Syndrome de Budd-Chiari (SBC) Thrombose veineuse portale (TVP) non tumorale non cirrhotique, et atteintes de la microcirculation hépatique

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1 Syndrome de Budd-Chiari (SBC) Thrombose veineuse portale (TVP) non tumorale non cirrhotique, et atteintes de la microcirculation hépatique Dr Aurélie Plessier Centre de Référence des Maladies Vasculaires du Foie Service d Hépatologie Hôpital Beaujon - Clichy

2 AMVF 2007

3 Association de Malades Vaisseaux du Foie 2007

4 Délai diagnostic En 2006, 1.14(0-4) examens/patients n évoquaient pas le diagnostic alors qu ils auraient du

5 Vécu des patients Association de Malades Vaisseaux du Foie 2007

6 Veine cave inférieure Veine coronaire stomachique Veine mésentérique supérieure Veine mésentérique inférieure

7 Atteinte des Vaisseaux hépatiques Système hépatique Système porte Système artériel

8 Définition Manifestations Causes Diagnostic Traitement

9 HEPATIC VEIN OBSTRUCTION LEADS TO ASCITES FORMATION pression sinusoidale Splanchnic capillary pressure

10 SBC primitif et secondaire SBC PRIMITIF: lésion de la paroi de la veine ou thrombose / sténose = THROMBOPHILIE SBC SECONDAIRE: obstruction par du matériel d origine extravasculaire (invasion ou compression de la veine par tumeur, parasite)

11 Epidémiologie SBC SBC Incidence /millions/an 0.5 Prévalence /millions 1.4 Almdal 1991

12 SBC-site d obstruction 2% 49% 49% 18% VCI Combinée VSH VP Darwish Murad. Ann Intern Med N = 163

13 SBC Histoire naturelle Survival % Ascite dénutrition Hémorragie digestive Insuffisance hépatique Adapted from Tavill. Gastroenterology years

14 Caractéristiques cliniques SBC Genre Femme/Homme 93/70 Age Médiane (étendue) 38 (16-83) ALAT Médiane xn 1.4 (0-295) TP -% Médiane (étendue) 64 (7-60) Murad Ann int med 2009

15 Caractéristiques cliniques SBC Hépatomégalie 67 % Splénomégalie 52 % Ascite 83 % Douleurs 61% Varices oesophagiennes Hémorragie digestive 58% 5% Murad Ann int med 2009

16 Situations cliniques associées à une forte présomption de SBC

17 Collatérales VSH et/ou Obstruction identifiée

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21 Collatérales VSH et/ou Obstruction identifiée

22 Causes % TVP SBC Anomalie prothrombotique Congénitale ou acquise Facteur de risque prothrombotique Oestro-progestatifs, inflammation Facteur local 22 5 Foie ou territoire de drainage portal Pas de cause EN-Vie, Plessier et al, hepatology 2009, Murad et al, annals of int medicine 2009

23 Anomalies prothrombotiques % TVP SBC Syndrome myéloprolifératif mutation gène Facteur II 15 3 Syndrome des antiphospholipides Déficit en protéine S 7 4 Mutation du Facteur V Leiden 4 12 Déficit en antithrombine 2 3 Déficit en Protéine C 1 3 HPN Association à 30%

24 Atteinte hépatique et cause SAPL thrombose veine ou artère idiopathique Plus x fois positifs une augmentation élevée d Ac anti cardiolipides ou un anticoagulant lupique ou des anticorps anti b2 glycoprotéine 1 Déficit : AT protéines C protéines S diminution inhibiteurs et TP normal Ou antécédents d histoire familial positive

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26 Mutation JAK2 V617F et thrombose splanchnique JAK2 V617F Patel et al. Gastroenterology 2006 Primignani et al. Hepatology 2006 De Stefano et al. J Thromb Haemost 2007 Kiladjian et al. En-Vie Blood 2008 SBC (n = 41) 58 % SBC (n = 20) 40 % TVP (n = 73) 36 % SBC + TVP (n = 94) 33 % SBC (n = 104) 45 % TVP (n = 137) 34 % Prévalence SMP Jak2/BOM combinés 53% SBC et 47% TVP

27 Caractéristiques patients Jak2- Jak2+ p Hematocrit, % 39 (33-44) 43 (38-47).001 MCV, fl 87 (82-91) 85 (81-88).023 WBC count, 109/L 5 (4-7) 8 (5-11).001 Plt count, 109/L 159 ( ) 333 ( ).001 Spleen size, cm 0 (0-2) 5 (0-11).001 Plaquettes > et SPM > 5 cm débord costal = très prédictif SMP dans SBC

28 Algorithme diagnostic Kiladjian et al. Blood 2008

29 Statut JAK2V617F des cellules endothéliales des veines sushépatiques - Microdissection de l endothélium des veines sus-hépatiques - Analyse du statut JAK2V617F dans ces cellules (Sozer 2009)

30 SBC et HPN Fréquence au cours du SBC Fréquence du SBC HPN 4-10 % 15 % Extension thrombose possible sous anticoagulants TIPS faisabilité 86% Greffe moelle? Place de l Eculizumab?

