Traitement du cancer des voies biliaires métastatiques

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1 Traitement du cancer des voies biliaires métastatiques F/Z. Boudinar, B.Larbaoui Service d Oncologie Médicale EHS «EMIR ABDELKADER» CAC Oran Alger 11/ 03 / 2017

2 INTRODUCTION ü Les cancers des voies biliaires sont rares et représentent 3 % des cancers digestifs. ü Leur progression est insidieuse, aboutissant à un diagnostic tardif et à un pronostic sombre. ü Prédominance plutôt féminine. ü Le traitement curatif est la chirurgie. ü la chimiothérapie palliative a fait, récemment, la preuve de sa modeste efficacité.

3 Rappel : Classification Cholangiocarcinome intra- hépa3que Carcinome de la vésicule biliaire Cancers des canaux biliaires extra hépa3ques Por3on proximale ( tumeur de Klastkin) Por3on moyenne du cholédoque. du canal cys3que Por3on terminale du cholédoque Carcinome de l ampoule de Vater avec, comme conséquences, un ictère obstructif q douleurs, hépatomégalie, signes de cholestase foncées, selles décolorées et éventuellement prurit, cule en cas de tumeur extra-hépatique distale, malab vitamines liposolubles (A, D, E et K) avec hypoprot en cas d obstruction biliaire prolongée, dénutrition, a péri-hilaires (tumeurs de Klatskin) (environ 60 % giocarcinomes) que l on répartit selon la class Bismuth et Colette en quatre types en fonction de la convergence et des canaux hépatiques droit et intrahépatiques (environ 15 % des cholangio avec des symptômes tardifs et peu spécifique CeDe classifica3on «anatomique» des cancers de l arbre biliaire est mo3vée par des différences de pathogénie, de fréquence, de pronos5c et de modalités thérapeu5ques.

4 Rappel: Facteurs de risque Prouvés Lithiases intra hépatiques Lésions kystiques congénitales Malformation congénitales VB Cholécystite CSP/ RCH PAF Parasites Possibles Lithiase vésiculaire Lithiase du cholédoque Nitrosamines Cirrhose

5 TRAITEMENT DES FORMES METASTATIQUES DU CANCER DES VOIES BILIAIRES

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7 Les tumeurs métastatiques ou non résécables peuvent bénéficier d'une Chimiothérapie Palliatives (si l'état général le permet) et doivent bénéficier de Procédures palliatives : Drainage biliaire. Prise en charge de la douleur, de la dénutrition.

8 Drainage biliaire Le drainage biliaire constitue la principale mesure thérapeutique palliative en cas de tumeur non résécable ou chez les patients inopérables. Il est indispensable en cas : d angiocholite, de prurit incontrôlé, et si une bilirubinémie normale est requise avant CT. survie prolongée,amélioration de la qualité de vie. Le drainage doit être le plus complet possible, en privilégiant les secteurs fonc3onnels et en minimisant le risque iatrogène

9 CCK péri-hilaire avancé (n = 39) Drainage biliaire + TPD vs drainage biliaire Injection photosensibilisant (Photofrin ) Puis illumination laser tumorale endoscopique

10 TPD Stent 493 vs 98 j TPD > drainage seul (drainage, survie, PS, QoL) Toxicité modérée Contraintes Ablation puis repose des prothèses biliaires Confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours Répétition des séances TPD : bénéfique par optimisation du drainage? TPD Stent

11 TPD : une 2 e phase III en 2010, négative PHOTOSTENT-02 CCK LA/M+ Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem Drainage biliaire adéquat (n = 240) R 1:1 Drainage biliaire seul (endoscopique ou percutané) Drainage biliaire + TPD Objectif principal : SG Essai fermé après 92 inclusions après analyse intermédiaire défavorable Bras TPD : chimiothérapie + rare (26 vs 46%) et + tardive (102 vs 36 j)

