les stratégies de préservation d organe en ORL

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1 6 ème Congrès National d ORL Alger, 10 novembre 2016 les stratégies de préservation d organe en ORL Jean Louis Lefebvre Lille, France

2 Buts du traitement des cancers avancés des VADS contrôle locorégional survie préservation de la fonction contrôle des symptômes qualité de la survie toxicité tardive minimale tolérance au traitement satisfaction du patient

3 Principales étapes du traitement des cancers des VADS Outils de diagnostic scanner IRM TEP imagerie fonctionnelle biologie 1900s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s laser robot chirurgie radiothérapie chimiothérapie biothérapie Outils de traitement

4 Le cas du pharyngolarynx

5 Principales étapes du traitement des cancers des VADS Outils de diagnostic scanner IRM TEP imagerie fonctionnelle biologie Les fondamentaux 1900s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s laser robot chirurgie radiothérapie chimiothérapie biothérapie Outils de traitement

6 Cancer débutant du pharyngolarynx chirurgie partielle (cervicale/endoscopique) radiothérapie pas de vrai consensus mais pas d impact sur la survie pas de différence de contrôle tumoral pas d impact fonctionnel

7 Cancers avancés du pharyngolarynx laryngectomie totale * radiothérapie pas de vrai consensus mais impact sur la survie inconnu impact sur le contrôle tumoral inconnu mais impact évident sur la fonction * Chirurgie partielle encore réalisable sur des cas modèrément avancés très sélectionnés

8 Laryngectomie totale (± pharyngectomie partielle) 498 cas, Centre Oscar Lambret ( ) : résultats à 5 ans contrôle loco-régional (au dernier examen) larynx (254) 88 % hypopharynx (244) 84 % Radiothérapie (revue littérature) contrôle local supraglottique % glottique % hypopharynx %

9 L essai manquant Les séries chirurgicales et radiothérapiques ont été évaluées rétrospectivement et sur des périodes différentes sur des patients différents (opérables/non opérables) et des tumeurs différentes (résécables/non résécables) R A N D O M Laryngectomie totale + RT postop RT ± laryngectomie totale de rattrapage

10 Les études de préservation laryngées ont donc débuté alors qu il n y avait aucune information claire sur les différences de résultats, sur des patients comparables, entre chirurgie et radiothérapie en termes de - Contrôle tumoral - Survie - Qualité de la fonction - Qualité de vie

11 Principales étapes du traitement des cancers des VADS Outils de diagnostic scanner IRM TEP imagerie fonctionnelle La recherche en chirurgie et en radiothérapie biologie 1900s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s laser robot chirurgie radiothérapie chimiothérapie biothérapie Outils de traitement

12 La préservation laryngée avant le milieu des années 80 : en chirurgie Recherche chirurgicale pour élargir les options de chirurgie partielle à Lille, école Professeur Jean Jacques Piquet, les laryngectomies supracricoïdiennes à Paris, école Professeur Henri Laccourreye, les hémilaryngopharyngectomies partielles À Göttingen, école Professeur Wolfang Steiner, la chirurgie pharyngolaryngée endoscopique au laser CO 2 Recherche sur l amélioration de la réhabilitation fonctionnelle laryngée après laryngectomie totale, les prothèses phonatoires

13 LSCP + CHP LSCP + CHEP HLP # ctrl. local 5 ans survie 5 ans LSCP + CHP % 79 % LSCP + CHEP % 87 % HLP % 47 % Mais surtout des «gros T2» Revue de la littérature française

14 Une option pour des tumeurs plus évoluées? Expérience Lille: 41 T3-T4 larynx traités par LSCP taux de récidive locale à 5 ans : 5 % contrôle local final à 5 ans : 98 % survie globale à 5 ans : 73 % Chevalier D et Lefebvre JL, oral presentation Rio 2002 Expérience Rio de Janeiro: 43 T3-T4 larynx traités par LSCP taux de récidive locale à 5 ans : 7 % survie spécifique à 5 ans : 78 % survie sans récidive à 5 ans : 83 % Lima R et al. Head Neck 2006;28:481-6 Une option pour des cas très sélectionnés et pour des équipes très entraînées

