Chimiothérapie du CHC. Dr Nadia BOUARIOUA Service de Gastroentérologie et Oncologie digestive CHU Saint-Etienne

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1 Chimiothérapie du CHC Dr Nadia BOUARIOUA Service de Gastroentérologie et Oncologie digestive CHU Saint-Etienne Le 6/11/2015

2 Plan de la présentation Difficultés du traitement du CHC Carcinogénèse et physiopathologie Anti-androgènes et antioestrogènes Interféron et analogues de la somatostatine Gemox et Adriamycine Sorafénib = Nexavar Thérapies ciblées : échecs et promesses Perspectives d avenir =essais thérapeutiques

3 Traitements systémiques du CHC > de 80 % des cas : CIRRHOSE Hépatopathie chronique sans cirrhose Mauvaise tolérance des chimiothérapies sur terrain cirrhotique (hypersplénisme, hypertension portale, insuffisance hépatocellulaire, immunodépression, dénutrition) Chimio-Résistance du CHC Grande Hétérogénéité moléculaire du CHC

4 Carcinogénèse du CHC alcool Maladies métaboliques Hémochromatose, NASH, déficit α1at Aflatoxine B1 Saffroy R et al, Annales de biologie clinique Vol 62, num 6 nov 2004 Hépatite chronique Inflammation Régénération Nodules dysplasiques CHC VIRUS Intégration de gènes viraux Modification de l expression De facteurs de croissance Altérations génétiques précoces Altérations génétiques tardives Prénéoplasie (10 à 30 ans) Dysplasie 3 à 5 ans

5 Physiopathologie du CHC Sécrétion facteurs pro-angiogéniques : VEGF, FGF2, angiopoetines Voie m-tor dérégulée Dérégulation de MET (récepteur de HGF)= mauvais pronostic Activation voie PIK3-AKT Voies de signalisation impliquées dans le CHC : P53 et réparation ADN, voie rétinoblastome et cycle cellulaire, voie TGFβ dans inhibition croissance cellulaire, voies Wnt dans adhérence des cellules et transduction du signal Mutation des gènes RAS rare < à 5% Instabilité microsatellite : décrite dans 10 à 40 %

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7 Score de Child Pugh Points Ascite Absente modérée Abondante Encéphalopathie Absente Grade I et II Grade III et IV Albumine > < à 28 Bilirubine < > 50 TP > < 40 % Child A : 5 et 6 Child B : 7 et 9 > 20% de décès à 1 an Child C : 10 à 15 > 40 % de décès à 1 an

8 Anti-oestrogènes, anti-androgènes et CHC Existence récepteurs œstrogènes et androgènes dans le foie tumoral et non tumoral Tamoxifène : Action anti-oestrogénique en se liant aux récepteurs oestrogéniques

9 Tamoxifène et CHC Auteur Traitement n Survie p Martinez-Cerezo (1994) Tamoxifène 20 mg/j Placebo ,5%* 9,1% 0,01 Elba (1994) Tamoxifène 60 mg/j Placebo jours** 52 jours 0,04 Castells (1995) Tamoxifène 20 mg/j Placebo % 43% NS Coll (1995) Tamoxifène 20 mg/j placebo ,7%* 26,5% NS Riestra (1998) Tamoxifène 40 mg/j Placebo % 37,8% 0,31 CLIP (1998) Tamoxifène 20 mg/j abstention % 57% 0,77 * À un an ** médiane de survie Bronowicki JP, la lettre de l hépatogastroentérologue 1999

10 Anti-androgènes et CHC R Leuproreline 3,75 mg/sc + Flutamide 750 mg/j Po + Tamoxifene 30 mg/j Po n=192 Tamoxifène 30 mg/j Po n=184 GRETCH, Randomized trial of leuprorelin and flutamide in male patient wih hepatocellular carcinoma treated with tamoxifen. Hepatology, 2004.

