian New Zealand Falls Prevention Society, comme consultant statisticien pour une firme pour une recherche sur les lombalgies ; les auteurs déclarent ne pas avoir d autre conflit d intérêt.

7 Discussion Considérations sur la méthodologie Cette synthèse méthodique est de bonne facture méthodologique : recherche dans plusieurs bases de données validées, par deux chercheurs indépendamment l un de l autre. Les risques de biais sont évalués, mais curieusement à partir des directives QUADAS pour les études diagnostiques alors qu il s agit d études d intervention. Les auteurs estiment que cette référence convenait mieux aux critères évalués dans cette synthèse. Les caractéristiques des études sont bien précisées, au contraire des caractéristiques des sujets, également mal décrites dans 8 des 23 études originales selon les auteurs de cette synthèse. Ceux-ci signalent également qu un contrôle indépendant de l adhérence n est mentionné que dans une seule étude. Les 3 auteurs, dont un est statisticien, effectuent des analyses statistiques élaborées classiques (méta-régression, sensibilité, test I 2 ) mais aussi fort inhabituelles (pour transformer des IC de manière asymétrique pour qu ils ne contiennent que des valeurs entre 0 et 1). Interprétation et mise en perspective des résultats Les auteurs de cette synthèse méthodique commencent la discussion de leur étude en affirmant qu elle apporte une preuve solide que la nature de l intervention d exercices physiques au domicile pour la prévention des chutes peut influencer l adhérence d adultes plus âgés. Les résultats statistiques sont en effet favorables pour certains types d intervention, par exemple les exercices d équilibre. Des exercices de souplesse ne suscitent par contre pas l adhérence des sujets. Les auteurs de cette synthèse font appel au modèle de croyance pour la santé 6 pour expliquer cette différence : les bénéfices que le sujet attend d une intervention sont un facteur essentiel pour son implication (adhérence) à cette intervention. Les personnes plus âgées estimeraient que des exercices d équilibre sont efficaces pour réduire les chutes alors que des exercices de souplesse ne le seraient pas (pas de référence d enquête ou de publication donnée par les auteurs). Dans une démarche de recherche de preuves, il est peu acceptable de se contenter d une telle assertion pour expliquer des faits Un autre constat est l intérêt des interventions quand elles sont supervisées/effectuées par un «physiothérapeute», professionnel de santé. Cette publication ne permet pas de préciser si ce terme couvre les caractéristiques de nos kinésithérapeutes. Une moindre adhérence partielle est observée quand l intervention comporte, en plus des exercices au domicile, des exercices en groupe. Les auteurs de cette synthèse se lancent à nouveau dans de nombreuses hypothèses d explication sans référence aucune. Il existe donc dans cette étude une différence flagrante entre la rigueur statistique et l interprétation clinique des données. Par contre, aucun lien entre l adhérence au traitement et une efficacité en termes de prévention des chutes n est observé. L explication provient sans doute de l adhérence globalement faible dans cette synthèse : 21 % d adhérence totale, majoritairement évaluée par les patients et non contrôlée. Les auteurs de cette synthèse soulignent une adhérence plus importante dans la synthèse méthodique de Thomas 5 sur le programme Otago, synthèse que nous avions présentée dans la revue Minerva 4. Dans cette synthèse de 6 RCTs, une adhérence de 36,7 % (même mode de calcul que celui de Simek et coll.) à 12 mois est observée, avec, rappelons-le, une diminution de la fréquence des chutes (RR de 0,68 ; IC à 95 % de 0,56 à 0,79), sans réduction significative des lésions sévères cependant, et une diminution de la mortalité à 12 mois. Outre les remarques déjà formulées, les limites de cette synthèse sont nombreuses, principalement liées aux études incluses (publiées entre 1997 et 2011) : données d adhérence non vérifiées de façon indépendante (sauf dans une seule étude sur 15 semaines), manquantes (45 % non communiquées à 10 mois d une étude sur 12 mois et non mention de l adhérence à 12 mois), possibilité d un biais de déclaration pour une enquête à remplir en fin d étude, durée réelle des sessions d exercices rarement rapportée, caractéristiques des patients très peu (ou pas) mentionnées avec possibilité d hétérogénéité clinique importante, etc. Rappelons que la synthèse méthodique de l U.S. Preventive Services Task Force publiée en montrait que la sommation des résultats de 16 RCTs évaluant l efficacité d exercices ou de traitements physiques montrait une réduction du risque de chute : RR de 0,87 avec IC à 95 % de 0,81 à 0,94. Une analyse en méta-régression pour le nombre d heures d activité physique suggérait que les interventions avec activité physique plus intensive apportent une réduction faible mais significative du risque de chuter. Le plus récent programme Otago, commenté ci-dessus semble également plus efficace sur des critères cliniquement pertinents. de Minerva Cette synthèse méthodique ne peut pallier les nombreuses limites méthodologiques des RCTs qu elle inclut ; elle montre une adhérence globale faible à des programmes d exercices physiques au domicile pour la prévention des chutes chez les personnes âgées d au moins 60 ans, adhérence variable selon le type d exercices proposé, mais sans lien montré entre l adhérence au traitement et la prévention des chutes. Pour la pratique La RBP belge concernant la prévention des chutes chez la personne âgée 1,2 recommande, pour les personnes vivant au domicile, certaines interventions multidisciplinaires, multifactorielles, avec dépistage des facteurs de risque de santé et environnementaux et des programmes d intervention sur ces facteurs, ou une référence ; les interventions les plus complètes semblent plus efficaces. Certains programmes de renforcement musculaire et d exercices d équilibre sont également efficaces. Cette synthèse méthodique montre que l adhérence à des programmes d exercices physiques effectués au domicile pour la prévention des chutes est faible. Elle n apporte pas d argument pour modifier les présentes recommandations. Références 1. Chevalier P. Prévention des chutes chez les personnes âgées. Recommandations de Bonne Pratique. SSMG Chevalier P. Prévention des chutes chez les personnes âgées. Recommandations de Bonne Pratique. Synthèse de la mise à jour (mars 2008). SSMG Michael YL, Whitlock EP, Lin JS, et al; US Preventive Services Task Force. Primary care-relevant interventions to prevent falling in older adults: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2010;21;153: Chevalier P. Réduction des chutes chez les personnes âgées : intérêt du programme Otago? Minerva online 28/06/ Thomas S, Mackintosh S, Halbert J. Does the Otago exercise programme reduce mortality and falls in older adults?: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing 2010;39: Hochbaum GM. Public participation in medical screening programs: a socio-psychological study. Public Health Publication no.572. Washington DC. 109

