Thromboses veineuses splanchniques

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2009 ; 21, n 3 : Thromboses veineuses splanchniques Aurélie Plessier Service d hépatologie, hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-Leclerc, Clichy, France <aurelie.plessier@bjn.aphp.fr> Résumé. La prise en charge des thromboses veineuses splanchniques, obstruction veineuse portale extrahépatique (OVPEH) et syndrome de Budd-Chiari (SBC), a été transformée au cours des dix dernières années : 1) diagnostic moins invasif grâce aux progrès de l imagerie ; 2) syndromes myéloprolifératifs (SMP), identifiés dans 20 à 50 % des cas par la mise en évidence de la mutation JAK2 V617F ; 3) stratégies thérapeutiques par étape en fonction de la réponse au traitement précédent. La présence d une affection prothrombotique fréquente, comprenant les syndromes myéloprolifératifs, déficit en protéine C ou S, mutation du facteur V Leiden ou du facteur II, et le syndrome des antiphospholipides, nécessite une exploration complète, sans oublier la recherche de maladies systémiques ou de causes plus rares associées. L échographie doppler doit être effectuée par un opérateur expérimenté, informé de la suspicion diagnostique, pour documenter un obstacle et/ou des collatérales. Les manifestations révélatrices de la thrombose aiguë portale associent dans 80 % des cas des douleurs épigastriques à un syndrome inflammatoire marqué. En l absence de diagnostic, un cavernome portal se développe ; les manifestations cliniques sont alors une hypertension portale et ses complications, des symptômes biliaires secondaires à une compression des voies biliaires par les veines du cavernome ou bien des douleurs et un syndrome inflammatoire en cas de thrombose d une veine du cavernome. Chez les patients vus au stade précoce de la thrombose récente, un traitement anticoagulant précoce est recommandé de même que la recherche du traitement d une affection prothrombotique. Le traitement anticoagulant permet la recanalisation de la veine porte dans 30 % des cas et prévient la nécrose mésentérique chez un grand nombre de patients. Au cours du SBC, la survie à cinq ans des patients traités selon la stratégie thérapeutique par étapes (anticoagulant, traitement de la cause et reperméabilisation, puis trans-jugular intra-hepatic porto-systemic shunt (TIPS), enfin greffe hépatique), en fonction de la réponse au traitement, est supérieure à 80 %. Mots clés : syndrome de Budd-Chiari, obstruction veineuse portale extra-hépatique, cavernome portal, syndrome myéloprolifératif, anticoagulant, TIPS, recanalisation Tirésàpart : A. Plessier Abstract Splanchnic venous thrombosis The management of splanchnic venous thrombosis, extra-hepatic portal vein obstruction and the Budd-Chiari syndrome has been transformed in the last ten years. The diagnostic methods are less invasive due to advances in imaging doi: /stv

2 techniques. Myeloproliferatve disease, observed in 20 to 50% of cases, may be identified by the JAK2 V817B mutation. Therapeutic strategies are planned by stages according to response to previous treatment. The common findings of a prothrombotic state such as myeloproliferative syndromes, deficits in protein S and C, mutation of factor V Leiden or factor II and the antiphospholipid syndrome, require complete investigation including the search for systemic diseases or more rare associated aetiologies. Doppler ultrasonography should be performed by a trained operator informed of the suspected diagnosis so that the obstruction and/or collateral circulation can be documented. The presenting signs of acute portal vein thrombosis are epigastric pain in 80% of cases, associated with a marked inflammatory syndrome. When the diagnosis is missed, portal cavernoma may develop. The clinical signs are then those of portal hypertension and its complications, biliary symptoms secondary to compression of the bile ducts by the veins of the cavernoma or pain and an inflammatory syndrome in cases of thrombosis of a cavernoma vein. In patients seen at an early stage of thrombosis, anticoagulant therapy is recommended and investigation for a prothrombotic state. Anticoagulation favours the recanalisation of the portal vein (30% of cases) and prevents mesenteric necrosis in many patients. In the Budd-Chiari sundrome, the five year survival rate of patients treated by this step-wise therapeutic strategy (anticoagulation, treatment of cause, recanalisation, trans-jugular intra-hepatic porto-systemic shunt (TIPS), liver transplantation) is over 80%. Key words: Budd-Chiari syndrome, extrahepatic portal venous thrombosis, portal cavernoma, myeloproliferative disorder, anticoagulation, TIPS, recanalisation Au cours de cette dernière décennie, des progrès importants en radiologie diagnostique et interventionnelle, en biologie moléculaire, ont été réalisés et ont permis de faciliter la prise en charge des patients ayant une thrombose veineuse splanchnique. Nous discuterons dans cet article de la prise en charge de ces patients au cours de l obstruction veineuse portale extrahépatique (OVPEH) et du syndrome de Budd-Chiari (SBC) primitif, en dehors des atteintes tumorales malignes ou de la cirrhose. Dans ces deux situations, on parle d atteinte primitive lorsqu elles sont causées par une lésion endoluminale (le plus souvent une thrombose qui peut évoluer vers une sténose) et d atteinte secondaire, s il existe une compression extrinsèque ou une invasion de la veine (par une tumeur ou un parasite). À quelques exceptions près, ces deux atteintes thrombotiques sont dues à des affections identiques. En revanche, la physiopathologie, les manifestations, le pronostic et le traitement de ces deux atteintes veineuses sont très différents. OVPEH L OVPEH est une affection rare, atteignant les enfants et les adultes. Elle est la cause la plus fréquente d hypertension portale non cirrhotique en Occident [1]. La thrombose de la veine porte peut s étendre en aval aux branches droites et gauches et aux branches segmentaires intrahépatiques et en amont à la veine splénique, à la veine mésentérique supérieure ou inférieure. On