12 Traitement de 1 ère ligne Métastatique

13 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers) ABC LA/M+ (n = 410)* 1 re ligne PS 0-2 Bilirubine PAL/AST/ALT < 3 N Stratification Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive PS Centre Traitements antérieurs R Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28 Maximum 24 semaines Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 J1 = J21 * Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01* Critères de jugement Principal : SG Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL * Valle Br J Cancer 2009

14 LAD 25% / M+ 75% OMS % / 2 13% Vésicule 36%/ VB 59% / Ampullome 5% Toxicité comparable (Gr 3-4: 65,5 vs 64,2%) GEMCIS GEM HR n Survie (mois) 11,7 8,3 0,70 ( SSP (mois) 8,4 6,5 0,72 (

15 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

16 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

17 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

18 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne ABC-02 (n = 410) 1 BT-22 (n = 84) 2 p HR p HR Phase III IIR Traitements GEMCIS v Gem GEMCIS v Gem Durée 24 semaines 48 semaines Bilirubine < 1,5 N < 3 N PS 0-1 (%) Réponse (%) 26 v 15,5 0,26* 19,5 v 12 0,38 Contrôle (%) 81 v 72 0, v 50 0,12 SSP (mois) 8,0 v 5,0 < 0,001 SG (mois) 11,7 v 8,1 < 0,001 * ASCO ,63 [0,51-0,77] 0,64 [0,52-0,80] 5,8 v 3,7 0,08 11,2 v 7,7 0,14 0,66 [0,41-1,05] 0,69 [0,42-1,13] 1 Valle N Engl J Med Okusaka Br J Cancer 2010

19 Cancers biliaires avancés Phase II randomisée multicentrique FFCD 9902 Cancer biliaire LA (M0) Histologie non obligatoire PS 0-2 Bilirubine < 50 µm (n = 72) R 1:1 GEMOX 100 RCT 50 Gy FU 300 mg/m 2 J1-J33 CDDP 20 mg/m 2 J1-J4 et J29-J32 Stratification : centre, localisation, drainage biliaire, PS Critères de jugement principal : SSP 2 aires : SG, tolérance, complications biliaires Essai fermé après 34 inclusions entre 2006 et 2011 (recrutement trop lent) Phelip JFHOD 2013

20 Suivi médian 27,9 mois (RTCT) vs 22,5 mois (CT) SSP SG RTCT GEMOX RTCT GEMOX Time in months Time in months 5,8 vs 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33]) 13,5 vs 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55])

21 GEMOX : une option raisonnable Gemcitabine : + active quand 10 mg/m²/mn 1 Gemcitabine puis oxaliplatine : synergie in vitro 2 Avantages vs. gemcitabine-cisplatine 3 Moins toxique (e.p. si dysfonction hépatique) Hyperhydratation non requise Bénéfice clinique même si PS altéré Phase II internationale (n = 70)* 1 Tempero JCO Faivre CCP Louvet JCO 2005 * André Br J Cancer 2008