8 Aspirine en prévention de la pré-éclampsie? Question clinique Quelle est l efficacité, chez des femmes enceintes à haut risque et présentant des anomalies des artères utérines à l écho-doppler, de l administration d aspirine débutée entre le 84 et le 97 ème jour d aménorrhée en termes de diminution du risque de pré-éclampsie? Référence Villa P, Kajantie E, Raïkkönen K, et al. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials. BJOG 2012;120: Analyse Sophie Leconte et Emilie Dumontier, Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Contexte La pré-éclampsie reste une pathologie importante en obstétrique. Elle se définit par une hypertension nouvelle associée à une protéinurie après 20 semaines d aménorrhée. Elle affecte entre 3 % et 5 % des grossesses et est grevée d une importante morbi-mortalité pour la mère et le fœtus. La pré-éclampsie et ses complications sont responsables de décès maternels, chaque année, dans le monde. Dans des hôpitaux bruxellois, la pré-éclampsie sévère représentait 5/1 000 accouchements en Une méta-analyse sur données individuelles incluant 27 études 2 conclut à une efficacité de l administration d aspirine, mais trop modeste pour en recommander la prescription systématique. Une administration précoce chez des femmes à haut risque a été peu étudiée et les résultats sont non concordants. Une nouvelle RCT était donc la bienvenue. Résumé de l étude Population étudiée 152 femmes ont été randomisées parmi les 947 femmes enceintes identifiées à risque de pré-éclampsie recrutées entre 2005 et 2009 dans 10 cliniques de maternités hospitalières en Finlande ; l inclusion des femmes s est faite sur base de la présence d un catacrotisme de second degré au doppler (transvaginal) des artères utérines entre le début de la 12 ème et la fin de 13 ème semaine d aménorrhée, lors de leur échographie du premier trimestre critères de risque de pré-éclampsie présents dans le groupe de femmes incluses (% des plus représentés) : âge (moins de 20 ans ou plus de 40 ans), obésité (43 %), hypertension artérielle chronique ( 140/90 mmhg, 17 %), syndrome de Sjörgen, antécédents de diabète de grossesse (12 %), de pré-éclampsie (31 %), de bébé trop petit pour l âge (12 %) ou de mort fœtale critères d exclusion : allergie à l aspirine, tabagisme actif, grossesse multiple, antécédent d asthme, d ulcère peptique, d ablation placentaire, de pathologie inflammatoire intestinale, d arthrite rhumatoïde, d hémophilie ou de thrombophilie. Protocole d étude étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, multicentrique intervention : soit 100 mg/jour d aspirine (n = 61), soit un placebo (n = 60) jusqu à la 35 ème semaine d aménorrhée les femmes ne présentant pas de catacrotisme du second degré (n = 795) sont également suivies avec (n = 208) ou sans (n = 587) les mêmes examens de contrôle que celles qui sont incluses, soit un doppler, une biologie et échantillon d urine à et semaines, une biologie au terme (mère, père et cordon ombilical) et les issues de l étude à la naissance en termes de durée de gestation et de poids de naissance un groupe de 117 femmes sans risque de pré-éclampsie constitue le groupe contrôle addition d une méta-analyse sommant les résultats de cette étude avec ceux des RCTs (deux) incluant des femmes avec des anomalies vélocimétriques des artères utérines (n = 346). ~ ~ hypertension gravidique (hypertension nouvelle, après 20 semaines de grossesse) ~ ~ poids de naissance moyen (ET) calculé suivant les normes finlandaises critères secondaires : pré-éclampsie avant la semaine 34, pré-éclampsie sévère (PAS 160 et/ou PAD 110 mmhg et/ou protéinurie 5 g/24 h), pré-éclampsie pré-terme (> 37 sem), petit poids pour l âge gestationnel, durée de la grossesse analyse par protocole et en intention de traiter. Résultats 31 femmes (20 %) sont exclues de l analyse (non observance du traitement, raison médicale ou autre) critères primaires : aucune différence statistiquement significative pour les trois critères retenus critères secondaires : aucune différence statistiquement significative méta-analyse : sous aspirine versus placebo, diminution significative du risque de pré-éclampsie (RR de 0,6 avec IC à 95 % de 0,37 à 0,83) et du risque de pré-éclampsie sévère (RR de 0,3 avec IC à 95 % de 0,11 à 0,69). des auteurs Les auteurs concluent que leur étude d intervention ne montre pas d efficacité statistiquement significative de l aspirine pour prévenir la pré-éclampsie chez des femmes à haut risque. Leur méta-analyse suggère cependant que l aspirine peut réduire l incidence de pré-éclampsie. Financement de l étude Académie de Finlande, Clinical Graduate School in Paediatrics and Obstetrics/Gynaecology, Université d Helsinki, Finnish Medical Society Duodecim Government Special Subsidy for Health Sciences at Helsinki and Uusimaa Hospital District et différentes fondations privées. Conflits d intérêt des auteurs déclaration d absence de conflit. Mesure des résultats critères de jugement primaires : ~ ~ pré-éclampsie (pression artérielle > 140 et/ou 90 mmhg lors de deux mesures consécutives et protéinurie > 0,3 gr/ 24 heures). 110

9 Discussion Considérations sur la méthodologie Il s agit d une étude randomisée et contrôlée dont une première limite est le nombre faible de patientes incluses. Les auteurs écrivent avoir prévu d inclure au moins 80 femmes par bras pour une puissance de 80 % (ce qui est déjà faible) mais ils n ont atteint avec leur 60 et 61 inclusions qu une puissance de 62 %. Dans leur protocole initial enregistré, ils prévoyaient un échantillon de participantes. Il existe des différences dans les caractéristiques initiales des 2 bras d étude (HTA, diabète de grossesse), différences inévitables au vu du nombre élevé de critères de risque de pré-éclampsie en regard du faible nombre de participantes. Ces différences ont pu jouer un rôle dans l efficacité plus ou moins grande de l aspirine. Dans leur protocole enregistré, les auteurs mentionnaient 43 critères primaires! Parmi les 3 pour lesquels ils rapportent des résultats, un seul était mentionné dans le protocole enregistré. Interprétation des résultats Cette étude inclut des femmes avec facteurs de risques de pré-éclampsie ; il s agit donc d une population à risque. Ce risque est-il encore plus élevé en présence d une anomalie vélocimétrique au Doppler, critère d inclusion dans cette étude? Nous pouvons nous poser la question de la validité de ce critère pour estimer le risque de pré-éclampsie, et en particulier celui de sa sensibilité pour déterminer l ensemble du groupe à risque et de sa spécificité si tôt dans la grossesse. L OMS 3 recommande de traiter les femmes à haut risque avant 20 semaines d aménorrhée (force de la recommandation : faible), or de façon physiologique, il peut exister au début de grossesse une encoche ou incisure protodiastolique liée à la persistance de l élasticité de la paroi des vaisseaux avec reflux sanguin diastolique, catacrotisme qui disparaît ensuite en cours de grossesse. L intérêt de ce critère vélocimétrique pour la prédiction de la pré-eclampsie est remis en cause 4. Les résultats de l étude ne montrent pas d effet statistiquement significatif de l aspirine dans la prévention de la pré-éclampsie quelle qu en soit la sévérité. Toutefois, la méta-analyse réalisée par