distingue la thrombose porte aiguë ou pyléphlébite aiguë qui est caractérisée par la formation récente d un thrombus dans la veine porte du cavernome portal, stade plus tardif de la thrombose portale, conséquence du développement d un réseau collatérale portoporte, en réponse à une thrombose portale passée inaperçue. Ces deux entités cliniques partagent les mêmes causes, mais la prise en charge est différente. Seuls la thrombose aiguë portale et le cavernome, en dehors de la cirrhose et en l absence de tumeur, seront décrits dans cette revue. Physiopathologie Les conséquences de la thrombose de la veine porte dépendent de l extension du thrombus. L ischémie mésentérique résulte de l extension du thrombus vers les veines mésentériques et les arcades veineuses mésentériques. Les arcades veineuses mésentériques fonctionnent en effet comme une circulation collatérale drainant le flux sanguin intestinal vers les territoires adjacents non thrombosés. Quand l ischémie 141

3 se prolonge au-delà de plusieurs jours, un infarctus intestinal peut survenir. Dans 20 à 50 % des cas, l infarctus intestinal est responsable du décès en raison d une péritonite et d une défaillance multiviscérale. La résection intestinale à la suite d une thrombose veineuse mésentéricoportale est une des principales causes du syndrome de grêle court. Une sténose de l intestin grêle peut être une séquelle tardive d une ischémie veineuse mésentérique [1, 2]. En amont de la thrombose de la veine porte, les conséquences hépatiques sont peu marquées. Les signes clinique et biologique de souffrance hépatique sont absents ou transitoires. Un premier mécanisme compensatoire est la vasodilatation immédiate de l artère hépatique en réponse à une diminution du flux veineux portal (arterial buffer response). Le second mécanisme compensateur est l apparition rapide de veines collatérales porto-portes. L apparition de ces veines est visible quelques jours après la thrombose. Les veines collatérales apparaissent à la périphérie ou au sein des structures adjacentes à la portion obstruée de la veine porte : voie biliaire principale, vésicule biliaire, pancréas, antre gastrique, duodénum. Quand l obstruction du tronc de la veine porte persiste, les veines collatérales ont tendance à devenir progressivement de plus en plus volumineuses. Les veines collatérales vont alors constituer un cavernome portal. Malgré ces mécanismes de compensation, la pression portale augmente afin de maintenir une perfusion hépatique. Des épisodes d hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiques ou en raison d une gastropathie d hypertension portale peuvent survenir dans un délai non prévisible. Les varices responsables de l hémorragie peuvent appartenir à une circulation collatérale portosystémique (varices œsophagiennes ou gastriques fundiques) ou appartenir au cavernome portal (antre gastrique et duodénum) [1, 2]. Causes La liste des causes de thrombose de la veine porte décrite est rapportée dans le tableau I [3-7]. Une affection prothrombotique congénitale ou acquise est mise en évidence dans approximativement 50 % des cas, un facteur de risque prothrombotique (hormonal ) est présent dans environ 35 % des cas, un facteur local est mis en évidence dans environ 25 % des cas. Les facteurs locaux les plus fréquents sont les foyers septiques intra-abdominaux. Ils conduisent à une pyléphlébite septique. Les principales causes sont l appendicite, la sigmoïdite et les infections biliaires. Les autres facteurs locaux sont les traumatismes chirurgicaux de la veine porte (notamment lors de la chirurgie biliaire), la splénectomie dans le contexte d un syndrome myéloprolifératif (SMP) ou d une anémie hémolytique et les affections pancréatiques. Tableau I. Prévalence de facteurs de risque thrombotiques recherchés systématiquement, chez des patients adultes consécutifs au cours de l OVPEH et du SBC Facteurs de risque Patients ayant une OVPEH (%) Patients ayant un SBC (%) SMP Syndrome des antiphospholipides Hémoglobinurie paroxystique nocturne Maladie de Behçet Mutation du facteur V Leiden Mutation du facteur II Déficit en protéine C Déficit en protéine S Déficit en antithrombine Déficit en plasminogène Grossesse récente Contraception orale récente Hyperhomocystéinémie TT677 MTHFR génotype Lorsqu une cause locale est présente, une thrombophilie est associée dans 38 % des cas. Plusieurs facteurs sont mis en évidence chez 10 % des patients, ce qui est un taux supérieur à celui attendu. Ainsi, la mise en évidence d un facteur n exclut pas la recherche d autres causes, notamment lorsqu une cause locale a été identifiée. Chez à peu près 20 % des patients, il n est pas mis en évidence de cause à la thrombose de la veine porte. Le SMP est la cause la plus fréquente d obstruction portale chez 20 à 40 % des patients [7, 8]. La mutation JAK2 V617F est présente dans 90 à 95 % des cas des polyglobulies de Vaquez, 50 à 60 % des thrombocytémies essentielles et des myélofibroses. Sa prévalence au cours de l OVPEH a été évaluée dans plusieurs études [8-13]. La recherche de la mutation somatique JAK2 V617F a permis de confirmer le diagnostic chez 95 % des patients qui avaient une biopsie ostéomédullaire en faveur d un SMP, et chez 12 % des patients, chez qui la biopsie ostéomédullaire n avait pas permis de faire le diagnostic de SMP. Ainsi, lorsque la mutation est présente, un SMP est confirmé et il n est pas nécessaire d effectuer une biopsie ostéomédullaire. À l inverse, lorsque la mutation n est pas présente, la biopsie ostéomédullaire reste indiquée et doit être discutée en fonction du contexte clinique. Un bilan recommandé pour l identification d une cause générale de thrombose de la veine porte est décrit dans le tableau III. La mise en évidence d une affection prothrom- 142