22 GEMOX : une option raisonnable SSP : 3,4 mois SG : 8,8 mois * André Br J Cancer 2008

23 RR DCR N=47: 20/27 20%/26% 54 % ( TTP OS 6.5 M: 4.7/ 8 M 12.8 M : 11.3 / 16.6 M

24 * Gemcitabine 900 mg/m² + Oxaliplatine 80 mg/m² J1+J8, J1 = *

25 Cancers biliaires avancés : agents ciblés seuls Essai% [Référence] Buzzoni' ASCO'2010'[A] Bengala' Br'J'Cancer'2010 El=Khoueiry' Invest'New'Drugs'2011 Philip' J'Clin'Oncol'2006 Olesen' ASCO'GI'2009'[A] Lubner' J'Clin'Oncol'2010 El=Khoueiry' Br'J'Cancer'2014' Ramanathan' Cancer'Chemo'Pharm'2009 Bekaii=Saab' J'Clin'Oncol'2011 Denlinger' Clin'Colorectal'Cancer'2014' Phase Ligne Traitement Cibles N RO% (%) SSP/TAP% (mois) II 2 Everolimus mtor 18 6 = = SG% (mois) II 1=5 Sorafenib VEGFR,'RAF ,3 4,4 II 1 Sorafenib VEGFR,'RAF ,0 9,0 II 1=2 Erlotinib EGFR ,6 7,5 II 2 II 1 II' 1' Erlotinib'+' Bevacizumab Erlotinib'+' Bevacizumab Erlotinib'+' sorafenib' EGFR,'VEGF = = EGFR,'VEGF ,4 9,9 EGFR,'VEGFR,' RAF' 34' 6' 2,0' 6,0' II 1=2 Lapatinib EGFR,'HER ,8 5,2 II 1=2 Selumetinib MEK1/ ,7 9,8 II' 1=3' Bortezomib' Protéasome' 20' 0' 5,8' 9,0'

26 Essai [Référence] Zhu Lancet Oncol 2010 Phase Ligne Traitement Cibles N II 1 ou 2 GEMOX + Bevacizumab RO (%) SSP/TAP (mois) SG (mois) VEGF ,0 12,7

27 Cancers biliaires avancés : GEMOX-cetuximab BINGO: essai randomisé de phase II franco-allemand (Biliary cancers: INhibition of EGFR, Gemcitabine and Oxaliplatin) ABC LA/M+ (n = 150) 1 re ligne ans, PS 0-1 Bilirubine AST/ALT < 5 N Stratification Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive Centre Traitements antérieurs R Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15 Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 Cetuximab 500 mg/m² J1 ou J2 J1 = J15 Critères de jugement Principal : SSP à 4 mois (RECIST) > 60% Secondaires : toxicité, RO, résécabilité, SSP, SG Exploratoires : altérations voie EGFR (sang/tumeur), réponse TEP à 1 mois Malka Lancet Oncol 2014

28 Cancers biliaires avancés : GEMOX-cetuximab Malka Lancet Oncol 2014

29 Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib Essai randomisé ouvert de phase III sud-coréen ABC M+ 1 re ligne >18 ans, PS 0-2 Stratification Centre Mesurable (O/N) (n = 268) R Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15 Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15 Erlotinib 100 mg/j Critères de jugement Principal : SSP (RECIST) (objectif : 7,0 vs 4,1 mois, HR = 0,63) Secondaires : toxicité, RO, SG Exploratoires : mutations EGFR, KRAS, PI3K, expression EGFR Lee Lancet Oncol 2012

30 Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib 5 8 ( ) vs 4 2 mois ( ) HR 0 80 [ ] p=0 087 p=0 005 OS : 9 5 [ ] vs 9 5 mois [ ] HR 0 93 [ ]; p=0 611 Lee Lancet Oncol 2012

31 Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib SSP (Cholangiocarcinomes) HR 0.73 [ ], p = 0,049 Médiane SSP Gemox : 3,0 mois (IC 95 : 1,1-4,9) Gemox-E : 5,9 mois (IC 95 : 4,7-7,1) GEMOX-erlotinib (n = 96) GEMOX (n = 84) Mois Bras GEMOX + erlotinib (n = 133) : 12/28 analysés (43%) : IHC EGFR 2+/3+ 6/60 analysés (10%) : mutation KRAS Lee Lancet Oncol 2012

32 Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib SSP (analyse ITT) SSP (Cholangiocarcinomes) SG 1,0 0,8 p = 0,0796 Médiane SSP Gemox : 4,2 mois (IC 95 : 2,7-5,7) Gemox-E : 5,8 mois (IC 95 : 4,5-7,0) p = 0,0495 Médiane SSP Gemox : 3,0 mois (IC 95 : 1,1-4,9) Gemox-E : 5,9 mois (IC 95 : 4,7-7,1) p = 0,6110 Médiane SG Gemox : 9,5 mois (IC 95 : 7,5-11,5) Gemox-E : 9,5 mois (IC 95 : 7,6-11,4) Survie cumulée 0,6 0,4 0,2 0 GEMOX (n = 133) GEMOX-erlotinib (n = 135) GEMOX (n = 84) GEMOX-erlotinib (n = 96) GEMOX (n = 133) GEMOX-erlotinib (n = 135) Mois Mois 1 re phase III avec chimiothérapie thérapie ciblée dans les CBA LA/M+ Bénéfice en RO (34% vs 18%), et pour les cholangiocarcinomes en SSP Analyse des biomarqueurs (mutations EGFR, KRAS, PI3K) en cours Mois Lim ASCO 2011

