Stéatohépatite alcoolique :

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1 mise au point Stéatohépatite alcoolique : nouveautés 2012 Rev Med Suisse 2012 ; 8 : N. Goossens S. Ditisheim N. Lanthier L. Spahr A. Hadengue Alcoholic steatohepatitis : what s new in 2012? Alcoholic liver disease is a spectrum of lesions, of which the most severe is alcoholic steatohepatitis (ASH). Recent European guidelines define alcoholic hepatitis as a clinical syndrome : the recent onset of jaundice and/or ascites in a patient with ongoing alcohol misuse. Next to infection, the most frequent aetiology is ASH, a histological diagnosis. In case of severe ASH, as defined by prognostic scores, a biopsy is needed to confirm the diagnosis. Non-severe forms of ASH may improve with interruption of alcohol abuse only ; however survival of severe forms of ASH is improved by the association of corticosteroids and N- acetylcysteine. In case of uncontrolled infection, pentoxifylline may be administered. The Lille score, measured at the 7th day of corticosteroid therapy, measures response to therapy and guides the total duration of treatment. La maladie alcoolique du foie regroupe un spectre de lésions, dont la plus sévère est la stéatohépatite alcoolique (ASH). Les recommandations européennes récentes définissent l hépatite alcoolique comme un syndrome clinique, soit l apparition d un ictère chez un consommateur excessif. La cause peut être une infection ou la présence d une stéatohépatite dont le diagnostic est histologique. En cas de ASH sévère, définie par les scores pronostiques, une biopsie est nécessaire pour s assurer du diagnostic. Alors que les formes non sévères s améliorent avec l arrêt de l intoxication, le pronostic vital des formes sévères est amélioré par l association de corticoïdes et de N-acétylcystéine. En cas d infection non contrôlée, la pentoxifylline peut être utilisée. Le score au septième jour de traitement corticoïde permet d évaluer la réponse au traitement et de décider ou non de le poursuivre. introduction La consommation d alcool est une cause majeure de morbidité et de mortalité évitable en Europe et en Suisse. En 2002, en Suisse, 3,3% de la mortalité globale et 7,7% des années de vie perdues étaient attribuables à la consommation d alcool. L atteinte hépatique joue un rôle important dans cette morbidité avec, par exemple, 922 décès en Suisse en 2002 directement imputables à la maladie alcoolique du foie. 1 Par ailleurs, l alcool est la première cause de cirrhose en Suisse comme en Europe. La maladie alcoolique du foie consiste en un spectre de lésions s étendant de la stéatose hépatique isolée à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Parmi ces lésions, les formes sévères de la stéatohépatite alcoolique (ASH) occupent une place particulière d une part en raison d une mortalité élevée à court terme, d autre part en raison du risque important de progression de la fibrose et du développement de complications hépatiques à moyen terme justifiant une prise en charge hospitalière. A la lumière des recommandations récentes européennes élaborées par l EASL (European Association for the Study of the Liver), 2 adaptées à la pratique suisse, cet article discute la prise en charge des patients avec une ASH et évoque quelquesunes des nombreuses controverses qui demeurent dans cette pathologie. définitions Les recommandations récentes insistent sur la différence importante entre l hépatite alcoolique, autrement appelée hépatite alcoolique aiguë, et la stéatohépatite alcoolique. L hépatite alcoolique est un syndrome clinique, qui regroupe des patients ayant récemment développé un ictère et/ou une ascite dans un contexte d abus d alcool. Les causes de ce syndrome sont multiples et incluent la ASH, mais aussi l infection, les médicaments, les problèmes biliaires ou la stéatose microvésiculaire. La ASH est définie histologiquement, par la coexistence d une stéatose, d altérations hépatocytaires (ballonisation) et d un infiltrat lobulaire neutrophilique Revue Médicale Suisse 5 septembre 2012