4 Tableau II. Critères diagnostiques des anomalies prothrombotiques chez les patients ayant un SBC ou une OVPEH Conditions prothrombotiques Syndrome myéloprolifératif Hémoglobinurie paroxystique nocturne Maladie de Behçet Syndrome des antiphospholipides Facteur V Leiden Mutation du gène du facteur II Déficit en antithrombine Déficit en protéines C Déficit en protéines S Hyperhomocystéinémie Contraception orale Grossesse Maladie cœliaque Éléments diagnostiques Mutation V617F JAK2 dans les granulocytes ou cluster de mégacaryocyte dystrophique sur la biopsie ostéomédullaire Déficit en CD55 et CD59 à la cytométrie de flux sur les cellules sanguines périphériques Critères conventionnels (incluant la thrombose de la VCI) Thrombose veineuse ou artérielle idiopathique Plus plusieurs fois positifs : une augmentation élevée des taux d anticorps anticardiolipides ou un anticoagulant lupique, ou des anticorps anti-bêta-2-glycoprotéine 1 Augmentation de la résistance à la protéine C activée et biologie moléculaire pour le polymorphisme G1691A Biologie moléculaire pour le polymorphisme G20210A Diminution de l antithrombine et taux de prothrombine normal ou antécédents d histoire familiale positive Diminution des taux de protéines C et taux de prothrombine normal ou un antécédent d histoire familiale positive Diminution des taux de protéines S et taux de prothrombine normal ou un antécédent d histoire familiale positive Augmentation des taux à jeun d homocystéine avant le début de la maladie Valeurs incertaines du polymorphisme C670T homozygote Contraception orale au moment suspecté du début des symptômes Grossesse en cours ou accouchement récent au moment suspecté du début des symptômes Anticorps anti-endomysium, antigliadine et transglutaminase botique sera un point important dans la décision de poursuite de traitement anticoagulant au long cours. De plus, des prises en charge spécifiques de ces diverses affections prothrombotiques sont nécessaires une fois qu elles sont reconnues. Certaines causes sont cependant de diagnostic difficile, telles que les déficits en inhibiteurs de la coagulation et le syndrome des antiphospholipides. Une enquête familiale et/ou la répétition des tests à distance de la thrombose en l absence d anticoagulant peuvent être nécessaires. OVPEH aiguë Manifestations cliniques Au stade de thrombose récente, les patients se présentent dans 90 % des cas avec des douleurs abdominales, le plus souvent ces douleurs ont une irradiation postérieure. Une réponse inflammatoire systémique est fréquente dans 80 % des cas associant des signes biologiques (CRP aug- Tableau III. Manifestations cliniques du SBC Manifestations Douleurs abdominales Fièvre Amaigrissement Hépatomégalie Douleur hépatique Splénomégalie Ascite Ictère Encéphalopathie Commentaires Fréquentes, épisodes antérieurs souvent retrouvés Fréquentes, peut à tort suggérer une cholecystite Rare au début, manifestation d une maladie évoluée. Très fréquente, peut être globale (en faveur d une maladie aiguë), plus souvent hypertrophie d un lobe et atrophie des autres lobes (en faveur d une maladie ancienne) Très fréquente Fréquente, en partie expliquée par le SMP Très fréquente, modérée ou importante, transitoire ou durable répondant ou réfractaire aux diurétiques, taux de protides souvent supérieur à 30 g/dl Rare, marque une forme évoluée Rare, marque une forme évoluée 143

5 mentée 60 % des cas) et une fièvre élevée dans 50 % des cas, même en l absence d infection [2, 7, 14]. Quand le diagnostic et le traitement sont tardifs, les symptômes d une ischémie intestinale peuvent apparaître avec des douleurs abdominales intenses et un iléus. Une nécrose ischémique intestinale doit être suspectée en cas de rectorragies, de défense abdominale, d apparition d épanchement péritonéal, d acidose métabolique, d insuffisance rénale ou respiratoire [15]. Quand une thrombose portale septique complique un abcès intra-abdominal, les hémocultures sont généralement positives le plus souvent à Bacteroides species. Auparavant, la thrombose aiguë de la veine porte passait souvent inaperçue, la thrombose n étant découverte qu au stade de cavernome. À l heure actuelle, la thrombose de la veine porte est plus souvent diagnostiquée à un stade aigu, entre autres, grâce aux progrès de l échographie et de l angioscanner, au cours du syndrome douloureux abdominal. Diagnostic L échographie couplée à l effet Doppler et la tomodensitométrie sont suffisantes pour porter le diagnostic chez la plupart des patients. Les éléments du diagnostic incluent l absence de visualisation du flux dans la veine porte et la présence de matériel obstruant la lumière de la veine porte. Au scanner, sur les clichés sans injection, la présence de matériel hyperdense dans la veine porte évoque une thrombose récente. Il existe souvent un rehaussement inhomogène du parenchyme hépatique à la phase artérielle, secondaire à l hyperartérialisation compensatrice du secteur thrombosé. L absence d opacification du réseau veineux portal atteint, à la phase portale, permet le diagnostic. Le scanner permet souvent une meilleure visualisation de l extension aux vaisseaux mésentériques, informe sur la souffrance digestive et permet de rechercher des causes locales (appendicite, diverticulite, abcès, etc.) [16]. Traitement Le rôle du traitement anticoagulant sur la reperméabilisation a été évalué dans des études rétrospectives, portant sur de petits effectifs. Seuls 60 cas consécutifs sont rapportés dans la littérature [2, 14, 17]. Parmi les 52 patients qui ont reçu un traitement anticoagulant, 45 % ont une recanalisation complète. En revanche, la reperméabilisation spontanée semble très rare puisque aucun des huit patients non traités n a reperméabilisé. Enfin, la dernière étude européenne, étude prospective portant sur plus de 100 malades, a permis de montrer que le traitement anticoagulant permettait une recanalisation chez 22 % des patients à trois mois et 44 % des patients à un an. La présence d un épanchement péritonéal radiologique et celle d une thrombose de la veine splénique au diagnostic étaient les deux facteurs de risque d absence de reperméabilisation en analyse multivariée. [7] Il n existe pas de donnée permettant d étudier le ratio bénéfice/risque des procédures invasives, telles que l administration systémique par l artère mésentérique d agent thrombolytique ou le cathétérisme de la veine porte pour infusion in situ d agent thrombolytique, comparés