Infections neurologiques virales. Novembre 2013

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1 Infections neurologiques virales Novembre 2013

2 Tableaux cliniques évocateurs d une infection au niveau du SNC Méningite : Syndrome méningé fébrile: céphalées, vomissements, raideur de nuque. Pas de troubles de la conscience, ni convulsions. Chez le Nné, pas de syndrome méningé mais fièvre élevée, tension de la fontanelle, convulsions. Encéphalite: Troubles de la conscience avec fièvre, convulsions et signes neurologiques focaux Chez le Nné, signes digestifs au premier plan: nausées, vomissements, douleurs abdominales Cérébellite: Ataxie cérébelleuse: station debout instable Myélite: Myelite transverse: céphalées fébriles, douleurs dorsales et abdominales avec paresthésie des membres inférieurs. Paralysie flasque bilatérale avec aréflexie, troubles sphinctériens et sensitifs.

3 Agents pathogènes attendus Méningite: Entérovirus (Echovirus, Coxsackievirus, Poliovirus) 80% HHV-6 Herpes simplex virus (type 2 en général) Virus des oreillons Autres: EBV, VZV, CMV, HIV, virus de la chorioméningite lymphocytaire

4 Agents pathogènes attendus Encéphalite et méningo-encéphalite: Herpes simplex virus (Type 1 en général) >70% de mortalité en l absence de traitement CMV, EBV, HIV, JCV Sujets immunodéprimés (greffe, SIDA) Autres: virus de la rougeole virus de la rage arbovirus entérovirus

5 Agents pathogènes attendus Cérébellite: VZV Myélite transverse: Entérovirus (Poliovirus, Entérovirus 71, Coxsackievirus A7) VZV, EBV HIV

6 Problème de Santé Publique Maladies à déclaration obligatoire: Poliomyélite antérieure aiguë SIDA Vaccinations: Vaccin polio injectable ou oral Vaccin rougeole, oreillon, rubéole Potentiel épidémique de certains virus Entérovirus Virus des oreillons (population non vaccinée)

7 LCR: ponction lombaire Prélèvement suffisant pour la Virologie: Au moins 2 ml chez l adulte Au moins 0.5 ml chez le Nné Transport et conservation: Transport rapide, au-delà de 4h, le prélèvement doit être conservé à +4 c pour la recherche de génomes viraux Tout prélèvement de LCR doit être accompagné d un tube de sang prélevé le même jour: recherche en parallèle de la synthèse d interféron ou d anticorps

8 Caractéristiques du LCR Etat physiologique Méningite purulente bactérienne Méningite lymphocytaire virale Aspect Clair Trouble Clair Cytologie GB<2 élts/mm3 Ly 80-99% Mono 1-20% GB>500 élts/mm3 90 à 100% de PNN svt altérés Présence éventuelle de germes GB: 2 à 500 élts/mm3 Formule lymphocytaire ou parfois mixte (PNN non altérés) Biochimie Protéines Glucose Lactates 0.2 à 0.4 g/l 2,3 à 4,1 mmol/l 1.2 à 2.1 mmol/l 1 à 10 g/l <2 mmol/l 9.5 à 18 mmol/l Nle / augmentée fble Nle / diminuée fble 1.6 à 1.9mmol/l

9 Critères d orientation à prendre en compte Fréquence des pathogènes attendus Gravité de certaines infections virales Signes cliniques présentés par le patient Caractéristiques du patient: âge, immunodépression, Caractère saisonnier de certaines infections virales

10 Techniques virologiques applicables au LCR Amplification génique (PCR+++) 200 ul par PCR Dosage de l interféron alpha 20 ul par dosage aide au diagnostic d une infection neuro-méningée virale taux 3 UI/ml en faveur d une infection virale Interprétation en fonction du taux d IFN dans le sérum Culture cellulaire 100 ul par puits; peu sensible Recherche des anticorps dans le LCR (-) 120 à 300 ul selon le dosage Synthèse Ac in situ Détermination de l index AcLCR/Sérum Limite: synthèse tardive des Ac

11 Familles virales à rechercher Herpesviridae: HSV1 /HSV2; VZV; EBV, CMV, HHV-6 Picornaviridae: Enterovirus; Coxsackie; Poliovirus Paramyxoviridae: Rougeole; Oreillons Polyomaviridae: JC virus Retroviridae: HIV Flaviviridae: West Nile Virus, Encéphalite à tiques Togaviridae: Chikungunya Arenaviridae: Virus de la chorioméningite Rhaboviridae: Virus de la Rage

12 Familles virales à rechercher Herpesviridae: HSV1 /HSV2; VZV; EBV, CMV, HHV-6 Picornaviridae: Enterovirus; Coxsackie; Poliovirus Paramyxoviridae: Rougeole; Oreillons Polyomaviridae: JC virus Retroviridae: HIV Flaviviridae: West Nile Virus, Encéphalite à tiques Togaviridae: Chikungunya Arenaviridae: Virus de la chorioméningite Rhaboviridae: Virus de la Rage