2 Comme discuté ci-dessous, devant une présentation clinique d hépatite alcoolique avec des critères de gravité, seule une biopsie permettra de poser formellement le diagnostic de ASH et semble donc nécessaire dans la prise en charge d une suspicion de ASH grave. physiopathologie et histoire naturelle La physiopathologie de la maladie alcoolique du foie et de la ASH est complexe et incomplètement comprise, toutefois quelques principes généraux seront évoqués ici (figure 1). 2-4 L abus d alcool entraîne, chez 90-95% des sujets, une stéatose hépatique non compliquée (foie gras), réversible à l arrêt de la consommation. Les mécanismes comprennent une diminution de l oxydation des acides gras, une augmentation de la lipogenèse et une augmentation de l influx d acides gras depuis la lumière intestinale. L étape suivante est le développement d une inflammation parenchymateuse neutrophilique avec des lésions hépatocytaires une ballonisation qui caractérisent la ASH et s associent à une fibrogenèse. Toutefois, même dans un contexte d abus d alcool, seule une minorité des patients développant une stéatose progressera vers une ASH. Les facteurs qui mènent à cette progression restent mal connus. 4 On retiendra les effets toxiques de l acétaldéhyde et de radicaux libres, la production augmentée de cytokines proinflammatoires, y compris TNFa, et une perméabilité intestinale accrue provoquant une endotoxinémie et la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules de Kupffer. Le développement d une fibrose, initialement périsinusoïdale, mène à un processus cirrhogène via l activation des cellules étoilées, impliquées dans la production de collagène. On pense que chez les sujets qui abusent chroniquement d alcool, 10 à 20% développeront une cirrhose, % Abus chronique d alcool Cofacteurs : sexe féminin, polymorphismes génétiques, surcharge en fer, hépatites virales, VIH, obésité, résistance à l insuline, tabac Figure 1. Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie (Adaptée de réf. 2 ). CHC : carcinome hépatocellulaire % 8-20% 3-10% Stéatose Fibrose Cirrhose CHC Stéatohépatite le plus souvent par un processus qui met en jeu une stéatohépatite, que celle-ci soit symptomatique ou infraclinique. En effet, la présence d une stéatohépatite lors d une première biopsie est un facteur prédictif majeur d une évolution vers la cirrhose. 6 Outre la quantité d alcool consommée, de multiples cofacteurs modulent la progression de la maladie alcoolique du foie. Les plus importants sont le sexe féminin, la surcharge en fer, la présence d une hépatite virale, l insulinorésistance, l obésité et la consommation de tabac. 4 Finalement, notons l effet protecteur de la caféine, sans toutefois que l explication physiopathologique à cette protection soit univoque. 2 épidémiologie et diagnostic Bien que l épidémiologie de la ASH reste mal connue, dans une série de 1604 patients admis pour sevrage alcoolique ou maladie alcoolique du foie, 25% des biopsies hépatiques systématiques ont mis en évidence une ASH. 7 Toutefois, une question fondamentale est la prévalence de la ASH chez les patients atteints de maladie alcoolique du foie décompensée : l hépatite alcoolique clinique (cf. cidessus pour définitions). Comme discuté précédemment, le diagnostic différentiel étiologique du syndrome clinique d hépatite alcoolique est large. Bien que la majorité des hépatites alcooliques (entre 60-90% selon les études) seront causées par une ASH, 10 à 50% des ASH suspectées cliniquement sont infirmées à la biopsie hépatique et auraient un pronostic défavorable en cas d introduction de corticoïdes, par exemple dans le cadre d une infection méconnue. 8 Par conséquent, il est difficile de se passer d une biopsie hépatique quand on discute de l introduction d une thérapie dans le cadre d une ASH avec facteurs de gravité. Ce point est souligné dans les recommandations récen tes. 2 Cliniquement, une ASH est suspectée devant un ictère progressif qui peut être accompagné de signes cliniques de décompensation hépatique comme l ascite, une encéphalopathie hépatique ou une hémorragie digestive haute chez un patient connu pour un abus récent d alcool. Même si un état subfébrile, un ictère, une douleur abdominale sont compatibles avec le diagnostic de ASH, l examen clinique reste peu