Métabolisme du Fer Pr Bernard DESABLENS Hématologie Clinique

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1 Métabolisme du Fer Pr Bernard DESABLENS Hématologie Clinique Version 1_10.12

2 Un Mb «ambigu»! (1) Le Fer est INDISPENSABLE : Transport de l O2 par l Hb : GR fabriqués tous les jours 10 fois son poids dans une vie! Réserve d O2 pour le muscle motricité Production d ATP par la chaîne respiratoire Rôle des cytochromes pour épurer les toxiques Rôle anti-infectieux Le Fer est DANGEREUX : Le Fe +++ n est pas adapté pour l Hb et la myoglobine Le Fer libre dans le sang est toxique +++ Le stress oxydatif passe par le Fer

3 Un Métabolisme «ambigu»! (2) Carence en Fer très fréquente : près de ¼ des ménopausées sont pré-carencées et 5 % ont une anémie Ferriprive Les bébés «pompent» le fer maternel L Hémochromatose (= surcharge massive) est une mal. génétique assez fréquente Pb hépatique, pancréatique, cardiaque, gonadique Or Mb du Fer en CIRCUIT FERMÉ +++ Seuls les apports peuvent être un peu limités PAS de système «prévu» pour éliminer un excès de Fer!

4 Le Fer : combien et où? Homme = 50 à 60 mg / Kg soit 3 à 4 g Femme = 40 à 50 mg / Kg cad un petit clou! 3 formes du Fer : 1) Héminique 70 à 80 % Hémoglobine = 70 % ( > ) Myoglobine = 10 % ( > ) Cytochromes, Catalases = 5 à 7 % Phanères? 2) Réserves = 10 à 20 % Hémosidérine = réserve «lente» Ferritine = réserve «rapide» 3) Circulant 0,1 % sur la Transferrine (= Sidérophiline) car le Fer libre est TOXIQUE Ferritinémie 1 2

5 Fer Alimentaire Fer Héminique Fe ++ Fer NON Héminique Fe +++ Boudin 20 mg/100 g Foie 10 à 15 mg Jaune œuf 4 à 8 mg Viande rouge 2 à 4 mg Viande blanche 1 à 2 mg Poisson 1 à 2 mg Vin rouge 10 mg/l Germe blé/soja 6 à 10 mg Cacao 4 mg Lentilles, pois chiches 2 à 4 mg Petits pois, haricots verts 1 à 2 mg Pain 1 à 2 mg Apports quotidiens 10 à 25 mg par jour mais «déficit d apport» fréquent pour Les femmes Les personnes socialement défavorisées Les personnes âgées

6 3 Facteurs AVANT l absorption (1) 1. Pour «disséquer» les viandes il faut des Dents Personnes âgées un Estomac Gastrectomie de l Acidité TT anti-acide 2. Une muqueuse gastrique saine : Atrophie du moignon des Gast. Partielles Impact d Helicobacter pylori? 3. Interférences sur l Absorption :

7 3 Facteurs AVANT l absorption (2) 1. Pour «disséquer» les viandes 2. Une muqueuse gastrique saine 3. Interférences sur l Absorption : Argile PICA syndrome dans le Maghreb mais pas seulement : assez fréquent chez le jeune enfant et la femme enceinte! Thé mais il faut en boire des litres +++ Lait, œufs Gels d Alumine, Tétracycline mais le Cuivre et la vitamine C facilitent

8 Absorption par le Duodénum et le haut jéjunum Fer Héminique Transporteur spécifique (HCP-1) Le Fer ++ libéré de l hème pool labile intracell. puis vers # Ferritine de la muqueuse # pôle basal et sortie par la Ferroportine Fer NON Héminique en régle Fe +++ réduction en Fe ++ par Cytochrome b réductase 1 puis entrée rapide par un Transporteur de métal divalent (DMT-1) Le Fe ++ suit ensuite le même chemin que de l autre côté. Après oxydation par l héphaestine (= ferroxydase), le Fe +++ est fixé par la Transferrine (= sidérophiline) Fer sanguin

9 Absorption «limitée» (1) DMT-1 2 Remarques +++ 1) La sortie du Fer est inhibée par l Hepcidine car la surcharge en Fer est toxique +++ le Fer reste dans l entérocyte Synthèse hépatique : en cas d infection / inflammation dans les carences en Fer Absorption limitée : 10 à 20 % seulement +++ même dans les carences sévères : tjrs < 30 %! Entrées 3 mg/j chez l et 2 mg/j chez la