les auteurs et incluant les résultats de leur étude montre une réduction significative du risque relatif de survenue d une pré-éclampsie chez des femmes ayant un doppler des artères utérines pathologique et traitées par de l aspirine. Dans la méta-analyse réalisée par les auteurs, sont incluses deux études dans lesquelles l aspirine est commencée au plus tard à 16 semaines d aménorrhée, chez des femmes pour qui le doppler des artères utérines avait aussi montré une (probable) augmentation du risque. Les auteurs ne mentionnent pas avoir évalué la qualité méthodologique de ces 2 études. Le poids de cette méta-analyse reste ainsi faible en regard d autres études plus large publiées. (NST = 119, IC à 95 % de 73 à 333). La détermination du risque était toutefois différente dans cette méta-analyse, sans preuve de la validité d une telle classification. Les femmes considérées à haut risque présentaient des antécédents de pré-éclampsie sévère, de diabète, d hypertension chronique, de maladie rénale, et de maladie auto-immune ; les femmes avec un doppler des artères utérines anormal étant considérées comme à risque modéré. Les auteurs insistaient sur la nécessité de mieux évaluer pour quelles femmes ce traitement pourrait être le plus efficace, quand il fallait l initier, et à quelle dose précise. Une autre méta-analyse 2, sur données individuelles, a tenté de déterminer des critères de plus grande efficacité de l aspirine dans des sous-groupes précis (diabète, HTA, précédents petits enfants pour l âge gestationnel, âge de la mère). Aucune caractéristique ne permet d envisager un bénéfice plus important (RR global de 0,90 avec IC à 95 % de 0,84 à 0,97 pour la prévention de la pré-eclampsie). de Minerva Cette étude de trop faible puissance ne permet pas de confirmer l efficacité de l administration d aspirine dans la prévention de la pré-éclampsie chez des femmes à risque de pré-eclampsie et présentant des anomalies vélocimétriques au doppler des artères utérines. Pour la pratique L OMS 3 recommande de prescrire 75 mg d aspirine chez les femmes à haut risque de pré-éclampsie, intérêt montré dans plusieurs méta-analyses, sans cependant déterminer de sous-groupes de femmes (selon les critères de risque de pré-éclampsie) qui pourraient en retirer le plus grand bénéfice. Cette étude, de trop faible puissance, ne remet pas ces recommandations en cause et ne permet pas de les préciser. Références 1. Haelterman E. Une nouvelle approche des déterminants de prééclampsie sévère. Hospitals.be 2005;3: Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA; PARIS Collaborative Group. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007;369: OMS. Prévention et traitement de la prééclampsie et de l éclampsie, WHO/ RHR/ Myatt L, Clifton RG, Roberts JM, et al. The utility of uterine artery Doppler velocimetry in prediction of preeclampsia in a low-risk population. Obstet Gynecol 2012;120: Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 2. Autres études Une méta-analyse de la Cochrane Collaboration 5 avait été mise à jour en 2007 (après le début de l étude analysée ici). Elle incluait 59 RCTs ( femmes) et portait sur l efficacité des antiagrégants plaquettaires dans la prévention de la pré-éclampsie et de ses complications. Elle montrait une efficacité modeste mais statistiquement significative (RR 0,83 ; CI à 95 % de 0,77 à 0,89), des antiagrégants plaquettaires pour prévenir la pré-éclampsie quel que soit le risque initial. Le nombre de femmes à traiter étant moindre dans des groupes à risque élevé (NST = 19 ; IC à 95 % de 13 à 34) par rapport au groupe de risque modéré 111

10 Utilité d un modèle prédictif pour un diagnostic plus précoce du cancer du poumon? Question clinique Quelles sont, en pratique de médecine générale, les données présentes dans les dossiers de patients ultérieurement identifiés avec un cancer du poumon, pouvant servir à l élaboration d un modèle prédictif permettant un diagnostic plus précoce? Référence Iyen-Omofoman B, Tata LJ, Baldwin DR, et al. Using socio-demographic and early clinical features in general practice to identify people with lung cancer earlier. Thorax 2013;68: Analyse Alain Van Meerhaeghe, pneumologue, Hôpital Vésale Charleroi Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Contexte La survie à 5 ans du cancer du poumon est très dépendante du stade estimé par la classification TNM (Tumor, Node, Metastase). Elle évolue en effet de 73 % pour les stades pt1a à 13 % pour les pt4 dans le cadre des cancers non à petites cellules 1. Comme l aspect curatif est très dépendant du stade au moment du diagnostic et qu au Royaume-Uni la survie est moins bonne que dans les pays comparables, des épidémiologistes de Nottingham ont développé et validé un modèle prédictif permettant un diagnostic plus précoce. L apport potentiel de ce travail par rapport à un modèle antérieur 2 est qu il rejette les symptômes se développant dans la période précédant immmédiatement le diagnostic, recherchant ainsi une validation de variables prédictives plus précoces. Résumé de l étude Population étudiée population âgée de plus de 40 ans reprise dans la base de données «The Health Improvement Network» (THIN), représentative de la pratique de la médecine générale au Royaume- Uni pour construire le modèle prédictif : cas de cancer du poumon (diagnostiqués entre janvier 2000 et fin juillet 2009, survenus au moins après 1 an d inclusion dans la base de données) et cas contrôle, étudiés rétrospectivement pour la validation prospective du modèle prédictif : patients âgés > 39 ans à la date du 29 juillet 2009 ; cas de cancer du poumon observés sur un an de suivi. Protocole d étude étude cas-témoins pour construire un modèle prédictif puis étude prospective de validation du modèle variables prédictives analysées: âge (par tranches d âge de 5 ans), sexe, statut socio-économique (score de déprivation de Townsend, par quintile) et antécédents de tabagisme symptômes analysés : ceux repris dans les guidelines de NICE 3 à savoir hémoptysies et tout autre symptôme persistant et inexpliqué (toux, douleur thoracique/scapulaire, dyspnée, perte de poids, raucité de voix) ainsi que les 6 symptômes et diagnostics les plus souvent retrouvés dans les dossiers des patients (infections des voies aériennes supérieures et inférieures, infections pulmonaires non spécifiques, constipation, dépression, BPCO) relevé des protocoles des radiographies de thorax, des biologies, du nombre de consultations, de tous les symptômes, manoeuvres diagnostiques et consultations dans la période comprise entre 2 ans et 4 mois avant le diagnostic du cancer du poumon. Mesure des résultats modèle prédictif établi en analyse multivariée par régression logistique en retenant les variables associées au diagnostic de cancer du poumon en analyse univariée (p < 0,05) validation du modèle prédictif : en faisant varier les cut-off pour les variables, calcul de différentes valeurs du couple sensibilité/spécificité du modèle et du pouvoir discriminant global du modèle (courbe ROC, AUC) ; comparaison avec le modèle proposé par NICE, basé uniquement sur les symptômes 3. Résultats Etude cas-témoins moyenne du temps de suivi avant le diagnostic de 9,5 années pour les