sensible pour différencier la ASH d une autre cause d insuffisance hépatique. Au niveau biologique, aucun test de laboratoire n est suffisamment performant pour supplanter la preuve histologique du diagnostic. Toutefois, une bilirubine élevée et un INR (International normalized ratio) prolongé sont des critères de gravité qui devraient motiver des investigations supplémentaires. Les transaminases sont en général modérément élevées à 1 à 5 fois la norme, des valeurs supérieures suggèrent souvent un diag nostic alternatif ou une cause surajoutée. La formule sanguine met volontiers en évidence une leucocytose avec neutrophilie, soulevant souvent le diagnostic différentiel avec un sepsis. Le rôle de la radiologie est limité dans le diagnostic de la ASH, toutefois une imagerie hépatique, par exemple une échographie, permet d exclure un obstacle biliaire ou une tumeur et de s assurer de la perméabilité des axes vasculaires. Revue Médicale Suisse 5 septembre

3 scores pronostiques dans la stéatohépatite alcoolique Le spectre clinique de la ASH s étend entre une pathologie subclinique retrouvée fortuitement lors d une biopsie hépatique et une défaillance hépatique aiguë avec une mortalité élevée à court terme. La ASH sévère, avec un risque de mortalité précoce élevé et pouvant potentiellement bénéficier d une prise en charge intensive, devrait être identifiée à l aide de scores pronostiques permettant de juger objectivement de la sévérité de l affection. Dans ce contexte, de multiples scores cliniques ont été étudiés afin de mettre en évidence les patients avec une ASH sévère (tableau 1). Fonction discriminante de Maddrey Historiquement, la fonction discriminante de Maddrey (MDF) était le premier score établi dans ce but et demeure le score le plus utilisé et validé. 9 Une ASH sévère est définie par une MDF M 32 ou la présence d une encéphalopathie hépatique prédisant une mortalité sans traitement de 34% à 28 jours dans une méta-analyse récente. 10 L inconvénient de ce score réside essentiellement dans la difficulté de la standardisation du temps de prothrombine et l absence d intégration de la fonction rénale, un facteur pronostique majeur dans cette pathologie. Autres scores pronostiques de sévérité D autres scores, tels que le MELD (Model for End-Stage Liver Disease), le GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score) ou encore le ABIC (Age, Bilirubin, INR and Creatinine score), ont été proposés pour mieux prédire la mortalité dans la ASH. Toutefois, ces scores manquent de validations externes ou de seuils clairement validés pour pouvoir être utilisés de façon plus répandue en dehors de leurs centres de développement Réponse précoce au traitement : le score L amélioration précoce de la fonction hépatique après instauration d un traitement a un impact majeur sur la mortalité à court terme. Le score est un score pronostique permettant d intégrer la diminution de la bilirubine au septième jour de thérapie. Ce score permet de départager précocement un groupe de patient à mauvais pronostic (survie à six mois de 25%), ne bénéficiant pas de la poursuite du traitement stéroïdien d un groupe «répondeur» (survie de 85% à six mois) chez qui les corticoïdes doivent être poursuivis. 14 Ce score est disponible sur com. prise en charge de la stéatohépatite alcoolique Mesures générales L abstinence complète et stricte de toute consommation alcoolique est la clé de voûte de toute prise en charge de la ASH et doit être renforcée à tous les stades de maladie alcoolique du foie, si nécessaire à l aide de spécialistes dans le domaine de l addiction. De plus, on veillera à prévenir et à traiter prudemment le sevrage alcoolique pouvant survenir lors de l arrêt brutal de la consommation éthylique. La prise en charge nutritionnelle de la ASH demeure controversée, mais une substitution par vitamines B ainsi que le maintien d une nutrition entérale semblent deux options raisonnables. Les patients ayant développé une ASH sévère sont à haut risque de complications, notamment infectieuses et rénales. Par conséquent, un bilan infectieux large (dépistage hépatite B, C, VIH, prélèvements et cultures d urine, de sang et d ascite, radiographie