au simple traitement anticoagulant. La mise en place d un trans-jugular intra-hepatic porto-systemic shunt (TIPS), pour maintenir le flux dans la veine porte, a également été proposée. Cependant, si l efficacité semble peu différente, le risque de complications hémorragiques est extrêmement élevé avec la thrombolyse, avec des cas mortels [18]. Il est communément admis que la thrombectomie chirurgicale n est pas indiquée en dehors du cas où une laparotomie a été rendue nécessaire en raison de la suspicion d un infarctus intestinal. La récidive thrombotique est la règle dans les suites d une thrombectomie chirurgicale si un traitement anticoagulant n est pas administré simultanément. La laparotomie est nécessaire en cas de suspicion d infarctus intestinal. Cependant, la résection intestinale doit être le plus limitée que possible pour prévenir le syndrome du grêle court. La durée du traitement anticoagulant dépend de plusieurs facteurs. Il est recommandé un traitement de trois mois en l absence d affection prothrombotique reconnue ou suspectée sur l anamnèse et un traitement anticoagulant à vie en cas d affection prothrombotique mise en évidence ou fortement suspectée par l histoire antérieure ou de manifestations initiales évoquant une ischémie mésentérique, ou la persistance d une thrombose mésentérique à l imagerie en raison d un risque théorique de récidive de l ischémie mésentérique [19]. Par ailleurs, comme dans le cavernome, les affections prothrombotiques associées doivent être rapidement traitées. Un traitement contraceptif doit être arrêté. Évolution L histoire naturelle de la thrombose de la veine porte diagnostiquée par les techniques modernes d imagerie est peu connue. À partir d études anciennes, il peut être estimé qu environ 20 % se compliquent d une ischémie intestinale et 80 % d un cavernome portal. Au stade de thrombose récente, la nécrose intestinale est la complication la plus grave, avec une mortalité entre 20 et 50 % même quand la chirurgie a permis la résection du segment intestinal infarci. Les études récentes ont rapporté un pronostic relativement bon sous traitement anticoagulant [2, 14, 17]. Dans l étude européenne, 1,8 % des malades avaient un infarctus intestinal, nécessitant une résection intestinale, sans séquelle, en vie à la fin de l étude ; 1,8 % sont décédés, un de sepsis et un 144

6 de néoplasie tardive. Il y avait 8 % hémorragies digestives, dont 2 % sévères, 40 % des malades avaient développé un cavernome portal à la fin de l étude [7]. Cavernome portal Manifestations cliniques Au stade tardif de cavernome portal, la découverte fortuite est fréquente. Les signes révélateurs peuvent être une thrombopénie, une splénomégalie ou des signes d hypertension portale découverte à l occasion d une endoscopie ou d une échographie abdominale pratiquée pour une raison autre. Les hémorragies digestives par rupture de varices œsophagiennes, gastriques ou intestinales sont à l heure actuelle une forme relativement rare de manifestation inaugurale de la thrombose de la veine porte. Enfin, une thrombose aiguë sur une veine du cavernome ou d aval (mésentérique, splénique, infarctus splénique) peut révéler un cavernome jusqu alors méconnu. Chez les patients ayant un cavernome portal de longue date, des complications biliaires sont de plus en plus souvent mises en évidence. Les complications biliaires sont en rapport avec une obstruction de la voie biliaire extrahépatique comprimée par de grosses veines collatérales du cavernome. Les symptômes biliaires peuvent être le symptôme révélateur de la thrombose de la veine porte [1, 20]. Diagnostic Dans la plupart des cas, le diagnostic est porté par l échographie couplée à l effet Doppler qui montre le remplacement de la veine porte au niveau du hile par de multiples vaisseaux. Le scanner permet une analyse de l extension aux veines mésentériques et spléniques. L imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique, couplée au cholangio-irm, permet l étude de la compression des voies biliaires par les veines du cavernome [1, 20]. Traitement Le traitement prophylactique des hémorragies dues à l hypertension portale par agent bêtabloquant ou traitement endoscopique est recommandé. En effet, des études rétrospectives ont rapporté que ces traitements diminuent significativement le risque de première hémorragie et de récurrence d hémorragies digestives dues à l hypertension portale. En cas d hémorragies digestives aiguës dues à l hypertension portale, le traitement endoscopique semble bénéfique sur la récidive hémorragique dans ce contexte. Il semble possible d appliquer à ces patients les recommandations élaborées chez les patients atteints de cirrhose [19]. Les indications de traitements anticoagulants ne sont pas encore parfaitement établies en cas de cavernome portal. En accord avec les quelques études rétrospectives de cohorte disponibles, la prévention des récidives thrombotiques peut faire appel aux traitements anticoagulants sans augmenter les risques ou la sévérité des hémorragies digestives. En tenant compte des facteurs prédictifs de thrombose et d hémorragie, respectivement, les recommandations de Baveno IV étaient les suivantes : quand un état prothrombotique existe, un traitement anticoagulant peut être considéré [19]. Dans cette situation, une attitude prudente est recommandée et pourrait être discutée de la façon suivante : le traitement anticoagulant à vie peut être proposé au patient ayant au moins un des critères suivants : thrombophilie ; antécédent personnel de thrombose profonde ; antécédent de thrombose familiale ; antécédent d infarctus intestinal ; atteinte de la veine mésentérique supérieure ; pas de contre-indication (risque hémorragique) en dehors de l hypertension portale ; chez les autres patients, le traitement anticoagulant peut être proposé au cas par cas. Une excellente compliance au traitement et au suivi est de la plus haute importance pour maintenir l efficacité associée au risque minimal de complication du traitement. Syndrome de Budd-Chiari Définition La dénomination du syndrome de Budd-Chiari (SBC), validée