15 Laser CO² surgery for advanced larynx/hypopharynx SCC 141 cancers supraglottiques : 48 (34 %) T3-4 (> 50 % avec RT postop) DFS à 5 ans : 75 % (st III) and 45 % (st IV) Iro H et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg cancers glottiques, 51 T3N0M0 (7 %) à 5 ans: survie globale 64 % préservation laryngée 80 % Motta G et al. Head Neck cancers laryngés, 69 T3-4 (27 %) > 1/3 avec complications locales (majeures 1 fois sur 2) Villaseca-Gonzales I et al. Head Neck cancers hypopharyngés, 96 stades III et IV survie globale à 5 ans : 47 % 29 cancers hypopharyngés, 20 stades III et IV survie globale à 5 ans: 47 % Steiner W et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2001 Rudert HH et al. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003

16 La préservation laryngée avant le milieu des années 80 : en radiothérapie Améliorer le contrôle local : les fractionnements modifiés

17 Meta-analyse : essais de fractionnements modifiés, survie selon les sites tumoraux Category No. Deaths / No. Entered Alt. fractionated RT Control O-E Variance Hazard Ratio Interaction test Site Oral cavity 282/ / Oropharynx 1150/ / p = 0.20 Larynx 586/ / Hypopharynx 235/ / Others 52/69 45/ Alt. fractionated RT better Control better Bourhis J et al. Lancet 2006

18 Principales étapes du traitement des cancers des VADS Outils de diagnostic scanner IRM TEP imagerie fonctionnelle biologie 1900s 1970s 1980s 1990s La recherche intégrant les traitements systémiques 2000s 2010s laser robot chirurgie radiothérapie chimiothérapie biothérapie Outils de traitement

19 Chimiothérapie et cancers des VADS : l effet cisplatine Chimiothérapie d induction (ICT) l ICT avec cisplatine et 5FU entraine des réductions du volume tumoral importantes les répondeurs à l ICT répondent ensuite à la radiothérapie, les non répondeurs ne le font pas Radiochimiothérapie concomitante (CRT) Decker D et al. ASCO 1982, Decker DA et al. Cancer 1983 Ensley J et al. ASCO 1982, Ensley JF et al. Cancer 1984 La CRT entraîne un meilleur contrôle locqo-régional et une meilleure survie que l ICT La CRT avec cisplatine donne les meilleurs résuktats Pignon JP et al. Lancet 2000 Pignon JP et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007

20 Le concept d induction de sélection avec PF R A N D O M TL 2 ou 3 cycles PF + RT postop Réponse < 50 % Réponse 50 % LT RT + RT postop ± LT rattrapage 2 larges essais: VA (USA) larynx VALCSG. N Engl J Med 1991 EORTC (EU) hypopharynx Lefebvre JL et al. J Natl Cancer Inst 1996 Lefebvre JL et al. Ann Oncol 2012 L objectif primaire est la SURVIE afin de tester la faisabilité de ce concept ET l absence d effet délétère sur la survie de ce concept

21 Méta-analyse (MACH-NC) Bras chirurgie : survie + 6 % non significatif Bras chimiothérapie : préservation de 56 % larynx Les T4 et les T3 transglottiques sont mieux contrôlés par la chirurgie Pignon JP et al. Lancet 2000 La chirurgie de rattrapage (après l induction ou la radiothérapie) n est pas compromise L induction n aggrave pas la toxicité aigüe ou tardive de la radiothérapie Le concept est validé, désormais l objectif primaire sera la préservation de la fonction

22 4 cycles de PF : schéma induction ou alterné? R A N D O M 4 cycles PF 1 cycle PF R< 50% R 50% 1 cycle PF LT RT + RT postop ± LT rattrapage 1 cycle PF RT RT RT 1 cycle PF ± LT rattrapage 1 essai EORTC larynx et hypopharynx Lefebvre JL et al. JNCI 2009 Henriques De Figueiredo B et al. Eur J Cancer 2016