cas et de 9,1 années pour les témoins variables retenues dans le modèle avec régression logistique : âge, sexe, quintiles du score de Townsend, tabagisme (status et catégorie des plus grands consommateurs (> 40 cigarettes/j)), nombre de consultations demandées pour d autres motifs ; symptômes et diagnostics retenus : toux, hémoptysie, dyspnée, perte de poids, infections des voies aériennes basses, infections pulmonaires non spécifiques, BPCO, douleur thoracique/scapulaire, raucité de voix, et infection des voies aériennes supérieures (= variables explicatives) cote du cancer du poumon augmentant avec l âge, la gravité des déprivations socio-économiques, la consommation de cigarettes (surtout fumeurs actifs) et le sexe mâle. Validation du modèle prédictif versus modèle développé par NICE : pour identifier le même nombre de vrais positifs, le modèle de NICE nécessite un nombre significativement plus élevé de patients devant subir une radiographie de thorax avec AUC de courbe ROC à 0,64 (pour 0,88 pour le modèle ici testé). des auteurs Les auteurs concluent que leur nouveau modèle est substantiellement plus performant que le modèle proposé par le guide de pratique de NICE et que les autres modèles comparables. Il peut prédire les cas de cancer du poumon suffisamment tôt pour qu il soit détecté plus probablement à un stade curatif en permettant aux médecins généralistes de mieux stratifier le risque chez leurs patients. Une étude clinique est nécessaire pour quantifier le bénéfice absolu chez ces patients et le rapport coût/efficacité de ce modèle dans la pratique. Financement de l étude bourse de doctorat du conseil de recherche sociale et économique (R.-U.). Conflits d intérêt des auteurs aucun n est signalé. 112

11 Discussion Considérations sur la méthodologie Cette étude d observation rétrospective (étude cas-témoin) puis prospective (cohorte de validation) cherche à déterminer le rôle prédictif précoce de certaines variables socio-démographiques et cliniques dans le risque de développer un cancer pulmonaire. Comme toute étude d observation, elle peut souffrir de la présence de facteurs de confusion inconnus et de biais non détectés. Pour la construction du modèle, l étude cas-témoin présente plusieurs avantages dont une réalisation rapide et peu coûteuse ; elle est adaptée à l étude de maladies ayant une longue période de latence et à fréquence faible. Enfin, elle permet l étude simultanée de plusieurs facteurs de risques. Des points essentiels de méthodologie doivent être respectés pour éviter au maximum les biais et les facteurs de confusion. Tout d abord la définition des cas doit être exacte et précise, ici dans le cadre des cancers pulmonaires la valeur de vérité des diagnostics est très élevée et fiable. Les critères d inclusion et d exclusion doivent être appliqués de manière identique aux cas et aux témoins; ce qui est réalisé dans cette étude. Une préoccupation constante de toute étude épidémiologique est la généralisation des résultats. Le choix de cas issus d une base de données réputée représentative de la pratique de la médecine générale au Royaume-Uni est fondamental et, l appariement aléatoire des témoins issus de la même pratique est également un pré-requis tout à fait respecté. Face à des pathologies dont l incidence est relativement faible, il est recommandé d augmenter le nombre de témoins appariés par cas pour augmenter la puissance de l étude. Cependant, au-delà de 4 témoins par cas le gain de puissance est très limité et nous ne voyons pas très bien pourquoi les auteurs sont allés jusqu à 10 témoins par cas. La validation et l estimation globale du pouvoir discriminant du modèle par une courbe ROC dans une cohorte prospective rencontre les critères de qualité pour le but à atteindre. Les auteurs ont divisé la période précédant l établissement du diagnostic définitif en deux parties distinctes (4-12 mois et mois). L analyse des symptômes, de la biologie et des consultations avant le diagnostic montraient des odds ratios plus élevés pour le risque de cancer du poumon dans la période 4-12 mois que dans la période mois. Toutes les analyses dont il est question dans les résultats donnés ci-dessus, se sont donc correctement focalisées sur la période 4-12 mois avant le diagnostic. Une méthodologie similaire à celle développée dans le Thoracic Surgery Scoring System (thoracoscore) a permis de prédire le risque de cancer du poumon pour chaque patient 4. Interprétation des résultats Les résultats suggèrent qu une association de variables présentes dans les dossiers de médecine générale peut permettre un diagnostic plus précoce du cancer du poumon dans une telle population. La valeur prédictive de ce modèle utilisant des variables issues de la pratique courante est potentiellement utile et le recours à ce modèle non coûteux. Il convient cependant de comparer l apport d une telle approche avec le dépistage. Les résultats de l essai randomisé du National Lung Screening Trial (NLST) 5 montrent que le dépistage du cancer pulmonaire par CT-scan à faible dose versus radio de thorax dans une population de fumeurs de plus de 30 paquets/ années entraîne une différence absolue de mortalité spécifique de 0,28 %. Le NND par cette technique pour éviter un décès par cancer bronchique sur 6,5 ans est de 353 (IC à 95 % de 198 à 1 612). En ce qui concerne la mortalité globale, le NND pour éviter un décès est de 219 (IC à 95 % de 112 à 5 626). A l heure actuelle, le nombre de faux positifs aboutissant à des manoeuvres diagnostiques et thérapeutiques laisse ouverte la question des rapports coût/efficacité et coût/bénéfice d une telle stratégie. Les radiations induites par les techniques d imagerie avec risque de cancérisation secondaire sont également source de questions. Enfin, le nombre de surdiagnostics (découverte de cancers qui n auraient pas affecté la vie du sujet) est en cours d évaluation. Dans l étude NLST, il existe un excès de 120 cas diagnostiqués dans le groupe soumis au dépistage par le CT-scan à faible dose comparé à la radiographie de thorax, mais un suivi à long terme est nécessaire avant de pouvoir conclure. Une revue systématique récente n apporte pas de réponse plus précise 6. Des études randomisées en cours comme le PCLO (prostate, lung, colorectal, ovarian cancer screening) vont peut-être permettre d affiner nos connaissances sur l utilité du dépistage. Les apports potentiels du diagnostic précoce tel qu étudié dans l étude ici analysée, par rapport à un dépistage systématique, sont, outre l absence de coût pour l estimation faite par le modèle, la réduction du taux des faux positifs et du surdiagnostic. Une évaluation prospective au sein d essais randomisés devra être faite afin d estimer la balance bénéfices/risques de cette approche et de déterminer si les bénéfices de réduction des manoeuvres diagnostiques et l absence de surdiagnostic sont supérieurs aux conséquences d un retard diagnostique qui serait observé chez certains patients. de Minerva Cette étude d observation méthodologiquement solide suggère qu il est possible de construire un modèle prédictif du risque de cancer du poumon dans une patientèle de médecine générale à partir de données simples récoltées en pratique quotidienne. Pour la pratique Le guide de pratique de NICE 3 recommande d utiliser un modèle basé sur les symptômes pour dépister plus précocement un cancer du poumon en médecine générale. Ce modèle conduit à effectuer 421 radiographies thoraciques pour identifier 1 cas de cancer du poumon. Le modèle ici construit et validé dans une population britannique, basé sur des données socio-démographiques et cliniques, diminuerait le nombre de faux-positifs et donc de radiographies à réaliser pour identifier un cas de cancer du poumon. Deux problèmes doivent être cependant encore être abordés : une confrontation au réel par un ou des essais randomisés et une comparaison avec les stratégies de dépistage qui n ont pas encore apporté de réponse définitive. Références voire site web 113