13 PICORNAVIRIDAE Genres: Enterovirus; Rhinovirus; Hepatovirus; Cardiovirus; Aphtovirus Acide nucléique: ARN monocaténaire linéaire non segmenté polarité + Capside icosaédrique (32 capsomères) Non Enveloppé Diamètre du virion: 27 nm

14 Définition et épidémiologie: ENTEROVIRUS Espèces: Poliovirus; Coxsackievirus; ECHOvirus (Entérique Cytopathique Humain Orphelin) Virus strictement humains Petits virus nus très résistants en milieu extérieur; résistant à ph acide; se multipliant dans l intestin Elimination dans les selles Circulent toute l année avec une prédominance en saison estivo-automnale Facteurs socio-économiques: + niveau bas et + infection précoce

15 ENTEROVIRUS Epidémiologie: Age: les enfants : réservoir principal; infections tardives + symptomatiques Mode de transmission: oro-fécale Majorité des infections inapparentes Caractéristiques antigéniques: Tous antigéniquement distincts Pas de réaction de groupe adénovirus

16 ENTEROVIRUS Pathologie Sérotypes en cause Caractéristiques Méningites Coxsackie A2,4,7,9,23 Coxsackie B 1-6 Echovirus 4,6 Poliovirus fréquente % enfant bénigne Paralysies Poliovirus 1-3 Coxsackie A7 Echovirus 4,6 Exanthèmes Coxsackie A4,5,6,9,23 bénins fébriles Coxsackie B2,3,5 ECHO 4

17 ENTEROVIRUS Pathologie Sérotypes en cause Caractéristiques Syndrome Coxsackie A 16 Jeune enft, vésicules main-pied-bouche Myocardite Coxsackie A23; B1-5 Tous âges; grave % nné péricardite ECHO 1,6,8,16 Affections Coxsackie A21 Surtt dans l enfance respiratoires Coxsackie B1,3,4,5,6 bénignes ECHO 4,8,20 Gastro-entérites ECHO virus 6,14,18 Surtt % le nné Conjonctivites Enterovirus Epidémique

18 Physiopathologie: Réservoir: homme POLIOVIRUS Polio = gris (grec); myelite de la substance grise Poliomyélite: incubation de jrs Phase digestive: virus ingéré ou inhalé; multiplication dans les muqueuses intestinales ou pharyngées; responsable d une diarrhée initiale ou angine Phase de multiplication lymphatique: plaques de Peyer ou ganglions mésentériques (intestin); amygdales, ganglions cervicaux (gorge) Phase de virémie: trajet vers le système monocytes-macrophages; malaise fébrile (3 jrs) Atteinte du SNC (1 à 2% des sujets infectés); paralysies

19 POLIOVIRUS Muqueuse digestive Tissu lymphoïde Sang SNC Virus Virus dans les selles Oropharynx Intestin Amygdales Plaques de Peyer Virémie Espaces Méningés Corne antérieure de la moelle 98% 1-2%

20 Séquelles de poliomyélite

21 POLIOVIRUS Physiopathologie: Paralysies: parfois précédées d un syndrome méningé; brutales et périphériques: FLASQUES avec abolition des réflexes ostéotendineux Régression après 2 semaines; très lente et incomplète SEQUELLES Diagnostic virologique: Direct: isolement en culture cellulaire amplification génique Indirect: séroneutralisation technique ELISA

22 POLIOVIRUS Prévention: Hygiène; Epuration des eaux Vaccination: VACCIN TRIVALENT Type Vaccin inactivé Vaccin vivant atténué Salk/Lépine Sabin Voie injectable IM/SC orale Souche neurovirulente atténuée Protection jrs immédiate? Immunité humorale intestinale et humorale Diffusion non possible Usage primovaccinat rappels Administration: 3 doses 2 mois; 3mois; 4mois rappel mois; 6 ans; 11 ans; 18 ans...

23 Vers l éradication de la poliomyélite?

24 Familles virales à rechercher Herpesviridae: HSV1 /HSV2; VZV; EBV, CMV, HHV-6 Picornaviridae: Enterovirus;Coxsackie; Poliovirus Paramyxoviridae: Rougeole; Oreillons Polyomaviridae: JC virus Retroviridae: HIV Flaviviridae: West Nile Virus, Encéphalite à tiques Togaviridae: Chikungunya Arenoviridae: Virus de la chorioméningite Rhaboviridae: Virus de la Rage

25 Rougeole Complications neurologiques:. Encéphalite post-éruptive (15 jrs). Encéphalite aigüe à inclusions (1 à 6 mois). Panencéphalite sclérosante subaigüe (PESS) survenue > 7 ans rare mais mortelle La PESS survient plusieurs années après la rougeole, chez un enfant ou un adolescent, exceptionnellement après 18 ans. Les signes cliniques sont progressifs, limités d abord à un déclin des performances et des troubles du comportement, suivis d ataxie et de myoclonies. La maladie est mortelle en 1 à 3 ans.