par un groupe d experts internationaux, est un éponyme pour «obstruction du drainage veineux hépatique» indépendamment du site ou du mécanisme de l obstruction. Les affections cardiaques et péricardiques, et le syndrome d obstruction sinusoïdale sont exclus de cette définition [19, 21]. Causes de SBC primitif Les facteurs locaux qui induisent la thrombose des veines hépatiques ne sont pas identifiés dans la plupart des cas. Les traumatismes fermés de l abdomen, les abcès amibiens et bactériens, la polykystose hépatique peuvent être la cause d un SBC primitif. Cependant, ces facteurs locaux ne sont présents que chez une minorité des patients avec une thrombose des veines hépatiques ou de la veine cave. Les principaux facteurs de risque sont présentés dans le tableau I [5, 8, 11, 22-28]. Le SMP est la cause la plus fréquente de SBC chez 40 à 50 % des patients. La recherche de la mutation somatique JAK2 V617F a permis de confirmer le diagnostic chez 77 % des patients qui avaient une biopsie 145

7 ostéomédullaire en faveur d un SMP et chez 27 % des patients chez qui la biopsie ostéomédullaire n avait pas permis de faire le diagnostic de SMP [8]. La mutation du facteur V Leiden et celle du gène G20210A de la prothrombine ont été associés au SBC, avec des odds ratio respectifs d environ 12 et 2. Chez des patients ayant un SBC, il est difficile de faire la distinction entre un déficit primitif en protéines C et S, ou antithrombine, et une diminution des inhibiteurs secondaires à l insuffisance de synthèse hépatique. Les anticorps antiphospholipides sont présents chez 10 à 30 % des patients ayant un SBC, et un anticoagulant lupique ou des anticorps anti-bêta-2-glycoprotéine chez une proportion moins élevée (environ 4 à 5 %). Or, des anticorps anticardiolipides peuvent être trouvés chez une proportion similaire (20 à 31 %) des patients avec une maladie chronique du foie d autre origine, ce qui suggère que ces anticorps anticardiolipides ont donc peu de spécificité dans ce contexte. L hyperhomocystéinémie est également difficile à mettre en évidence comme facteur de risque du SBC, car des taux élevés d homocystéine sanguine sont très fréquents chez des patients ayant une maladie du foie quelle qu en soit la cause. Les études sur la prévalence de la mutation homozygote C677T sont limitées et leurs résultats discordants. Parmi les autres facteurs de risque possibles de SBC, figurent des maladies acquises rares, comme l hémoglobinurie paroxystique nocturne, la maladie de Behçet, les syndromes hyperéosinophiliques, les veinulites granulomateuses, les rectocolites hémorragiques. L association du SBC avec la contraception orale a été évaluée dans deux études cas-témoins sur deux périodes différentes : (OR : 2,37 ; IC 95 % : [1,05-5,34] ; p < 0,02) et (OR : 2,4 ; IC 95 %: [0,9-6,2]) [6, 29]. La grossesse est aussi un facteur de risque de SBC, si l on tient compte de l association chronologique de ces deux conditions, bien qu aucune étude contrôlée n ait été effectuée pour quantifier ce risque [30]. Au total, un facteur de risque de thrombose est trouvé chez 87 % des patients ayant un SBC. Une combinaison des différentes causes a été démontrée chez 25 %. Manifestations Dans la plupart des cas, les causes de thrombose des veines hépatiques ne sont pas connues lorsque le malade se présente. Les manifestations sont variables, allant de l absence complète de symptômes à une forme fulminante, en passant par une forme aiguë (rapide) ou chronique (progressive), où les symptômes évoluent pendant quelques semaines ou quelques mois avant que le diagnostic ne soit fait. Les SBC asymptomatiques représentent jusqu à 20 % des cas [31]. L absence des symptômes est fortement associée avec de grosses collatérales des veines hépatiques. Les signes cliniques et biologiques sont rapportés dans les tableaux III, IV. L évolution peut être stable ou marquée par des exacerbations et des rémissions. La maladie peut avoir une évolution insidieuse sur une longue période, ou bien évoluer sur une courte période avec des prodromes suivis d une aggravation rapide. Une obstruction de la veine porte est fréquemment associée lorsque la présentation est sévère. Diagnostic Pour mettre en évidence une obstruction du drainage veineux hépatique, l échographie Doppler, l IRM et le scanner ont l avantage d être non ou peu vulnérants. L expérience de l opérateur et son information d une suspicion clinique de SBC sont des éléments clés pour un rendement élevé du diagnostic par l échographie doppler. Les éléments spécifiques d obstruction des veines hépatiques fournis par l examen doppler couleur et doppler pulsé sont : une veine hépatique large sans signal de flux ou avec des signaux de flux inversé ou turbulent ; de grosses collatérales, intrahépatiques ou souscapsulaires, avec un flux continu vers les veines hépatiques ou vers les veines diaphragmatiques ou intercostales ; Tableau IV. Caractéristiques biologiques du syndrome de Budd-Chiari Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine sérique Diminution du TP Diminution de l albumine sérique Augmentation de la créatinine sérique Hématocrite Taux de plaquettes Leucocytes Protéine C réactive Augmentation modérée ( 1-5 ULN) pour la majorité des patients. Peut être occasionnellement très élevée (100 ULN), dans les formes aiguës ou aiguës/chroniques Augmentation modérée habituelle Diminution habituellement modérée, sauf dans les formes fulminantes Diminution habituellement modérée Fréquente, principalement par une insuffisance rénale fonctionnelle Peut être bas, normal ou élevé, en faveur d une polyglobulie de Vaquez quand il est élevé Peut être bas, normal ou élevé, en faveur d un SMP quand il est normal ou élevé Peut être bas, normal ou élevé, un taux élevé peut être vu en l absence d infection au cours d un SMP Peut être augmenté au cours d une exacerbation de la maladie, en l absence d infection 146