23 EORTC 24954: résultats à 5 ans Induction (N=224) Alterné (N=226) Events. % sans évents. Events % sans évents. p-value Survie avec larynx fonctionnel Préservation laryngée Survie sans progression Survie globale Toxicité aigüe : Toxicité tardive : induction > Alterné induction = Alterné Lefebvre JL et al. JNCI 2009 Henriques De Figueiredo B et al. Eur J Cancer 2016

24 L induction de sélection avec TPF au lieu de PF R A N D O M 3 cycles PF 3 cycles TPF R< 50% R 50% LT RT + RT postop ± LT de rattrapage 1 essai : GORTEC larynx et hypopharynx Pointreau Y et al. JNCI 2009 Janoray G et al. J Natl Cancer Inst 2015

25 Laryngeal preservation (%) Disease-free interval (%) OS (%) GORTEC : TPF is significantly better than PF as ICT for organ preservation 213 patients with larynx/hypopharynx cancer requiring total laryngectomy randomized to receive TPF or PF; responders (C)RT; non-responders salvage surgery + (C)RT Larynx preservation Disease-free survival OS TPF TPF TPF PF At 3 years, p= At 3 years, p=0.11 PF 20 At 3 years, p=0.57 PF Years after randomization Years after randomization Years after randomization TPF provided a significantly higher larynx preservation rate than PF GORTEC, Oncology and Radiotherapy Group for Head and Neck Cancer; TPF, taxane, platinum, 5-FU Pointreau Y et al. JNCI 2009 Janoray G et al. J Natl Cancer Inst 2015

26 Ni le taux de préservation laryngée ni la survie ne sont améliorés par un nombre plus élevé de cycles de chimiothérapie En revanche, utiliser le TPF au lieu du PF augmente le taux de préservation laryngée mais pas la survie

27 Chimiothérapie et cancers des VADS : l effet cisplatine Chimiothérapie d induction (ICT) l ICT avec cisplatine et 5FU entraine des réductions du volume tumoral importantes les répondeurs à l ICT répondent ensuite à la radiothérapie, les non répondeurs ne le font pas Radiochimiothérapie concomitante (CRT) Decker D et al. ASCO 1982, Decker DA et al. Cancer 1983 Ensley J et al. ASCO 1982, Ensley JF et al. Cancer 1984 La CRT entraîne un meilleur contrôle loco-régional et une meilleure survie que l ICT La CRT avec cisplatine donne les meilleurs résultats Pignon JP et al. Lancet 2000 Pignon JP et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007

28 La radiochimiothérapie concomitante R A N D O M 3 cycles PF RT + 3 cycles P RT R < 50 % R 50 % ± LT rattrapage TL + port RT ± LT rattrapage ± LT rattrapage 1 essai : RTOG larynx Forastiere A et al. N Engl J Med 2003 Forastiere A et al. J Clin Oncol 2013

29 Mise à jour RTOG (2006) ICT CRT RT Causes de décès : cancer du larynx autre cancer complication TT autres causes non liée au cancer inconnue outcome: LR failures distant metastases LP 5-yr OS 5-yr PFS 5-yr LFS Forastiere A et al. N Engl J Med 2003 Forastiere A et al. J Clin Oncol 2013 I CT CRT RT

30 LFS (%) LP (%) LRC (%) RTOG 91-11: Higher larynx preservation rate and locoregional control with CRT vs RT or ICT (PF) Stage III or IV glottic or supraglottic SCCHN 100 Laryngectomy-free survival* (LFS, %) 100 Laryngeal preservation (LP, %) 100 Locoregional control (LRC, %) ICT then RT CRT RT only CRT ICT then RT RT only CRT ICT then RT RT only Time since randomization (years) Time since randomization (years) Time since randomization (years) CRT significantly improved larynx preservation vs ICT/RT (p=0.005) and RT (p<0.001) However: Deaths unrelated to larynx cancer or treatment were higher in the CRT arm vs other arms PF may not be the optimal ICT choice in this setting RTOG, Radiation Therapy Oncology Group *Primary endpoint Forastiere A et al. N Engl J Med 2003 Forastiere A et al. J Clin Oncol 2013