26 Familles virales à rechercher Herpesviridae: HSV1 /HSV2; VZV; EBV, CMV, HHV-6 Picornaviridae: Enterovirus;Coxsackie; Poliovirus Paramyxoviridae: Rougeole; Oreillons Polyomaviridae: JC virus Retroviridae: HIV Flaviviridae: West Nile Virus, Encéphalite à tiques Togaviridae: Chikungunya Arenaviridae: Virus de la chorioméningite Rhaboviridae: Virus de la Rage

27 POLYOMAVIRIDAE Genre: Polyomavirus Espèces: virus JC (JCV) virus BK (BKV) Génome: ADN bicaténaire circulaire (5kbp) Capside: icosaédrique Enveloppe: non Diamètre : 45 nm

28 JC virus: pathologie clinique JC virus: initiales du patient atteint de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP); 1er isolement viral (cerveau) Maladie démyelinisante (LEMP): LeucoEncéphalite Multifocale Progressive Débutant par des troubles visuels et du comportement Evolution vers syndrome démentiel associé à des déficits neurologiques variés. Complication rare et terminale d états d immunodépression prolongée (LLC; Hodgkin; greffes allogéniques; SIDA; )

29 JC virus: diagnostic Diagnostic virologique: Amplification génique: examen essentiel en pratique LEMP: Recherche de l ADN viral sur LCR Pas de traitement

31 Agents Responsables d Encéphalites TRANSMISSION VIRUS EN CAUSE Flaviviridae Moustiques ARBOVIRUS Encéphalite Japonaise West Nile Encéphalite St Louis Tiques Encéphalite européenne Bunyaviridae Moustiques Virus La Crosse Togaviridae Moustiques Chikungunya Encéphalite équine de l Est Arenaviridae Déjections Chorioméningite lymphocytaire Rhabdoviridae Morsure animal infecté Rage

33 FLAVIVIRIDAE Principaux virus en cause: Virus de la fièvre jaune (amaril) Virus de la dengue (1-4) West Nile virus Virus de l encéphalite transmise par les tiques Virus de l encéphalite japonaise Virus responsables de fièvres éruptives avec arthralgies d encéphalites de fièvres hémorragiques

34 West Nile Virus Découvert en 1937 en Ouganda (sur la rive occidentale du Nil) Capside icosaédrique, Enveloppé ARN sb+ Vecteur : arthropode piqueur (moustique : 48 espèces surtout Culex tarsalis) Réservoir : oiseaux aquatiques (70 espèces) Hôtes réceptifs : cheval et homme

35 Expression clinique Majorité (80 %) de formes asymptomatiques Syndrome pseudo-grippal: fièvre, myalgies et rash cutané dans 20% des cas (durée : 2 à 6 jours) Expression neurologique rare (< 1% des infections) mais mortelle dans 10 % des cas : Méningo-encéphalite Paralyse flasque à type de poliomyélite Syndrome type parkinsonien Les symptômes se manifestent 3 à 15 jours après la piqûre.

36 Répartition géographique du WN Afrique : Ouganda, RDC, RCA, Kenya, Nigeria, Côte d'ivoire, Sénégal, Afrique du Sud, Madagascar Pourtour méditerranéen : Israël, Égypte, Tunisie, Maroc, Chypre, Italie, France, Portugal Europe : Roumanie, République Tchèque Asie : Astrakan Azerbaïdjan, Iran, Inde, Pakistan États-Unis depuis 1999

37 Virus de l encéphalite transmise par les tiques (TBEV) Responsable de l encéphalite à tique d europe centrale Réservoir: rongeurs sauvages Vecteur: tique (Ixodes ricinus) parasitant les rongeurs, même vecteur que Borrelia burgdorferi (Lyme) Pathologie: Encéphalite (tick-born encephalitis) Prévention: Prophylactique: Vaccination

38 Virus de l encéphalite transmise par les tiques (TBEV) Epidémiologie: sous-bois riches en végétation; habitat idéal des tiques; activité saisonnière de Mai à Octobre Endémique dans pays d Europe centrale: Autriche, Slovaquie, Tchéquie, Hongrie, Sporadique dans l Est de la France: Alsace-Lorraine Pouvoir pathogène: Incubation silencieuse de 10 jours 1ere Phase virémique avec syndrome pseudo-grippal fébrile 2eme Phase (10-30%): fièvre élevée et atteinte du SNC (méningite, méningo-encéphalite ou encéphalomyélite).