8 un réseau collatéral en toile d araignée (spiderweb) habituellement localisé à la proximité de l ostium de la veine hépatique, associé à l absence d une veine hépatique normale dans le secteur ; l absence de modulation dans la veine hépatique ; un cordon hyperéchogène remplaçant une veine hépatique normale [32]. L IRM n est pas aussi rentable que l échographie pour visualiser des collatérales intrahépatiques, mais elle peut être plus à même de caractériser un matériel endoluminal solide que la veinocavographie. Lorsque l on explore les veines hépatiques au scanner, des faux-positifs et des résultats indéterminés sont observés dans environ 50 % des cas. Cependant, il n y a pas eu d études cliniques utilisant les techniques les plus récentes de scanner hépatique. D autres limites du scanner sont les radiations et la toxicité rénale potentielle des produits de contraste iodés. Des troubles de perfusion au scanner ou à l IRM ou un élargissement du lobe caudé sont des arguments indirects pour le diagnostic de SBC. Cependant, ces deux signes peuvent être rencontrés au cours d autres maladies hépatiques. La veinographie directe n est nécessaire au diagnostic de SBC que dans les cas difficiles, et aussi pour préciser le siège et la longueur de l obstruction avant de prévoir un traitement. Les complications de la canulation veineuse chez les patients ayant un SBC sont rares bien que cela nécessite d être vérifié. Une thrombose secondaire est possible en l absence de traitement anticoagulant. Le traitement anticoagulant augmente le risque d hématome au site de ponction. Un antécédent récent de ponction veineuse percutanée doit faire surseoir temporairement à un traitement thrombolytique. La biopsie hépatique reste le seul moyen de reconnaître les formes rares de SBC par atteinte des seules petites veines hépatiques, alors que les grosses veines hépatiques restent perméables. Le but principal de cet examen est de mettre en évidence des arguments indirects mais très évocateurs d obstruction veineuse hépatique, tels que la congestion, la nécrose et la fibrose centrolobulaire. Cependant, il n est pas toujours possible de distinguer ces formes du syndrome d obstruction sinusoïdale [33, 34]. Des variations d échantillonnage considérables et l absence de valeur pronostique indépendante de l histologie, après ajustement sur des données cliniques et biologiques simples, rendent la biopsie hépatique à l aiguille inutile pour l évaluation pronostique et thérapeutique. Elle ne doit donc être utilisée que lorsque le diagnostic radiologique d obstruction des veines sushépatiques n a pu être confirmé, malgré une orientation du radiologue et une relecture experte des clichés. Avant de décider d une biopsie hépatique, une évaluation sérieuse du risque de saignement au site de ponction doit être effectuée chez ces patients qui vont recevoir une anticoagulation précoce ou un traitement thrombolytique. Traitement Traitement des facteurs de risque sous-jacent de thrombose Le traitement de l affection sous-jacente et l administration d anticoagulants doivent être instaurés dès que le diagnostic est fait. Il est logique de traiter le SMP sous-jacent. Le taux limite de cellules sanguines auquel le traitement doit être initié ainsi que la valeur cible devant être atteinte avec le traitement n ont pas été évalués. La contraception orale est généralement contre-indiquée chez les patientes ayant un SBC. Les complications de l atteinte hépatique peuvent être prises en charge tout comme au cours de la cirrhose d autre origine. Cependant, les anomalies hémodynamiques associées au SBC semblent différentes de celles associées à la cirrhose. La prise en charge pharmacologique optimale de l hypertension portale chez ces patients reste donc à préciser. Restauration du drainage veineux hépatique Un des points essentiels du traitement est la discussion de la restauration du drainage veineux hépatique. Les techniques suivantes ont été proposées : thrombolyse au stade de thrombose récente, angioplastie avec ou sans stent, et shunt portosystémique latérolatéral chirurgical ou plus récemment transjugulaire (TIPS). L angioplastie, avec ou sans stent, des obstructions courtes des veines hépatiques ou de la veine cave inférieure semble peu morbide et a permis d obtenir des améliorations initiales très marquées avec des taux de perméabilité de 80 à 90 % à deux à quatre ans ; cependant, le taux de thrombose ou sténose secondaire est élevé. La restauration du drainage veineux hépatique à l aide d un TIPS, dans des mains expérimentées, est associée à une mortalité et une morbidité péri-opératoires faibles, à une efficacité quasi constante sur la disparition des manifestations, même en présence d une obstruction associée de la veine cave inférieure, et à une survie prolongée dans la grande majorité des cas, comme l a montré une étude récente [35]. Dans cette étude, un TIPS a été tenté chez 133 de 221 patients ayant un SBC (60 %), suivis pendant la période correspondante. En intention de traiter, le taux de succès d insertion du TIPS est de 84 %. Le suivi médian a été d environ 37 mois après la mise en place du TIPS. La survie sans transplantation à un, cinq et dix ans était respectivement de 88, 78 et 69 %. Huit des 124 patients (6 %) ont eu une transplantation hépatique. Au total, 24 patients (13 %) sont décédés ou ont été transplantés. 147

9 Stratégies de traitement Des consensus ont progressivement été élaborés par des experts internationaux en 2003 et 2005 [19, 21]. Dans ces documents, une stratégie d approche par étapes a été proposée (figure 1) : anticoagulation, traitement de la condition sous-jacente, traitement symptomatique des complications de l hypertension portale chez tous les patients ayant un SBC primitif ; recherche de lésions veineuses accessibles à une angioplastie ou à un stent ; chez les patients n ayant pas de lésions veineuses accessibles à une angioplastie, ou en cas d échec d une angioplastie ou d un stent, l insertion d un TIPS doit être envisagée ; en cas d échec du TIPS, une transplantation hépatique doit être considérée. Le groupe de Birgminham et celui de Clichy ont traité 84 patients, entre 1999 et 2004, selon la stratégie ci-dessus [36, 37]. Bien que de telles comparaisons doivent être prudentes, l évolution dans ces deux cohortes (survie à cinq ans supérieure