pulmonaire) et systématique devrait être fait avant toute introduction de traitement et à chaque aggravation clinique ou biologique, même en l absence de fièvre ou d autres signes évoquant un sepsis. Toute infection devrait être prise en charge rapidement et agressivement, même de façon préemptive sans attendre le résultat des cultures. Le poids de la créatinine dans les scores prédictifs de mortalité est considérable et les valeurs «normales» de créatinine sont souvent basses chez les patients atteints de cirrhose. Les critères de l Acute Kidney Injury Network (AKIN) Tableau 1. Comparaison de cinq scores pronostiques utilisés dans la stéatohépatite alcoolique Scores pronostiques Paramètres entrant Avantages Inconvénients avant traitement dans le calcul du score MDF Bilirubine, TP Score le plus validé et le plus utilisé Difficulté dans la standardisation du TP Score de MELD Bilirubine, INR, créatinine Utilisé largement dans d autres domaines Pas de valeur seuil clairement établie de l hépatologie Validation prospective nécessaire Pas de problème de standardisation du TP Score de GAHS Bilirubine, INR, urée, leucocytes, Facile à calculer Pas de validation prospective âge Pas de validation dans les ASH prouvées par biopsies ABIC Age, bilirubine, INR, créatinine Identification d un groupe à risque Nécessite validation supplémentaire intermédiaire Score de réponse au traitement Score i Bilirubine (J0 et J7), TP/INR, Hautement prédictif de mortalité Nécessite validation supplémentaire créatinine, âge, albumine ASH : stéatohépatite alcoolique ; MDF : facteur discriminant de Maddrey ; GAHS : Glasgow alcoholic hepatitis score ; MELD : model for end-stage liver disease ; ABIC : Age, bilirubin, IRN and creatinine score ; TP : temps de prothrombine ; INR : international normalised ratio ; i variation de la bilirubine entre J0 et J Revue Médicale Suisse 5 septembre 2012

4 définissent une atteinte rénale aiguë de stade I comme une augmentation de la créatinine de 0,3 mg/dl (27 mmol/l) ou de 50% par rapport à la valeur de base. Ainsi définie, l atteinte rénale est associée à un risque de mortalité huit fois plus élevé chez les patients atteints de ASH. 15 La fonction rénale devra donc être étroitement surveillée et tout médicament ou geste potentiellement néphrotoxique évité (y compris le produit de contraste d un scanner). Les diurétiques devront être suspendus et un remplissage vasculaire entrepris si la créatinine augmente de plus de 50% audelà de sa valeur de base ou d admission. Un syndrome hépatorénal devra être évoqué et pris en charge rapidement. Mesures spécifiques Les mesures spécifiques sont à mettre en œuvre seulement en cas de ASH sévère comme défini par un score pronostique discuté ci-dessus. Corticoïdes En raison de l hétérogénéité des patients inclus dans les études (avec ou sans biopsie du foie) et les différences de pratiques à travers le monde, l utilité des corticoïdes dans la ASH a été longuement débattue. Toutefois, la dernière revue systématique Cochrane ainsi qu une méta-analyse de patients individuels des cinq études randomisées contrôlées les plus récentes ont levé les doutes quant à l efficacité des corticoïdes dans la prise en charge de la ASH sévère. 10,16 Les patients avec une ASH et une MDF M 32 ou une encéphalopathie hépatique traités par les corticoïdes avaient une meilleure survie à 28 jours que ceux alloués au groupe sans corticoïdes. Les modalités du traitement sont en général de 28 jours de prednisone orale 40 mg/jour. A noter qu une infection contrôlée par antibiotiques n est pas une contre-indication à un traitement par corticoïdes. 