31 Spécificité cause/site de l occlusion Behcet V Leiden Pauvreté SMP CO HPN

32 Traitement de la cause SMP IFN-α, anti-jak2 PNH Eculizumab, greffe de moëlle Nouveaux traitements

33 10-20% 10% 15-20% 40-60% 10-20%

34 Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Veine hépatique TIPS Veine porte Veine splénique Veine mésentérique supérieure

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36 BCS - Survival Murad, S. D. et. al. Ann Intern Med 2009

37 % BOM et culture positives (n=31) BOM et culture négatives (n=63) Chaït et al. Br J Haematol ans 10 ans Risque réel au delà de 5 ans de suivi

38 SBC et CHC Pas de nodule N = 68 N. Benin N = 25 CHC N = 9 Suivi année Age H % obstruction VCI %

39 SBC et CHC nodule + Large cm Nombre de nodules N. Bénin N = 25 CHC N = 9 P Hétérogénéité% AFP > 10 ng/ml %

40 Conclusion Diagnostic techniques d imagerie peu invasives: Y penser Orienter le radiologue Traitement par étape=stratégie validée Privilégier recanalisation dès qu elle est possible TIPS traitement de choix en cas d échec des autres techniques Pronostic tardif cause et CHC Traitement de la cause?

41 Thrombose veineuse portale (TVP) non tumorale non cirrhotique Thrombose veineuse portale aigüe Pyléphlébite Thrombose veineuse portale chronique Cavernome

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43 Définitions Obstruction veine porte extra-hépatique: obstruction VP extrahépatique avec ou sans obstruction VP intrahépatiques. Cavernome Porte: réseau de collatérales porto-portes, séquellaire d une obstruction veineuse portale

44 Historique Thrombose aigüe portale Ischemie intestinale 20% 80% Cavernome portal Baril.AmJ Surg Condat. Hepatology Amitrano. Am J Gastro 2007

45 Historique Ischémie intestinale 20% Décès Cavernome portal 10% Décès Baril.AmJ Surg Condat. Hepatology Amitrano. Am J Gastro 2007

46 Evolution du Diagnostic de la TVP

47 Thrombose veineuse portale chronique Cavernome

48 Circonstances de découverte d un cavernome

49 % Pt-yr Grosses varices non traitées - Hémorragies Thromboses Symptômes biliaires Chaït et al. Br J Haematol 2005 Condat et al. Hepatology 2003 Condat et al. Gastroenterology Affection prothrombotique OUI NON 3 2 Transformation du SMP

50 Diagnostic de cavernome portal

51 25 patients atteints de cavernome portal 90 % d anomalies biliaires en IRM Conséquences Cliniques = oui Condat et al. Hepatology 2003

52 Cavernome portal 22 patients atteints de cavernome portal sans anomalie notable sur la PBH Dysmorphie hépatique dans 90 % des cas Hypertrophie I et IV Atrophie lobe gauche Vilgrain et al. Radiology 2006

53 Traitement anticoagulant cavernome

54 TVP Sévérité complications hémorragiques Hémoglobine (g/dl) NS Jours d hospitalisation NS Culots globulaires (n) NS Anticoagulation Non Oui p Condat et al. Gastroenterology 2001;120:

55 Thrombose porto mésentérique AVK 1.00 Risque de décès 0.10 non oui Warfarine n = 54 p = Orr et al. Clin gastroenterol hepatol 2007 Jan;5(1):80-6

56 Affection prothrombotique? Ischémie mésentérique? Risque hémorragique? Oui Non Au cas par cas AC à vie Condat et al. Gastroenterology 2001 Amitrano et al. Am J Gastro 2007

57 Atteinte de la microcirculation hépatique

58 RAPPEL: VASCULARISATION HÉPATIQUE Double apport, peu communiquant (plexus péribiliaires, sinusoïde, vasa-vasorum) Veine porte: 65% du débit hépatocytes Artère : 35% du débit (50% d O 2 ) arbre biliaire Compensation artério-porte «réponse tampon»: Flux portal Flux artériel Résistance à l ischémie

59 PARENCHYME Atrophie Régénération

60 Maladie de la microcirculation hépatique Veinopathie Portale Obliterante HTP intrahépatique Non-cirrhotique / Idiopathique Définition HISTOLOGIQUE lésions d obstruction veinulaires portales ± autres lésions vasculaires (dilatation sinusoïdale et Hyperplasie Nodulaire Régénérative), sans cirrhose. Définition CLINIQUE Hypertension portale, sans cirrhose, sans étiologie connue Chawla Sem Liver Disease, 2008

61 Diagnostic Histologique Difficile Confrontation anatomo-clinique indispensable Atteinte de >25 % des vaisseaux portes Biopsies par voie trans hépatique si possible car souvent très fragmentées Pièce d hépatectomie