à 85 %) était clairement meilleure que dans des cohortes de patients ayant un traitement médical seul ou un shunt chirurgical. En particulier, l amélioration était marquée dans les catégories de patients ayant un score pronostique de départ très défavorable. De ces données limitées mais cohérentes, il apparaît que la première étape de la stratégie (traitement médical) est associée avec une amélioration durable chez 20 % des patients sans nécessité de traitement supplémentaire. Dans les pays occidentaux, où prédomine l obstruction isolée des veines hépatiques, une recanalisation percutanée semble permettre une réponse complète chez 20 % des patients, le TIPS chez 65 % des patients et une transplantation hépatique dans le reste. Évolution et pronostic L histoire naturelle est mal connue, il n y a pas de suivi de cohorte chez les patients non traités autres que la série anglaise des années 1960 montrant un taux de survie de 10 % à trois ans. Il s est produit une amélioration continue de l évolution au cours des 30 dernières années. Dans les cohortes les plus récentes, un taux de survie à cinq ans supérieur à 80 % a été obtenu. Le carcinome hépatocellulaire, rare, survient le plus souvent chez les patients ayant une maladie ancienne, particulièrement lorsqu il existe une obstruction de la veine cave inférieure suprahépatique [38]. Cependant, le diagnostic différentiel avec les nodules bénins de régénération est un défi. Une augmentation de l alphafœtoprotéine est très spécifique pour le diagnostic mais n est pas suffisamment sensible. Les patients ayant une thrombose des veines splanchniques et un SMP sont à haut risque de développer une leucémie ou une myélofibrose [39]. La progression hématologique est survenue après un suivi de 6,6 années Anticoagulation et traitement de la cause Non Manifestations sévères Oui Anticoagulation Traitement médical Angioplastie Thrombolyse Stent TIPS SBC TRAITEMENT PAR ETAPES Transplantation Figure 1. Stratégie d approche par étape selon la réponse au traitement. 148

10 chez 7/31 patients, versus 0 chez 63 patients sans SMP dans une série de malades dont les manifestations inaugurales étaient celles d une thrombose splanchnique. Ainsi, chez les patients correctement traités, le pronostic à long terme peut être menacé par l évolution du syndrome néoplasique plus que par l insuffisance hépatique. Concepts clés OVPEH La thrombose de la veine porte peut se manifester au stade de thrombus récent par des douleurs abdominales aiguës ou au stade tardif de cavernome portal par des signes d hypertension portale chronique. La présence d une affection prothrombotique est fréquente, comprenant les syndromes myéloprolifératifs, des déficits en protéine C ou en protéine S et le syndrome des antiphospholipides. La recherche de la mutation JAK2 permet de faciliter la prise en charge hématologique. Une association d affection prothrombotique est fréquente. Le facteur local qui a déclenché le phénomène thrombotique peut ne pas être identifié. Les manifestations majeures de la thrombose récente sont les douleurs abdominales aiguës et la fièvre. L infarctus intestinal est rare mais grave, et le plus souvent observé quand les manifestations initiales sont passées inaperçues ou n ont pas permis de porter le diagnostic. Les manifestations les plus sévères, en cas de cavernome portal, sont les hémorragies digestives par rupture de varices œsogastriques, la récidive de thrombose et les compressions des voies biliaires par le cavernome. Chez les patients vus au stade précoce de la thrombose récente, un traitement anticoagulant précoce est recommandé de même que la recherche du traitement d une affection prothrombotique. Le traitement anticoagulant permet la recanalisation de la veine porte et prévient la nécrose mésentérique chez un grand nombre de patients. Chez les patients vus au stade tardif de cavernome portal, le traitement comporte un traitement pharmacologique ou endoscopique en prévention des hémorragies dues à l hypertension portale. Un traitement anticoagulant au long cours est recommandé chez les patients n ayant pas de varices œsogastriques ou ayant eu des petites varices œsogastriques et atteints d affection prothrombotiques. Le traitement anticoagulant peut également être proposé chez les autres patients après une décision prise au cas par cas. Le taux de mortalité actuelle est bas. Concepts clés SBC Éliminer les lésions ou tumeur maligne comprimant ou envahissant le drainage veineux hépatique par une échographie doppler, un scanner ou une IRM. Rechercher systématiquement les causes multiples, concomitantes de thrombose (tableau II). Envisager le diagnostic du SBC dans les situations suivantes : 1) une maladie aiguë ou chronique associée à des douleurs abdominales hautes, une ascite ou une hépatomégalie ; 2) une atteinte hépatique chez un patient ayant des facteurs de risque de thrombose connus ; 3) une atteinte hépatique chez un patient ayant un réseau de veines sous-cutanées du tronc, évoquant une obstruction de la veine cave inférieure ; 4) une atteinte hépatique restant inexpliquée, alors que les autres causes classiques ou rares ont été éliminées. Considérer que seule la visualisation directe de l obstacle et/ou des collatérales veineuses hépatiques inférieures établissent le diagnostic. Utiliser en premier lieu l échographie doppler par un opérateur expérimenté, informé de la suspicion diagnostique, pour documenter un obstacle et/ou des collatérales. Compléter avec une IRM ou un scanner. Débuter un traitement anticoagulant immédiatement. Utiliser une héparine de bas poids moléculaire, en visant une activité anti-xa de 0,5 à 0,8 UI/mL. Débuter un traitement anticoagulant oral dès que la situation est stabilisée, en visant un INR entre deux et trois ; vérifier que l INR correspond à un taux de facteur II entre 25 et 35 %. Traiter les complications de l hypertension portale comme recommandé au cours des autres maladies hépatiques, jusqu à ce qu il y ait plus de données disponibles. Chercher s il existe une obstruction veineuse accessible à une angioplastie percutanée ou à un stent chez tous les patients symptomatiques. Tenter une recanalisation (angioplastie + ou - stent) en fonction. En l absence d amélioration, envisager un TIPS. Envisager une transplantation hépatique lorsque l insertion du TIPS a échoué ou n a pas apporté d amélioration à l état du patient. Surveiller les patients, même lorsque l évolution du SBC est stabilisée, à la recherche de carcinome hépatocellulaire ou d une évolution défavorable du SMP. 149