17 Toutefois, dans les études cliniques, les patients avec un syndrome hépatorénal ou une hémorragie digestive semblent moins bien répondre aux corticoïdes, sans que des recommandations universelles puissent être édictées pour ces situations. Comme discuté ci-dessus, la réponse au traitement par corticoïdes doit être évaluée précocement, au septième jour, pour décider de l utilité ou non de la poursuite du traitement. En cas de non-réponse aux corticoïdes, défini par un score M 0,45, il est recommandé d interrompre le traitement et d envisager l inclusion dans des protocoles thérapeutiques en raison du pronostic très défavorable de ce groupe de patients et de l absence d évidence claire permettant de prendre en charge ces patients de manière satisfaisante. Pentoxifylline La pentoxifylline est une molécule évaluée dans la ASH pour ses propriétés antioxydantes et anti-tnf. L évidence pour l utilisation de la pentoxifylline en cas de ASH sévère est plus faible que pour les corticoïdes, mais son utilisation peut être discutée dans certaines situations. Une revue systématique récente a suggéré que la pentoxifylline diminuerait la mortalité en cas de ASH sévère, toutefois ce résultat n a pas été confirmé en utilisant une méthode statistique plus robuste. 18 Plusieurs études semblent démontrer que l efficacité possible de la pentoxifylline serait liée à la prévention du syndrome hépatorénal, possiblement par le biais d un effet sur la microcirculation. En pratique, la pentoxifylline (400 mg 3 x/jour pendant 28 jours) est utilisée en cas de contre-indications formelles aux corticoïdes (par exemple : en cas d infection non contrôlée) pour une ASH sévère prouvée histologiquement. N-acétylcystéine Une étude récente a démontré une survie supérieure à un mois chez des patients avec une ASH sévère traités par une combinaison de corticoïdes et de N-acétylcystéine (NAC). 19 Cet effet bénéfique sur la mortalité n a pas été confirmé à trois mois de suivi, mais l incidence du syndrome hépatorénal et d in fections était significativement plus faible dans le groupe NAC et corticoïdes que dans le groupe contrôle. Au vu du faible taux d effets indésirables majeurs Ictère et/ou ascite chez patient avec consommation excessive d alcool = «hépatite alcoolique» Haut risque Biopsie hépatique transjugulaire Critères histologiques de ASH confirmés Bilan avant introduction du traitement : Infection (HBV, prélèvements et cultures sang, ascite et urine) r radio thoracique US hépatique Evaluation fonction rénale Contrôle glycémies Traitement Prednisone 40 mg/jour r NAC* Si infection non controlée, discutez pentoxifylline Suspecter une ASH Evaluer le pronostic : Maddrey DF MELD Autres scores Pas de critère histologique de ASH Si traitement par prednisone, calculer score à 7 jours Score l 0,45 Score M 0,45 Bas risque Evaluation nutritionnelle Prise en charge alcoologique et maladie chronique du foie Continuer prednisone pendant un total de 28 jours Interrompre prednisone Discuter autres stratégies thérapeutiques (TH, protocoles d études) Figure 2. Algorithme de prise en charge d une suspicion de stéatohépatite alcoolique adapté des guidelines de l European association for the study of the liver 2 ASH : stéatohépatite alcoolique ; DF : facteur discriminant ; HBV : hépatite B ; MELD : model for end-stage liver disease ; TH : transplantation hépatique. * Protocole de NAC intraveineux : J1 (150, 50, puis 100 mg/kg dans 250, 500 et 1000 ml d une solution de glucose 5% sur une période de 30 minutes, quatre heures et seize heures, respectivement) ; J2-5 (100 mg/kg/ jour dans 1000 ml d une solution de glucose 5%) Revue Médicale Suisse 5 septembre 2012

5 de la NAC, nous recommandons de l ajouter à tout traitement stéroïdien entrepris pour une forme sévère de ASH. Autres Les agents anti-tnfa ont été associés à une mortalité plus élevée chez les patients avec une ASH sévère, rendant leur utilisation hasardeuse dans ce contexte. Une étude récente a montré que chez des patients hautement sélectionnés (moins de 2% des patients hospitalisés pour une ASH sévère) ne répondant pas aux corticoïdes, une transplantation hépatique précoce améliorait la survie. 20 Toutefois, il est prématuré de généraliser cette stratégie thérapeutique qui, à notre avis, doit être discutée de cas en cas. algorithme de prise en charge La figure 2, adaptée des recommandations européennes, propose un algorithme de prise en charge des patients avec suspicion de ASH. 2 Pour mémoire, le praticien peut aussi s aider de logiciels tels que iliver, approuvé, gratuit et continuellement mis à jour, utilisables au chevet du patient sur son smartphone. 