12 Apixaban pour le traitement de la thromboembolie veineuse Question clinique Quelles sont l efficacité et la sécurité de l apixaban dans le traitement aigu d une thromboembolie veineuse documentée et la prévention précoce (6 mois) d une récidive chez des adultes? Référence Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl Med 2013;369: Analyse Pierre Chevalier, Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone Contexte En cas de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale ou d embolie pulmonaire (EP), c est classiquement une Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) en SC qui est recommandée (ou du fondaparinux mais non remboursé hors hôpital en Belgique) plutôt qu une héparine non fractionnée en IV ou en SC 1. Une anticoagulation par un nouvel anticoagulant oral non antagoniste de la vitamine K a été plus récemment proposée comme alternative. L apixaban est le troisième (après le rivaroxaban et le dabigatran) à avoir été évalué pour le traitement aigu et la prévention des récidives d une thromboembolie veineuse. Résumé de l étude Population étudiée adultes présentant une thromboembolie aiguë symptomatique documentée (thrombose veineuse proximale (à partir du creux poplité) ou une embolie pulmonaire (avec ou sans TVP)); âge moyen de 57 (± 16) ans, 59 % d hommes, 64,5 % avec clairance de créatinine > 80 ml/min, recrutés dans 358 centres dans 28 pays critères d exclusion : saignement actif, haut risque de saignement, cancer et traitement HBPM au long cours prévu, TEV provoquée en absence d un risque persistant de récidive, traitement anticoagulant prévu pour moins de 6 mois, autre indication pour un traitement anticoagulant prolongé, antiagrégant double, avec aspirine > 165 mg/j, avec un inhibiteur puissant du cytochrome P-450 3A4, déjà traité > 2 jours avec une HBPM ou de la warfarine, avec anémie Hb< 9 mg/dl, plaquettes sanguines < /mm³, créatinine > 2,5 mg/dl ou clairance de créatinine < 25 ml/min. Protocole d étude étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en double-aveugle, de non infériorité traitement par apixaban (dose initiale de 10 mg 2 x/j pendant 7 jours puis 5 mg 2 x/j pendant 6 mois (n = 2 691) ou par énoxaparine 1 mg/kg/12 h pendant au moins 5 jours et par warfarine titrée puis poursuivie et adaptée pendant 6 mois (n = 2 704) INR déterminé au moins 1x/mois, réel ou factice borne de non infériorité fixée à < 1,80 pour le risque relatif, c est-à-dire une préservation d au moins 70 % de l effet du traitement conventionnel, et < 3,5 pour la différence de risque. Résultats sorties d étude : 14 % sous apixaban, 15 % sous warfarine critère primaire d efficacité : 2,3 % sous apixaban, 2,7 % sous warfarine ; différence de risque de -0,4 avec IC à 95 % de -1,3 à 0,4 et p < 0,001 pour la non infériorité ; non modifié en analyse «worst case» (tous les patients avec données manquantes auraient présenté une TEV) critères secondaires d efficacité : différence significative uniquement pour le critère composite TEV, décès lié à une TEV et saignement majeur (RR de 0,62 avec IC à 95% de 0,47 à 0,83 ; p = 0,001) critère primaire de sécurité : 0,6 % versus 1,8 % soit une différence de risque de 1,1% (IC à 95 % de -1,7 à -0,6) en faveur de l apixaban. des auteurs Les auteurs concluent qu un schéma posologique fixe d apixaban seul est non inférieur à un traitement conventionnel pour le traitement d une thromboembolie veineuse aiguë et est associé à significativement moins de saignements. Financement de l étude firmes Pfizer et Bristol-Myers Squibb. Conflits d intérêt des auteurs 5 auteurs sont employés par Pfizer ; 1 auteur est consultant pour différentes firmes dont les sponsors ; les 5 autres auteurs déclarent des conflits d intérêt avec plusieurs firmes ; le premier auteur a été rémunéré par Pfizer pour préparer le manuscrit. Mesure des résultats critère primaire composite d efficacité : récidive symptomatique de thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire fatale ou non, thrombose veineuse profonde) ou décès lié à une thromboembolie veineuse (adjudication centrale) critères secondaires : différentes composantes du critère primaire ; critères composites de récidive de thromboembolie symptomatique (TES) et de décès cardiovasculaire, de TES et de décès de toutes causes, de TES, de décès lié à la TEV et de saignement majeur critère primaire de sécurité : saignement majeur (adjudication centrale) critère secondaire de sécurité composite : saignement majeur, saignement non majeur mais cliniquement pertinent durée de l étude : 6 mois de traitement plus surveillance dans les 30 jours post arrêt analyse en ITTm (status à 6 mois connu). 114

13 Discussion Considérations sur la méthodologie Cette RCT de non infériorité est bâtie sur un protocole correct. La randomisation est effectuée de façon centrale (système de réponse vocale) avec stratification selon le diagnostic initial. L adjudication des évènements est également effectuée de façon centrale, sur base de définitions clairement énoncées. Une analyse des résultats en insu n est pas mentionnée. La borne de non infériorité choisie (correspondant à une préservation d au moins 70 % de l effet du comparateur) nous semble correcte, avec concordance pour l effet observé sous warfarine et celui observé dans d autres études dans la même indication, ce qui est correct 2. La plus importante limite au point de vue méthodologique pour cette étude est une limite déjà observée dans d autres études avec les nouveaux anticoagulants 3. Par exemple, pour l analyse du critère primaire d efficacité, les résultats de patients (sur les randomisés dans ce bras) sont pris en compte, ce qui ne correspond à aucun des autres chiffres mentionnés (patients non traités, patients sortis d étude) et donc manifestement pas à une analyse par protocole pourtant de rigueur dans une étude de non infériorité. Mise en perspective des résultats L analyse des résultats de cette étude AMPLIFY montrent que la durée médiane de traitement par énoxaparine est de 6,5 jours (IQR de 5,0 à 8,0). L INR est dans la cible thérapeutique (de 2 à 3) pendant 61 % du temps (23 % du temps < 2). 