11 Références 1. Condat B, Valla D. Non-malignant portal vein thrombosis in adults. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006 ; 3 : Amitrano L, Guardascione MA, Scaglione M, et al. Prognostic factors in non-cirrhotic patients with splanchnic vein thromboses. Am J Gastroenterol 2007 ; 102 : Bhattacharyya M, Makharia G, Kannan M, Ahmed RP, Gupta PK, Saxena R. Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a study from North India. Am J Clin Pathol 2004 ; 121 : Chamouard P, Pencreach E, Maloisel F, et al. Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. Gastroenterology 1999 ; 116 : Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000 ; 31 : Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood 2000 ; 96 : Plessier A, Darwish-Murad S, Hernandez-Guerra M, et al. A prospective multicentric follow-up study on 105 patients with acute portal vein thrombosis (PVT): results from the European Network for Vascular Disorders of the Liver (EN-Vie). Hepatology 2007 ; 46 : 310A. 8. Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FWG, et al. Role of JAK2 mutation detection in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis associated to MPD. Blood De Stefano V, Fiorini A, Rossi E, et al. Prevalence of the JAK2 V617F mutation among patients with splanchnic or cerebral venous thrombosis and without overt chronic myeloproliferative disorders. J Thromb Haemost Janssen HL, Leebeek FW. JAK2 mutation: The best diagnostic tool for myeloproliferative disease in splanchnic vein thrombosis? Hepatology 2006 ; 44 : Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G, et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006 ; 44 : Colaizzo D, Amitrano L, Tiscia GL, et al. The JAK2 V617F mutation frequently occurs in patients with portal and mesenteric venous thrombosis. J Thromb Haemost 2007 ; 5 : Patel RK, Lea NC, Heneghan MA, et al. Prevalence of the activating JAK2 tyrosine-kinase mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome. Gastroenterology 2006 ; 130 : Condat B, Pessione F, Helene Denninger M, Hillaire S, Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000 ; 32 : Kumar S, Sarr MG, Kamath PS. Mesenteric venous thrombosis. N Engl J Med 2001 ; 345 : Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and management. J Hepatol 2000 ; 32 : Baril N, Wren S, Radin R, Ralls P, Stain S. The role of anticoagulation in pylephlebitis. Am J Surg 1996 ; 172 : (discussion ). 18. Hollingshead M, Burke CT, Mauro MA, Weeks SM, Dixon RG, Jacques PF. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2005 ; 16 : de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005 ; 43 : Condat B, Vilgrain V, Asselah T, et al. Portal cavernoma-associated cholangiopathy: a clinical and MR cholangiography coupled with MR portography imaging study. Hepatology 2003 ; 37 : Janssen HL, Garcia-Pagan JC, Elias E, Mentha G, Hadengue A, Valla DC. Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel. J Hepatol 2003 ; 38 : Bayraktar Y, Balkanci F, Bayraktar M, Calguneri M. Budd-Chiari syndrome: a common complication of Behçet s disease. Am J Gastroenterol 1997 ; 92 : Deltenre P, Denninger MH, Hillaire S, et al. Factor V Leiden related Budd-Chiari syndrome. Gut 2001 ; 48 : Dilawari JB, Bambery P, Chawla Y, et al. Hepatic outflow obstruction (Budd-Chiari syndrome). Experience with 177 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994 ; 73 : Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995 ; 333 : Valla D, Dhumeaux D, Babany G, et al. Hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. A spectrum from asymptomatic occlusion of hepatic venules to fatal Budd-Chiari syndrome. Gastroenterology 1987 ; 93 : Young ID, Clark RN, Manley PN, Groll A, Simon JB. Response to steroids in Budd-Chiari syndrome caused by idiopathic granulomatous venulitis. Gastroenterology 1988 ; 94 : Zylberberg H, Valla D, Viguie F, Casadevall N. Budd-Chiari syndrome associated with 5q deletion and hypereosinophilia. J Clin Gastroenterol 1996 ; 23 : Valla D, Le MG, Poynard T, Zucman N, Rueff B, Benhamou JP. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives. A case-control study. Gastroenterology 1986 ; 90 : Khuroo MS, Datta DV. Budd-Chiari syndrome following pregnancy. Report of 16 cases, with roentgenologic, hemodynamic and histologic studies of the hepatic outflow tract. Am J Med 1980 ; 68 : Hadengue A, Poliquin M, Vilgrain V, et al. The changing scene of hepatic vein thrombosis: recognition of asymptomatic cases. Gastroenterology 1994 ; 106 : Plessier A, Valla DC. Budd-Chiari syndrome. Semin Liver Dis 2008 ; 28 : DeLeve LD, Shulman HM, McDonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids: sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease). Semin Liver Dis 2002 ; 22 : Ludwig J, Hashimoto E, McGill D, Heerden JV. Classification of hepatic venous outflow obstruction: ambiguous terminology of the Budd-Chiari syndrome. Mayo Clin Proc 1990 ; 65 : Garcia-Pagan JC, Heydtmann M, Raffa S, et al. TIPS for Budd-Chiari syndrome: long-term results and prognostics factors in 124 patients. Gastroenterology 2008 ; 135 : Eapen CE, Velissaris D, Heydtmann M, Gunson B, Olliff S, Elias E. Favourable medium-term outcome following hepatic vein recanalisation and/or transjugular intrahepatic portosystemic shunt for Budd-Chiari syndrome. Gut 2006 ; 55 : Plessier A, Sibert A, Consigny Y, et al. Aiming at minimal invasiveness as a therapeutic strategy for Budd-Chiari syndrome. Hepatology 2006 ; 44 : Moucari R, Plessier A, Rautou PE, et al. Hepatocellular carcinoma in Budd-Chiari syndrome: characteristics and risk factors. Hepatology 2006 ; 44 : 461A. 39. Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005 ; 129 :