31 Patients (%) Types de toxicité tardive sévère après CRT Bras CRT de 3 essais du RTOG (91-11, et 99-14) : Toxicité sévère documentée 180 jours près la fin du traitement tox chronique grade 3-4, pharynx and larynx* sonde alimentation 2 ans décès lié rapporté au traitement dans les 3 ans % 30 27% % 12% 10% 0 Tox tardive sevère Sonde alim 2 ans après RT Dysfonction t pharyngée Dysfonction t laryngée Décès Machtay et al. J Clin Oncol 2008

32 Bras CRT arm: préservation laryngée 84 % mais toxicité aigüe et tardive (incluant décès) +++ Pas d information précise sur la fonction du larynx préservé!! L objectif primaire devrait intégrer cette dimension Pas de différence de survie (globale ou sans progression ou sans laryngectomie) entre le bras induction et concomitant Les deux bras sont supérieurs au bras RT seule

33 Conclusion en ce qui concerne la préservation laryngée (et uniquement dans ce cadre là) Deux options sont validées TPF puis RT RT+ cisplatine (3 cycles) Leurs résultats sont difficiles à comparer car critères d inclusion différents et définitions de la préservation laryngée différentes Leur comparaison directe reste d actualité

34 Question: ICT or CRT? The SALTORL trial Previously untreated T2-3, N0-2 larynx or hypopharynx SCC non eligible for partial surgery 440 pts R A N D O M 3 cycles TPF R < 50 % R 50 % RT + 3 cycles P ± salvage TL TL + port RT ± salvage TL Primary endpoint: laryngoesophageal dysfunction free survival Secondary endpoints: overall survival, disease-free survival locoregional control, feasibility of salvage surgery quality of function

35 Associer l induction TPF et la radiochimiothérapie ou la radiobiothérapie? la phase II randomisée TREMPLIN Carc. épidermoide du larynx ou de l hypopharynx, non pré-traité et candidat pour une LT TPF (3 cycles) (n=153) LT <PR PR + RT postop R 116 (76%) pts 60 pts 56 pts 3 cycles cisplatine RT (70 Gy) Erbitux hebdo RT (70 Gy) Objectif primaire : préservation du larynx en fin de traitement (à 3 mois) Objectifs secondaires: préservation de la fonction laryngée et survie à 18 mois, tolérance au traitement et faisabilité du rattrapage chirurgical PR: réponse partielle ( régression de 50 %) Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:

36 TREMPLIN: Cetuximab + RT preserves organ function in locally advanced SCCHN after TPF induction Stage III IV larynx/hypopharynx cancer (n=153) Cetuximab + RT Cisplatin + RT Larynx preservation Larynx function preservation OS Primary endpoint* Secondary endpoints** Patients (%) No signal that one arm could be superior to the other one No signal that one arm could be superior to TPF followed by RT alone *3 months after end of treatment **18 months after end of treatment for patients who were randomized (n=116, 76%) Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:

37 Survie globale (OS) TREMPLIN : survie globale en intention de traitement Erbitux Cisplatine Jusqu à 18 mois: HR avec 95% CI = 0.98 [0.26, 3.66] logrank p= Mois Patients soumis au risque Erbitux (0.93) 51 (0.84) 32 (0.78) 13 (0.70) Cisplatin (0.93) 45 (0.82) 25 (0.71) 11 (0.71) Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:

38 Question : quel objectif? Préservation du larynx? = pas de laryngectomie Préservation de la fonction laryngée? = pas de laryngectomie, ni de trachéo ou de sonde d alimentation prolongées Survie sans laryngectomie? = en vie, pas de laryngectomie Survie avec un larynx fonctionnel? = en vie, pas de laryngectomie, ni de trachéo ou de sonde d alimentation prolongées Poids respectif de ces élément?