33 Cancers biliaires avancés : agents ciblés + chimiothérapie Essai% [Référence] Zhu$ Lancet$Oncol$2010 Jensen$ Ann$Oncol$2011 Sohal Ann Oncol 2013 Gruenberger$ Lancet$Oncol$2010 Rubovszky$ Eur$J$Cancer$2013$ Hezel$ Br$J$Cancer$2014$ Malka$ Lancet$Oncol$2014$ Lee$ Lancet$Oncol$2012 Chen$ ASCO$2013$[A] Phase Ligne Traitement Cibles N RO% (%) SSP/TAP% (mois) SG% (mois) II 122 GEMOX2bevacizumab VEGF ,0 12,7 II 1 GEMOX2Cap2panitumumab EGFR 46$(KRAS WT ) 33 8,3 10,0 II 1 GEMIRI-panitumumab EGFR ,7 12,7 II 1 GEMOX2cetuximab EGFR ,3 12,7 II$ 1$ GEM2Cap2cetuximab$ EGFR$ 34$ 18$ 7,8$ 14,5$ II$ 1$ GEMOX2panitumumab$ EGFR$ 31$(KRAS WT )$ 45$ 10,6$ 20,3$ IIR$ 1$ III 1 IIR 1 GEMOX2cetuximab$ EGFR$ 76$ 23$ 6,0$ 11,0$ GEMOX ,3 12,4 GEMOX2erlotinib EGFR 135 $$30* 5,8 9,5 GEMOX ,2 9,5 mgemox2cetuximab EGFR $$62** 27 $$$$6,7*** 10,6 mgemox 2 $$60** 17 4,1 9,8 mgemox, gemcitabine 800 mg/m² FDR, oxaliplatine 85 mg/m², J1=J15 * p = 0,005; ** mutations KRAS, 36%; *** p = 0,06

34 Cancers biliaires avancés : essais randomisés Malka Lancet Oncol 2014

35 2 ème Ligne Métastatique : Quel standard? Aucun Chimiothérapie à base de fluoropyrimidines pourrait etre proposée en 2ème ligne. Essais thérapeu3ques : SUNITINIB: Après GEMZAR- CISPLATYL. CRIZOTINIB: Transloca3on de ROS1. Transloca3on/Amplifica3on/Muta3on ALK. Transloca3on/ Muta3on de MET. Vemurafenib: Muta3on de BRAF.

36 Prise en charge Si ictère : Drainage biliaire endoscopique et/ou cutané ou chirurgical ( en cas d échec ou tumeur non résécable lors d une laparotomie ou laparoscopie. Traitement : Fonction de l état général. PS > 2 : soins de support excusifs. PS entre 0et 2 : GMZ cisplatyl ( gemcis ). Options : Alternative de chimiothérapie. 1ère ligne - Gemox si cisplatyl contre- indiqué. - Gemzar mono si cisplatyl contre indiqué. - Fluoropyrimidine ( seul ou associé au platine ) si Gemzar contre indiqué. 2ème ligne - Fluoropyrimidine après 1ère ligne Gemcitabine pourrait etre proposée.

37 Conclusion Le cancer des voies biliaires est rare, survient à un age avancé, son pronostic reste sombre malgré les progrés diagnostiques et thérapeutiques. La chirurgie est le traitement de choix à visée curative. Ces dernières décennies la chimiothérapie a démontré une amélioration de la survie globale. L important de réaliser des études afin d améliorer et de standardiser des modalités de prise en charge en situation adjuvante et palliative.

38 Merci de votre Attention