96 % des patients sous apixaban sont adhérents ( 80 % des prises). Une plus-value d un traitement par apixaban versus traitement classique (HBPM puis warfarine) n est donc observée que pour le critère sécurité. Si les résultats de cette étude sont favorables à l apixaban versus HBPM puis warfarine pour un traitement préventif initial prolongé (6 mois), il faut souligner les très nombreux critères d exclusion de patients pour cette étude. Il s agit donc d une population très sélectionnée de patients présentant une TVP proximale (ou une EP) symptomatique, non liée à un cancer (situation dans laquelle c est une HBPM qui est recommandée 4 ). Des patients présentant une TEV provoquée ont été inclus (10 % des patients) s ils présentaient des facteurs de risque permanents. Le nombre moyen faible (quinze, avec des écarts de 118 à 1) de patients recrutés par centre est probablement l illustration de cette (hyper)sélection des patients. Les auteurs mentionnent dans leur discussion que des informations restent nécessaires chez les patients présentant un cancer, ceux avec un poids corporel faible ou une clairance de créatinine < 50 ml/min. Le nombre très élevé de centres avec moins de 5 patients inclus fait également penser à une étude d essaimage 5. Une analyse en fonction du TTR montre que dans les centres avec une moyenne d au moins 68% de maintien d un INR entre 2 et 3, les résultats restent semblables. Durant la période de suivi de 30 jours après l arrêt du traitement, une récidive de TEV est observée chez 0,2 % des patients sous apixaban et 0,3 % des sujets sous warfarine. Deux autres nouveaux anticoagulants oraux avaient été évalués dans cette indication. Le dabigatran s était montré non inférieur à la warfarine (post HBPM) sur 6 mois de traitement, sans différence pour l incidence d hémorragies 6,7. Le rivaroxaban s était également montré non inférieur à la warfarine durant 3, 6 ou 12 mois, sans différence pour les saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement pertinents, dans une étude au protocole ouvert 8,9. Effets indésirables Dans cette étude, les effets indésirables sérieux sont aussi fréquents sous apixaban (15,6 % des patients) que sous warfarine (15,2 %). Les arrêts de traitements pour effets indésirables sont respectivement de 6,1 et 7,4 %. Le risque de saignements a été décrit plus haut. La différence entre la sécurité des NAOs observée dans le cadre d études et les incidents observés dans la pratique est importante. Elle est, entre autres, manifeste dans les chiffres rapportés dans une méta-analyse 10,11. de Minerva Cette RCT présentant d importantes limites méthodologiques et avec forte intervention de la firme sponsor, semble montrer la non infériorité de l apixaban versus HBPM puis warfarine pour traiter une thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde proximale et/ou embolie pulmonaire) et pour en prévenir la récidive dans les 6 mois de traitement. Pour la pratique Les guidelines étatsuniens les plus récents 1,4 recommandent, en cas de thrombose veineuse profonde proximale ou d embolie pulmonaire, l administration en aigu d une Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) en SC plutôt que celle d une héparine non fractionnée en IV (GRADE 2C) ou d une héparine non fractionnée en SC (GRADE 2B). Pour le traitement préventif à plus long terme, en l absence de cancer, c est un antagoniste de la vitamine K (AVK) qui est un premier choix devant une HBPM (GRADE 2C). Si un traitement par AVK n est pas possible, les auteurs suggèrent de préférer une HBPM au dabigatran et au rivaroxaban (GRA- DE 2C, sur données disponibles en octobre 2011). Au vu de ses limites méthodologiques importantes, l étude AMPLIFY n apporte pas d argument suffisant pour remettre ces recommandations en cause. Nouveau test de lecture disponible en ligne Un nouveau test de lecture (module 11) de la revue Minerva est disponible en ligne. Ce module concerne les numéros de septembre et de novembre La réalisation complète du test permet d obtenir 2 CP de FMC si vous le souhaitez. L inscription et la participation aux tests de lecture sont gratuites. voir: Testez vos connaissances acquises et facilitez aussi votre mémorisation! 115

14 Formation Médicale Continue Concepts et outils en Evidence-Based Medicine Pierre Chevalier Centre Académique de Médecine Générale, Université Catholique de Louvain Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone L estimation du NST : pièges Anzueto et coll., auteurs d une RCT 1 évaluant l intérêt de l association fluticasone + salmétérol versus salmétérol seul durant 52 semaines chez des patients présentant une BPCO, concluent au bénéfice de l ajout d un corticostéroïde inhalé (CSI) en termes de réduction des exacerbations, avec un NST de 2. Sur les mêmes chiffres d étude, un résultat corrigé 2 montre que le bénéfice de l ajout d un CSI est plus faible : NST en fait de 14. D où provient l erreur des auteurs de l article original? Le NST (Nombre de Sujets à Traiter, Number Needed to Treat, NNT, en anglais) représente le nombre de personnes à traiter pendant une période déterminée (celle de l étude) pour éviter un cas supplémentaire pour le critère de jugement considéré. C est en fait la différence pour le nombre de personnes à traiter entre le groupe avec intervention (dans l étude d Anzueto, salmétérol + fluticasone) et le groupe contrôle (dans l étude d Anzueto, salmétérol seul) pour l incidence cumulée du critère de jugement considéré sur une période de suivi déterminée. Dans l étude d Anzueto, l incidence des exacerbations est de 1,59 par patient et par année dans le groupe salmétérol seul et de 1,10 dans le groupe fluticasone + salmétérol. Le NST calculé par les auteurs est de 1/(1,59-1,10) soit 2,04 arrondi à 2. Dans l étude TORCH 3 que nous avions analysée dans la revue Minerva 4, évaluant aussi l association salmétérol + fluticasone chez des patients souffrant de BPCO versus salmétérol mais sur une période de 3 ans, le NST calculé par les auteurs est de 1/(1,13 0,85) = 3,6 arrondi à 4 sur un an. Ces 2 chiffres de NST sont inexacts parce que la durée de suivi n est pas d un an (ou 3 ans) pour tous les patients et aussi parce que plusieurs évènements du même critère de jugement (par exemple des exacerbations) peuvent être pris en compte pour le même patient. Ces NST prennent en considération les évènements et non les patients (avec au moins 1 événement). Une première correction possible est de corriger les données pour la plus petite unité de temps mesurable dans l étude, c est-à-dire par jour (ou par heure). Dans l étude d Anzueto, l incidence d exacerbation par patient et par jour est respectivement de 0,0030 et à 0,0044, ce qui correspond à un NST «instantané par jour» de 714. Dans l étude TORCH, les chiffres sont de 0,0031 et 0,0023 soit un NST «instantané par jour» de Ce NST, s il est exact, a finalement peu d intérêt parce qu il ne peut pas être simplement divisé par un certain nombre de jours (30 jours par ex) pour donner un NST sur une période plus longue (1 mois par exemple). Cette correction est toujours basée sur les évènements et non sur les patients. Il est plus utile (et plus exact en cas d évènements multiples enregistrés pour un même patient) de convertir les NST basés sur les seules données du nombre d évènements, en NST basés sur les données pour un type d évènement par patient. Il est possible d avoir recours à des calculs complexes, dont la fiabilité est douteuse en cas de distribution des évènements en dehors de