21 conclusion La maladie alcoolique du foie est parmi les plus fréquentes pathologies hépatiques dans le monde et la ASH a une place importante dans la morbidité et la mortalité liées à cette pathologie. Les manifestations cliniques sont variables, mais la présence d un ictère et/ou d une ascite chez un patient consommateur d alcool justifie des investigations approfondies. La biopsie hépatique est indispensable pour affirmer le diagnostic de ASH, dont plusieurs scores cliniques permettent d évaluer la gravité et le bénéfice d un traitement stéroïdien. Parmi ces scores, le score de Lille a l avantage de définir dans un bref délai les patients chez qui ce traitement doit être poursuivi ou arrêté. Implications pratiques L hépatite alcoolique est un syndrome clinique dont une des étiologies est la stéatohépatite alcoolique (ASH), définie histologiquement La ASH sévère, avec un risque de mortalité précoce élevé, doit être identifiée à l aide de scores pronostiques Une biopsie hépatique est fondamentale en cas de ASH sévère afin d affirmer le diagnostic et guider la prise en charge Le traitement de référence de la ASH sévère prouvée histologiquement est l association de corticoïdes à la N-acétylcystéine. Au septième jour de traitement par corticoïdes, le score doit être calculé afin d évaluer la réponse au traitement. En cas de non-réponse, le traitement doit être interrompu Adresse Drs Nicolas Goossens, Saskia Ditisheim, Nicolas Lanthier et Laurent Spahr Pr Antoine Hadengue Service de gastroentérologie et hépatologie Département des spécialités HUG, 1211 Genève 14 nicolas.goossens@hcuge.ch saskia.i.ditisheim@hcuge.ch nicolas.lanthier@hcuge.ch laurent.spahr@hcuge.ch antoine.hadengue@hcuge.ch Bibliographie 1 Rehm J, Taylor B, Roerecke M, et al. Alcohol consumption and alcohol-attributable burden of disease in Switzerland, Int J Public Health 2007;52: ** European Association for the study of the Liver. EASL clinical practical guidelines : Management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57: Groebli F, Spahr L, Garin N. Management of acute alcoholic steatohepatitis. Rev Med Suisse 2011;7:2030, Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease : Pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011;141: Teli MR, Day CP, Burt AD, et al. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346: Mathurin P, Beuzin F, Louvet A, et al. Fibrosis progression occurs in a subgroup of heavy drinkers with typical histological features. Aliment Pharmacol Ther 2007;25: Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25: Mookerjee RP, Lackner C, Stauber R, et al. The role of liver biopsy in the diagnosis and prognosis of patients with acute deterioration of alcoholic cirrhosis. J Hepatol 2011;55: Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology1978;75: * Mathurin P, O Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis : Meta-analysis of individual patient data. Gut 2011;60: Dominguez M, Rincon D, Abraldes JG, et al. A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2008;103: Forrest EH, Evans CD, Stewart S, et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005;54: Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology2005;41: * Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model : A new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007;45: Altamirano J, Fagundes C, Dominguez M, et al. Acute kidney injury is an early predictor of mortality for patients with alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:65-71,e3. 16 Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review : Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis a Cochrane hepato-biliary group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008;27: Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids : Early response to therapy is the key factor. Gastroenterology 2009;137: Whitfield K, Rambaldi A, Wetterslev J, et al. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2009(4):CD Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. New Engl J Med 2011;365: * Mathurin P, Moreno C, Samuel D, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. New Engl J Med 2011;365: iliver. In : Negro F, Bataller R, editors : EASL ; * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse 5 septembre