10 Absorption «limitée» (2) Le «mystère de la crypte» : = Cellules de la crypte sont «déterminées» pour le Mb du Fer qui s effectue dans les cellules des villosités, via : # b2-microglobuline # HFE # Récepteurs de la Transferrine 2) La Ferritine «digestive» N est PAS une forme de réserve car élimination en 48 h par desquamation des cellules des villosités intestinales dans le Tube Digestif. qques j

11 Les pertes! Via le Tube Digestif ( 0,5 mg) Desquamation des cellules duodéno-jéjunales Un tout petit peu de sang du TD Via la Peau et les Phanères ( 0,2-0,3 mg) Via les Urines ( 0,1 mg) Grosso modo = 1 mg par jour! or Apports = qques mg par jour! Équilibre très précaire +++

12 Pertes «Physiologiques» de la Règles Nles : 50 à 80 ml = 25 à 40 mg de Fer par mois soit 1 mg / j en moyenne En cas de règles «abondantes» = 5 j «pleins» avec des caillots et/ou un change nocturne) pré-carence rapide Grossesse : perte de 700 mg s il n'y a pas d hémorragie soit un peu moins de 2 mg / j + 1 mg / j si allaitement Compensation de + en + fréquente pendant ou après la grossesse mais «n» grossesses pré-carence rapide.

13 Pertes «Pathologiques» Carence Fer = petits saignements répétés passant inaperçus +++ à NE PAS confondre avec les anémies par hémorragie En Pratique : = pertes Digestives FOGD et Coloscopie +++ NON ménopausée Gynéco et/ou Digestif? Remarques : 1) Autres sites de saignement exceptionnels (> 1,2-1,5 L) 2) Carence par dons du sang répétés ne se voit plus 3) Il existe d autres causes : Pb de malabsorption intestinale

14 Le Fer Hepcidine dans le Sang (1) 0,1 % 2 sources : Le Fer absorbé Le Fer «recyclé» +++ à partir des 2 formes de réserves intracellulaires : l Hémosidérine la Ferritine Ferroportine et Cérul(é)oplasmine Cérul(é)oplasmine a2-protéine de l inflammation aiguë # Ferroxydase # Transport du Cu

15 Le Fer dans le Sang (2) Le Fer libre est toxique Transferrine (= sidéropylline) : b2-globuline produite par le foie Synthèse : par les cytokines inflammatoires Élimination rénale : dans les Synd. Néphrotiques La Transferrine est normalement saturée au 1/3 (= CS) de sa capacité totale (= CT) de transport Bilan martial de base = Dosage du Fer sérique Dosage de la Transferrine avec étude de sa CT et CS

16 Le Fer dans le Sang (3) Fer sérique : = 12,5 à 35 µmol / L En gros / choses pratiques : = 70 à 195 µg = g10 à 35ml µmol / L D Nycthémérales +++ = 11 à 35 µmol / 60 L à 200 g / 100 ml si hémolyse in vitro +++ Inflammation Transferrine : bof mais si Insuffisance hépatique Synd. Néphrotique CT CS : 50 à 75 µmol / L : 20 à 40 % en gros 1/3

17 Les réserves : l Hémosidérine Forme de réserve «lente» Plutôt dans les macrophages de la rate et de la MO L hydroxyde Ferrique coloré en bleu par la coloration de Perls au bleu de Prusse tandis que les noyaux deviennent rouges. Pathologie : Hémosidérose = surcharge en Fer de n importe quel organe : ex. le rein Hématologie : Pb = Hémosidérose Transfusionnelle +++ puisque 1 culot 200 mg de Fer

18 Les réserves : la Ferritine (1) Forme de réserve «rapide» Plutôt dans le foie : hépatocytes et ses macrophages = cellules de Kupffer des sinusoïdes du foie (5 à 10 % du foie) défense immunitaire + hémolyse mais dans toutes les cellules travaillant le Fer Protéine sphérique avec 2 isoformes H(eart) et L(iver) pouvant stocker jusqu à atomes de Fer+++ 2 rôles : Stockage du fer Processus de défense naturelle : cf. la richesse en lacto(trans)ferrine du colostrum et son rôle dans la phagocytose

19 Les réserves : la Ferritine (2) et un peu de Ferritine également dans le plasma : Ferritinémie est // aux réserves en Fer Rappel : réserves «faibles» : à peine 1 g chez l et moins chez la Taux normal : Chez l : 20 à 400 µg par L Chez la : 10 à 200 µg par L Pathologie : Carence en Fer : cad qques µg +++ Hémochromatose : cad > 600 et svt > µg