certaines lois (Poisson) ou, de préférence, de se baser sur les résultats donnés sur les courbes de Kaplan-Meier du délai de la première exacerbation pour chaque patient 2. Dans l étude d Anzueto, l incidence cumulée suivant Kaplan-Meier est respectivement de 0,60 et 0,67, soit un NST de 14 (versus 2 calculé par les auteurs). Dans l étude TORCH, absence de graphique de Kaplan-Meier ; un calcul (probablement biaisé) donne un NST de 44 sur 3 ans (versus 4 en calcul NST évènement). Dans l étude INSPIRE 6 sur 2 ans, également analysée dans la revue Minerva 7, le NST est de 83. Comme nous l avons précédemment décrit dans la revue Minerva 5, il faut également tenir compte des Nombres Nécessaires pour Nuire (NNN) de ce traitement pour pouvoir tirer des conclusions cliniques. Dans le cas des corticostéroïdes inhalés dans la BPCO, il s agit entre autres du risque de pneumonie. En calculant de la même façon par incidence cumulée par patient et non par incidence d évènement, le NNN de pneumonie est de 20 dans l étude d Anzueto et de 16 dans l étude TORCH. Dans l étude INSPIRE, le NNN est de 22. En considérant les NST et NNN corrects (incidence cumulée, données par patient) par étude, nous constatons ainsi pour les comparaisons fluticasone + salmétérol versus salmétérol seul : étude durée NST exacerbation données/patient NNN pneumonie TORCH 3 3 ans INSPIRE 6 2 ans Anzueto et coll. 1 1 an Pour les études à plus long terme (TORCH, INSPIRE), le risque de pneumonie est plus élevé que le bénéfice en termes de diminution du nombre de patients avec au moins une exacerbation en moins. Références 1. Anzueto A, Ferguson GT, Feldman G, et al. Effect of fluticasone propionate/ salmeterol (250/50) on COPD exacerbations and impact on patient outcomes. COPD 2009;6: Suissa S. Number needed to treat in COPD: exacerbations versus pneumonias. Thorax 2013;68: Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356: Sturtewagen J-P. Association de salmétérol et de fluticasone : pas de réduction de la mortalité dans la BPCO. MinervaF 2007;6(6): Chevalier P. Nombre de sujets à traiter. MinervaF 2009;8(2): Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008;177: Chevalier P. BPCO : LABA + corticostéroïde inhalé ou tiotropium? MinervaF 2008;7(3):

15 Glossaire Termes épidémiologiques et statistiques Adjudication centrale La survenue d un évènement clinique observé lors d une étude thérapeutique peut parfois faire l objet d interprétations diverses. La certification de l authenticité de l évènement par rapport à une définition initiale dans le protocole, a plus de valeur si elle est faite (adjudication) par un comité d experts indépendants et en aveugle de l équipe de chercheurs. Analyse de sensibilité [Eng: sensitivity analysis] Lors d une analyse de sensibilité, l évaluateur examine dans quelle mesure le résultat d une recherche est influencé par un changement de méthodes, de valeurs, de variables ou de critères de jugement. Plusieurs scénarii sont ainsi juxtaposés, ce qui permet d identifier les variables qui influencent le plus les résultats. Analyse en intention de traiter [Eng: intention-to-treat analysis] Suivant le principe de l analyse en intention de traiter, aucune modification n est possible, dans une étude d intervention, après la répartition dans les groupes étudiés, ce qui signifie que tous les sujets répartis dans un groupe sont concernés par l analyse, sans tenir compte de l observance du traitement ou de la fidélité à l entièreté de l étude. Analyse par protocole [Eng: per protocol analysis] Dans une analyse par protocole, l évaluateur exclut de l examen des chiffres tous les patients qui ne répondent pas strictement aux critères stipulés dans le protocole. Dans une analyse en intention de traiter, en revanche, tous les patients randomisés sont compris dans l analyse. AUC - area under the curve [Fr: aire sous la courbe] L aire sous la courbe d une courbe ROC indique la précision du test : égale à 1 si le test est parfait, à 0,5 si le test est sans valeur. Pour des critères binaires, la statistique C correspond à l aire sous la courbe d une courbe ROC. Borne de non infériorité Une borne de non infériorité représente la borne, ou dit autrement la marge, qu un traitement ne doit pas franchir en termes de moindre efficacité, par rapport au traitement qui sert de référence. Courbe ROC [Eng : ROC Curve, Receiver Operating Characteristic curve] La courbe ROC est un graphique exprimant la capacité d un test de dépistage de faire la distinction entre les personnes saines et les personnes malades. Une courbe ROC peut également être utilisée pour comparer entre eux différents tests diagnostiques (par exemple dans une méta-analyse). L aire sous la courbe (Eng: area under the curve) indique la précision du test : égale à 1 si le test est parfait et peut identifier tous les malades sans faux positifs, à 0,5 si le test est sans valeur, détectant autant de vrais positifs que de faux positifs. Ecart type ET [Eng: standard deviation - SD] C est un indice qui est utilisé pour décrire les caractéristiques d une distribution. L écart-type est la moyenne des écarts des observations par rapport à la moyenne de l ensemble des observations. Un petit écart-type implique que la dispersion autour de la moyenne est petite. Echelle visuelle analogique - EVA [Eng: visual analogue scale - VAS] C est un instrument de mesure qui permet à la personne interrogée de situer sa réponse à une question sur une ligne (subdivisée ou non en différents points) tracée entre deux extrêmes (positif/négatif, oui/ non, malade/bonne santé, douleur/pas de douleur, etc.) Etude de non infériorité Une étude de non infériorité tente de démontrer qu un traitement en expérimentation n est pas moins efficace qu un traitement de référence. L hypothèse nulle est, dans ce cas, que la différence observée entre les deux traitements est plus importante qu une valeur précisée au préalable. S il y a moins de 5% de risque que la différence observée soit supérieure à la valeur précisée, le traitement expérimenté est jugé non inférieur. Nombre Nécessaire à Dépister NND [Eng: Number Needed to Screen NNS] Nombre de personnes à dépister pour trouver un cas supplémentaire d une pathologie particulière. OR - Odds Ratio [Fr: rapport de cotes] Une cote (Eng: odds) représente un rapport de risque, le rapport entre la probabilité de survenue d une maladie ou d un évènement et la probabilité de non survenue de cette maladie ou de cet évènement. Un rapport de cotes est un rapport entre 2 cotes. Puissance [Eng: power] La puissance statistique est la probabilité que l hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. Secret d attribution [Eng: concealment of allocation] Lors d un essai clinique randomisé (RCT), les sujets appartenant à la population faisant l objet de l étude sont distribués de façon aléatoire (par exemple à l aide d enveloppes fermées) entre groupe(s) expérimental(aux) et groupe(s)-témoin. Le secret de l attribution se réfère au fait que l on tient secrète (ou aveugle) la répartition des patients entre les différents groupes constitués pour la recherche. Séquence d attribution [Syn: séquence d attribution - Eng: attribution sequence] Dans une étude randomisée contrôlée (RCT), les sujets doivent être attribués au hasard dans les différents bras de traitement, par exemple un nouveau traitement médicamenteux versus son placebo. La séquence de randomisation est la suite ordonnée prévue dans le dessin d étude pour attribuer les sujets inclus dans une étude dans un des bras d étude. Test I 2 de Higgins Le test I² de Higgins calcule le pourcentage de variation entre les études lié à une hétérogénéité et non au hasard, donnée importante lors de la sommation des différents résultats. Ce test statistique évalue la non concordance ( inconsistency ) dans les résultats des études. Au contraire du Test Q, le test I² dépend du nombre d études disponibles. Un résultat de test 0 à 40% = l hétérogénéité pourrait être peu importante ; 30 à 60% = l hétérogénéité peut être modérée ; 50 à 90% = l hétérogénéité peut être substantielle ; 75 à 100% = l hétérogénéité est considérable. 117