39 LEDFS: laryngoesophageal dysfunction-free survival LxFS: laryngectomy-free survival FFLED: actuarial freedom from laryngoesophageal dysfunction FFL: actuarial freedom from laryngectomy (Rosenthal DI and al. Cancer.2015;121: )

40 Quelles sont les priorités pour les patients? Survival seems to be of paramount importance to both patient and nonpatient groups, overshadowing associated toxicities and potential dysfunction HNC patients 131 non-patients being cured of my cancer living as long as possible having no pain returning to normal activities quickly having normal energy being able to swallow all food keeping my natural voice List MA er al. Head Neck 2004;26:

41 Laryngoesophageal dysfunction-free survival being cured of my cancer living as long as possible Events: Death Local failure Total or partial laryngectomy Tracheotomy or feeding tube at 2 yrs or later being able to swallow all food keeping my natural voice HNC patients non-patients Lefebvre JL et Ang KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: Head Neck 2009;31:

42 TREMPLIN : survie sans dysfonction laryngooesophagienne (LODFS), en intention de traitement Evénements inclus: décès, récidive locale, laryngectomie, trachéotomie et/ou sonde gastrique à 2 ans ou plus 2-year LODFS NB: après randomisation Cisplatine 60 pts Erbitux 56 pts p. 79 % 71 % Log-rank : 0.30 Lefebvre JL and Ang KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: Head Neck 2009;31: Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:

43 TREMPLIN : conclusion Il n y a aucun signal orientant sur la possible supériorité d un bras sur l autre en termes d efficacité La séquence chimiothérapie d induction puis RT + cisplatine ou Erbitux génère une toxicité globale notable Toutefois l association RT + Erbitux est mieux tolérée après chimiothérapie d induction que RT + cisplatine En cas d échec, la chirurgie de rattrapage n a été possible et efficace que dans le bras RT + Erbitux NB : possible biais favorisant le bras cisplatine: 8 femmes dans le bras cisplatine et 1 seule dans le bras Erbitux : ces 9 femmes sont en vie avec un larynx fonctionnel, aucune n a récidivé

44 Objectifs primaires : trial Primary endpoint First report results Updated results VALCSG Overall survival 2-yr OS: 68 % both arms 10 yrs: 30 % (surgery) vs 25 % (chemo) p =.34 EORTC Non-inferiority in OS in chemo arm (HR 1.43) HR =.86 (chemo arm) HR =.88 [ ] EORTC Survival with functional larynx* 3-yr (5-yr) estimates Induction: 39.5 % (32.5 %) Alternating: 45.5 % (36 %) 5-yr (10-yr) estimates Induction: 31 % (19 %) Alternating: 35 % (18 %) RTOG Laryngectomy-free survival 2-yr (5-yr) estimates Induction 59 % (43%) Concomitant 66 % (45 %) RT alone 53 % (38 %) 5-yr (10-yr) estimates Induction 44 % (29 %) Concomitant 47 % (23.5 %) RT alone 34 % (17 %) GORTEC yr larynx preservation* 3-yr estimates: TPF: 70 % PF: 57.5 % 5-yr estimates TPF: 60 % PF: 39 % GORTEC TREMPLIN 3-mos larynx preservation * CRT : 95 % BRT : 93 % NB: in randomized patients (76 % of initial population) NA * larynx in place, no tumor, no trach, no feeding tube

45 Préservation laryngée : Trial Definition First report results Updated results VALCSG Larynx in place In the chemo arm 33-mo med survival: 64 % EORTC EORTC RTOG GORTEC GORTEC TREMPLIN larynx in place, no tumor, no trach, no feeding tube larynx in place, no tumor, no trach, no feeding tube larynx in place larynx in place, no tumor, no trach, no feeding tube 3 months: larynx in place, no tumor 18 months: larynx in place, no tumor, no trach, no feeding tube In the chemo arm 3.5-yr med survival: 57 % 5-yr estimates Induction 53 % Alternating 60 % Median f/u 3.8 yrs estimates Induction 72 % Concomitant 84 % RT alone 67 % 3-yr estimates TPF: 70 % PF: 57.5 % 3 mos: CRT: 95 % BRT: 93 % 18 mos: CRT: 87 % BRT: 82 % NB: in randomized patients only (76 % of initial population) NR in the chemo arm 10.5 med survival 37 % at last exam NR 5-yr (10-yr) estimates Induction 71 % (67.5 %) Concomitant 84 % (82 %) RT alone 66 % (64 %) 5-yr estimates TPF: 60 % PF: 39 % NA