20 Entrée du Fer dans les cellules (1) 3 Acteurs : 1) La Transferrine (Tsf) 2) Les récepteurs de la Tsf = CD71 3) Le transporteur de métal divalent (DMT-1) (le même qu au pôle sup. de l entérocyte pour le Fe++) 4 Phénomènes : Internalisation dans des endosomes s il y a du Fer! Réduction du Fer Fe+++ par les ions H+ Sortie du Fe++ dans le pool labile de Fer intra-cellulaire Sortie des complexes Tsf-récepteur de la Tsf

21 Entrée du Fer dans les cellules (2) Récepteur-Tsf Tsf Sang DMT-1 bis Ions H+ Sortie du Fe++ via le DMT-1 vers le pool labile de Fer intracellulaire Ferritine et Mitochondries Fe+++ Fe++

22 UE Bases des Pathologies? Stress Oxydatif PACES? Mitochondries Utilisation du Fer par les cellules

23 Fer et Érythropoïèse (1) Érythropoïèse nécessite 25 à 30 mg de Fer par jour. Le fer libéré par les macrophages est réutilisé (cycle fermé) SAUF 1 à 3 mg par jour Nécessité des xxapports alimentaires +++ Rappel : Fe++ Protoporphyrine via la Ferrochélatase intramitochondriale Hème qui contrôle l ALA Stase + la Rophéocytose Eb Basophile = début de synthèse de l Hb Fer du Macro Eb

24 Fer et Érythropoïèse (2) Coloration de Perls sur la MO qques sidérocytes avec qques grains de Fer Patho : Sidéroblastes «bourrés» de Fer Pb génétique parfois amélioré par la vit B6 Acquise via des toxiques : alcool, plomb, anti-bk Idiopathique = Anémie Sidéroblastique Acquise Idiopathique (= ASAI) dans le cadre des MDS avec des Sidéroblastes «en couronne» car le Fer est dans les mitochondries péri-nucléaires

25 Fer et Foie (1) Rôle des cellules de Kuppfer (= macro du foie) : Mb du Fer comme dans toutes les cellules : Hémolyse comme dans tous les macrophages : mais à coté des hépatocytes riches en Ferritine rôle majeur dans la régulation générale du Mb du Fer

26 Fer et Foie (2) En cas de carence en Fer : = IRP (iron regulatory proteins) dont les ARNm synthèse de la Ferritine synthèse de la Transferrine et de ses récepteurs dont ses formes «solubles», de la DMT-1 et de l ALA synthétase IRP

27 Fer et Foie (3) (1) Surcharge générale Mécanisme inverse Stimulation du gène Hamp Hepcidine qui bloque toutes les Ferroportines d où absorption intestinale et du relargage par les macrophages (2) Inflammation gène Hamp et Hepcidine via l IL-6 IRP Hamp = «Hepcidine Antimicrobial peptide» Hepcidine : 25 aa dont 8 cystéines 4 ponts SS

28 Biologie : Anémie Ferriprive Normes : Fer sérique CT CS 10 à 35 µmol / L Bof! 1/3 : 20 à 400 µg / L Ferritinémie : 10 à 200 µg / L Carence MAJEURE : < 10 µmol < 10 µg < 10 % Anémie Ferriprive TYPIQUE Anémie = signe TARDIF de carence en Fer quand les réserves sont épuisées! On a les 3 «10»

29 Carence en Fer et Inflammation Inflammation Fer sérique CT CS Carence en Fer débutante Ferritinémie Nle ou Récept. Tsf Si doute car association : Ferritine < 20 µg Récepteurs TSF + Nle ou ± Nl CARENCE donner du Fer

30 Hémochromatose (1) Maladie génétique : gène HEF sur le chrom 6 lié au HLA Apparue chez les Celtes en avt JC Surcharge majeure en Fer retentissant sur Le foie fibrose voire cirrhose Le cœur Insuffisance cardiaque Le pancréas DNID La peau diabète «bronzé» Les gonades 2 paramètres évocateurs : CS > 50 % et svt 60 % Ferritinémie > 600 et svt > µg

31 HémochromatoseS (2) ❷ HFE 80 % 1) C282Y du gène HFE ❶ Perte du pont SS et in fine comme s il y avait une anémie!!! Hétérozygote pas de Pb mais 10 %! Homozygote Hémochromatose 5 / ) H63D du gène HFE ne donne pas d hémochromatose mais l association C282Y/H63D et dysmétabolisme ou alcoolisme Ferritine 3) Autres formes