40 TOGAVIRIDAE Famille: Togaviridae Genre: Alphavirus Principaux virus responsables d encéphalite: Chikungunya Western Equine Encephalitis Eastern Equine Encephalitis, Réservoir: Oiseaux Vecteur: Aedes Hôte accidentel: Cheval; Homme

41 Chikungunya Epidémie sur l île de la Réunion : malades / habitants 237 décès (1/1000); séroprévalence de 35% Cellules permissives: - Fibroblastes du tissu synovial et myoblastes - Apoptose - Production IFN alpha Réservoir:? Vecteur: Aedes Hôte accidentel: Homme

42 Chikungunya Symptômes cliniques: Incubation de 4 à 7 jours en moyenne, Fièvre élevée brutale accompagnée d arthralgies touchant principalement les extrémités (poignets, chevilles, phalanges). Surviennent également des myalgies, des céphalées et une éruption maculopapuleuse. L immunité acquise paraît durable. Évolution clinique variable. Evolution favorable, sans séquelle Peut aussi évoluer vers une phase chronique marquée par des arthralgies persistantes, provoquant une incapacité pendant plusieurs semaines, plusieurs mois ou années. Facteurs de risque associés à la persistance des douleurs: l âge ( 45 ans), des douleurs articulaires importantes lors de l épisode initial et la présence d une maladie ostéo-articulaire sous-jacente.

44 Arenaviridae Virus enveloppé, 150 nm; (Arena = sable en grec) Capside hélicoïdale Génome ARN sb ambisens, 2 segments Clinique : Fièvres Hémorragiques de Lassa, de Junin, Machupo, Choriomeningite lymphocytaire

45 Chorioméningite lymphocytaire (méningite aseptique) Transmission : Excrétas de rongeurs, contamination par aérosol, ou nosocomiale Clinique : Méningite après contamination accidentelle du personnel d animalerie (Europe; Etats unis, ) Fièvre avec thrombo- et neutropénie Méningite Hydrocéphalie fœtale, choriorétinite

47 VIRUS DE LA RAGE RHABDOVIRUS: Genre Lyssavirus (lyssa=rage) Responsable d encéphalomyelite animale Lyssavirus: 4 sérotypes principaux Enveloppe, Ribonucléocapside hélicoïdale, ARN linéaire,sb

48 Hôtes du virus RHABDOVIRUS Responsable d encéphalomyélite animale

49 La rage dans le monde Vaccination des aventuriers en zone d endémie

50 RHABDOVIRUS Morsure Transmission: Accidentelle à l homme par inoculation transcutanée (morsure, griffure, léchage de plaies) Animaux infectés: infection SNC, excrétion salivaire préclinique Réservoir: Chiens errants Renards Animal domestique Particularités: loups d iran; vampires d amérique du sud; mouffette en amérique du nord Animaux sauvages

51 RHABDOVIRUS Physiopathologie: méningoencéphalite - incubation variable (6 jrs à 1 an) fct du site d entrée - progression par voie axonale centripète - multiplication dans neurones (hippocampe, cervelet, ) - diffusion ultérieure par voie axonale centrifuge vers les glandes salivaires et cornée,...

52 RHABDOVIRUS Signes cliniques: - insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée - hydrophobie (spasme pharyngolaryngé) - aérophobie (spasme faciocervical) - encéphalite tardive Phase d état spastique ou paralytique Pronostic tjs mortel dès l apparition des signes cliniques

53 RHABDOVIRUS Diagnostic virologique: Choix des prélèvements En phase tardive: Prélèvements Durée d évolution clinique 0-8 jrs >8 jrs Salive Urine +++?? Biopsie de peau (nuque) Sérum + ++ LCR (+) (+) En post-mortem: Biopsie cérébrale: diagnostic de certitude

54 RHABDOVIRUS * Diagnostic direct: - RT-PCR sur le gène N (salive, urine, LCR, biopsie) * Recherche des anticorps (ELISA): - Tx d Ac > 0,5 UI/ml - pers vaccinée Vaccin purifié inactivé (Pasteur) (3 inj J0, J7 et J28) pour professionnels exposés Trtt: désinfection plaie; vaccin + Ig

55 Cas cliniques Patient Clinique Méningite Méningite Méningo-encéphalite Age 58 ans 2 mois 66 ans Sexe M F M Aspect LCR Hématique Eau de roche Hématique Protéines (g/l) 0,2 0,45 2,41 0,37 1,52 Glucose (mmol/l) 2,3 4,1 1,9 3,3 3,3 Chlore (mmol/l) Nb d élèments/mm Cellules mononucléées 90% 90% 95% PCR HSV1 Negatif Negatif Positif PCR HSV2 Positif Negatif Negatif PCR Enterovirus Negatif Positif Negatif IFN seuil 3UI/ml <3 6 En cours