62 VEINOPATHIE PORTALE OBLITERANTE Lésions histologiques Anomalies des veinules portales: Thromboses anciennes, fibrose intimale ± occlusive Néo-vaisseaux, vx aberrants péri-portaux, vx porte très dilaté, en hernie. ± Septa fibreux porte: grêles, incomplets, inégalement répartis Anomalies sinusoïdales Dilatation non congestive Fibrose Régénération hépatocytaire Lobulaire : HNR Nodulation partielle Répartition inégale des veines centrolobulaires et des espaces porte

63 Vaisseau aberrant Veinopathie Portale Oblitérante Rétrécissement fibreux intimal des veines et veinules portales

64 Hyperplasie nodulaire régénérative Transformation nodulaire du parenchyme hépatique sans fibrose périnodulaire travées épaissies / atrophiques

65 VEINOPATHIE PORTALE OBLITERANTE Diagnostic radiologique? Dysmorphie hépatique Atrophie d un lobe ou segment Hypertrophie centrale ou lobaire ou segmentaire Retard de perfusion portale Hypervascularisation artérielle Signes d hypertension portale Thrombose porte

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67 VEINOPATHIE PORTALE OBLITERANTE ETIOLOGIES FACTEUR PRO-THROMBOTIQUE: 56% des cas Syndrome myéloprolifératif (PV, TE): 15 à 35% Déficit en protéine S, protéine C, Facteur V Leiden: 26% Syndrome des antiphospholipides: 13% Plusieurs facteurs de thrombophilie: 13% DYSIMMUNITÉ: HIV Hypoγglobulinémie, DICV AUTOIMMUNITÉ : Autoanticorps sériques dans 12 % Hyperγglobulinémie monoclonale dans 26 % PR, LED, Sjogren, Behcet

68 VEINOPATHIE PORTALE OBLITERANTE ETIOLOGIES MÉDICAMENTS, TOXIQUES Hormonothérapie à fortes doses: androgènes, oestrogènes Chlorure de Vinyle, sulfate de cuivre, arsenic, CONGESTION CHRONIQUE DU FOIE foie cardiaque chronique, Budd Chiari chronique AUTRES: hémopathies, néoplasies évoluées; Sd de Turner CAS FAMILIAUX (12%): <20 ans, pronostic défavorable (congénital?)

69 Veinopathie portale Caractéristiques et évolution Caractéristiques Age médian Cholestase HTP Thrombose porte Évolution sévère 40 à 50 ans 2N 50% 50% 20% Hillaire EASL 2009, Plessier, Gervais, 2009 AFEF

70 Traitement anticoagulant VIH Probabilité de reperméabilisation de la veine porte Durée (en mois) 100

71 Traitement Arrêt du médicament potentiellement toxique Traitement de l HTP (recommandations) beta bloquants endoscopique diurétiques Place des AC : Thrombus mésentérique, thrombose porte récente Reperméabilisation 50 % patients à 1 an Affection prothrombotique persistante? Dépister précocement complications vasculaires

72 Syndrome d obstruction sinusoidale (maladie veno-occlusive)

73 Définition Obstruction concentrique, non thrombotique de la lumière des veinules hépatiques, en l absence de lésion primitive ou de thrombose des veines hépatiques. La lésion initiale est une atteinte toxique du sinusoïde

74 VOD/SOS Pyrrolizidine alkaloids Cytosine arabinoside 6-Mercaptopurine 6-Thioguanine Actinomycin D Azathioprine Busulfan* Cyclophosphamide* Dacarbazine Gemtuzumabozogamicin Melphalan* Oxaliplatin Urethane De Leve, hepatology, 2009

75 VOD/SOS Busulfan Radiothérapie GSH Médicament cyclophosphamide DeLeve, L. Semin Liver Dis 2007 Metabolite toxique acroléine

76 Après greffe de moelle incidence 0 à 50% revue : 14% dépend du conditionnement utilisé métabolisme cyclophosphamide variable Busulfan avant TBI associée >13 grays Norethisterone Hépatopathie chronique McDonald GB,Blood 2003,Jones RJ,Transplantation 1987

77 Diagnostic Clinique + Imagerie peu spécifique: élimine autres causes et confirme Ascite, SPM, HPM Paroi vésicule épaissie, reperméabilisation VO, TP élargi, flux modifié Troubles de perfusion tardifs PBH trans jugulaire Gradient augmenté >10 mm Hg Sinusoide dilaté congestif, œdème péri VCL, débris Oblitération VCL, nécrose et fibrose Complications 7 à 18%

78 Histologie

79 Pronostic fonction de la nécessité et de la réponse au traitement Pente de la bilirubine et du poids de J1 à J16; transaminases et gradient de pression hépatique élevés, l apparition d une thrombose portale, défaillance d organe

80 Conclusion Toxicité d agents exogènes analogues de la pyrrozilidine, dose et personne-dependante endothelium sinusoide. Tt myéloablatifs et CT cancer actuellement causes plus fréquentes Incidence variable liée à l hépatopathie sous jacente et au conditionnement Diagnostic clinique difficile en l absence d une biopsie hépatique Décès de défaillance multiviscérale. Prévention hépatotoxicité, néphrotoxicité +++