16 Site web: quoi de neuf? novembre 2013 Nouvelles analyses courtes placées sur le site web L ivermectine topique pour le traitement de la pédiculose du cuir chevelu? Pariser DM, Meinking TL, Bell M, Ryan WG. Topical 0,5% ivermectin lotion for treatment of head lice. N Engl J Med 2012; 367: Analyse: Catherine Veys, médecin généraliste à Ottignies-Louvain-la-Neuve Ces deux études de qualité méthodologique acceptable montrent une efficacité versus placebo statistiquement significative, mais non de 100 %, de l application unique pendant 10 minutes d une lotion contenant 0,5 % d ivermectine pour éradiquer la pédiculose du cuir chevelu. L efficacité de cette lotion versus celle d autres produits habituellement utilisés n est pas évaluée. Une place pour l ivermectine en solution dans le traitement de la pédiculose du cuir chevelu reste donc à préciser. Epidémiologie inverse chez les personnes les plus âgées : confirmation pour la pression artérielle Sabayan B, Oleksik AM, Maier AB, et al. High blood pressure and resilience to physical and cognitive decline in the oldest old: the Leiden 85-Plus study. J Am Geriatr Soc 2012;60: Cette étude d observation montre que des personnes âgées de 85 ans avec une PAS et une pression différentielle plus élevées ont une plus grande résilience à un déclin physique et cognitif ; des individus présentant une incapacité physique initiale gardent une meilleure capacité cognitive s ils ont des chiffres de pression artérielle plus élevés. Probiotiques : efficaces en prévention des diarrhées à Clostridium difficile post-antibiotique? Johnston BC, Ma SS, Goldenberg JZ, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157: Analyse: Gilles Henrard, Département de Médecine Générale, Université de Liège Cette méta-analyse montre un possible bénéfice de la prescription de probiotiques en prévention de la diarrhée à Clostridium difficile post-antibiotique mais l impact clinique réel de l intervention est incertain. Elle ne constitue pas une preuve suffisante pour recommander systématiquement la prescription de probiotiques conjointement à un antibiotique en première ligne de soin. Warfarine : fréquence des hémorragies en pratique quotidienne? Dose initiale? Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM, et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2013;185:E Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D, et al. Optimal loading dose of warfarin for the initiation of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 12. La fréquence des hémorragies sous traitement anticoagulant est plus importante dans la pratique que dans les études, particulièrement chez les personnes âgées de plus de 75 ans. Chez les personnes d au moins 51 ans, une dose initiale adaptée à l âge pourrait éviter d arriver à des valeurs trop élevées d INR. Infection des voies urinaires chez l homme : antibiothérapie de 7 jours maximum? Drekonja DM, Rector TS, Cutting A, et al. Urinary tract infection in male veterans: treatment patterns and outcomes. JAMA Intern Med 2013;173:62-8. Cette étude d observation sur environ hommes présentant un épisode d infection des voies urinaires inférieures ne montre pas de bénéfice d un traitement antibiotique dépassant 7 jours versus 7 jours maximum en termes de récidives (dans les 30 jours OU après 30 jours), avec cependant davantage de récidives après 30 jours et peut-être davantage d infections à Clostridium difficile. Une confirmation dans une RCT est nécessaire. Hypercholestérolémie chez des vétérans : exercices physiques, statines ou les deux? Kokkinos PF, Faselis C, Myers J, et al. Interactive effects of fitness and statin treatment on mortality risk in veterans with dyslipidaemia: a cohort study. Lancet 2013;381: En prévention cardiovasculaire primaire, un traitement par statine montre un bénéfice pour la prévention d évènements cardiovasculaires avec une ampleur d effet nettement moindre que chez des patients ayant présenté un incident cardiovasculaire. Cette étude d observation montre l intérêt de la pratique d exercices physiques intenses sans statines et un intérêt plus important encore de l ajout de la pratique intensive d exercices à la prise d une statine en cas d hypercholestérolémie (prévention primaire ou secondaire) et d absence initiale de pratique d exercices physiques. Stérilet avec lévonorgestrel pour les ménorragies : confirmation Gupta J, Kai J, Middleton L, et al; ECLIPSE Trial Collaborative Group. Levonorgestrel intrauterine system versus medical therapy for menorrhagia. N Engl J Med 2013;368: Cette RCT pragmatique de bonne qualité montre que, chez des femmes d un âge moyen de 42 ans se plaignant de ménorragies, un stérilet au lévonorgestrel est plus efficace que les soins courants en termes de réduction du retentissement de saignements menstruels importants sur la qualité de vie. Vitamine C pour prévenir et traiter les refroidissements? Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2013, Issue 1. Cette synthèse méthodique n apporte pas de preuves suffisantes et nécessaires pour pouvoir recommander la prise régulière de vitamine C (1 g/j) en prévention d un épisode de refroidissement sauf, peut-être dans des périodes brèves d exercice physique intense, ni la prise de doses «thérapeutiques» lors de la survenue d un épisode de refroidissement. Dabigatran ou warfarine et antiagrégants plaquettaires : risque hémorragique accru Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2013;127: Les résultats de cette ré-analyse de l étude RE-LY avec le dabigatran versus warfarine dans la FA montre que l association d aspirine et/ou de clopidogrel augmente le risque de saignement pour les deux traitements, le risque augmentant en valeur absolue avec la dose de dabigatran. Ce risque augmenté est à prendre en compte lors de la décision d instaurer un traitement anticoagulant. L amitriptyline pour la dépression majeure Leucht C, Huhn M, Leucht S. Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 12. Cette bonne méta-analyse d études anciennes et sur de courtes durées (comme la majorité des études sur les antidépresseurs) conclut à l efficacité de l amitriptyline pour traiter une dépression, l efficacité étant plus importante si la dépression est plus sévère et moins importante si l effet placebo est plus important. La Rédaction Minerva