11 Tamoxifène et CHC Tamoxifène 20 mg/j n=210 n=420 CHC non opérables, non accessibles aux Traitement locaux R Groupe contrôle n=210 Etiologie cirrhose : OH (73%) HCV (13%) HBV (6%) Score de Child : A (48%) B (41%) C (8%) Barbare JC, Randomised trial of tamoxifen in advanced Hepatocellular carcinoma, J Clin Oncol. 2005

12 Survie Globale Barbare JC, Randomised trial of tamoxifen in advanced Hepatocellular carcinoma, J Clin Oncol. 2005

13 Interféron et Octréotide Interféron inefficace (essai chinois) IF x 3 par semaine n=71 R [1] Octréotide inefficace : étude CHOC phase III R (expression de 5 sous-types de récepteurs de la somatostatine SST1 à SST5) n=272 Octréotide vs PCB [2] 1.Lai et Al, Recombinant interferon-alpha in inoperable hepatocellular carcinoma : a randomized controlled trial. Hepatology Barbare JC et al, Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with long-acting octreotide: a phase III multicentre, randomised, double blind placebo-controlled study. Eur J Cancer, 2009

14 Mathurin P et al, Rewiew article : overview of medical treatment in unresecable HCC. Aliment Pharmacol Ther, 1998

15 Chimiothérapies systémique : GEMOX? Phase II n=34 GEMOX (1g/m2 et 100 mg/m2) Toxicité grade 3-4: thrombopénie =27%, neutropénie fébrile : 9% neuropathie G3=9% Taux de RO= 18%, stabilisation =76% SSP= 6,3 mois et SG=11,5 mois Louafi et al, Gemcitabine plus Oxaliplatin (Gemox) in patient with advanced HCC. Cancer, 2007

16 GEMOX? n=204 Rétrospective multicentrique AGEO Traitement GEMOX ( ) Toxicité grade 3/4 : 44% Taux de RO de 22% et contrôle de maladie 66% Pas de facteurs biologiques ou cliniques associés à la réponse tumorale SSP 4,5 mois TTP=8 mois SG=11 mois Zaanan et al, Gemcitabin plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma : A large multicenter AGEO study. J Hepatol 2013

17 Sorafénib (NEXAVAR )

18 Essai SHARP Essai phase III multicentrique CHC évolué non resecable n=602 R Sorafenib 400 mg x2/j n=299 Placebo x 2 par jour n=303 Objectif principal = Survie globale, temps de progression symptomatique Objectif secondaire = SSP et temps de progression radiologique Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

19 SHARP caractéristiques des patients Variable Sorafénib (n=299) Placebo (n=303) Age 64,9+/- 11,2 66,3 +/-10,2 Homme/femme 260 (87%)/39 (13%) 264 (87%)/39 (13%) Région Europe/Australie/Asie Amérique du Nord Afrique centrale/afrique Sud Etiologie cirrhose HCV OH HBV Inconnu Autre ECOG Child A B 263 (88%) 27 (9%) 9(3%) 87(29%) 76 (26%) 56(19%) 49(16) 28(19%) 161(54%) 114(38%) 24(8%) 284(95%) 14(5%) 263 (87%) 29(10%) 11(4%) 82(27%) 80(26%) 55(18%) 56(19%) 29(10%) 164(57%) 117(39%) 22(7%) 297(98%) 6(2%) Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

20 Résultats Sorafenib n=299 Placebo n=303 Hazard Ratio (95%CI) p SG Médiane Survie à 1 an (%) 10,7 44 7,9 33 0,69 (0,55-0,87) < 0,001 0,009 Temps de progression symptomatique (mois) Temps de progression Radiologique (mois) Taux de réponse complète RP Stable Taux de contrôle de la maladie (%) 4,1 4,9 1,08 (0,88-1,31) 5,5 2,8 0,58 (0,45-0,74) ,77 <0,001 NA 0,05 0, ,002 Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

21 SG et Temps de progression symptomatique Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

22 Temps de progression radiologique Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

23 Bénéfice du traitement Llovet, N Engl J Med, 2008, 359;4

24 Effets secondaires Sorafenib Tous grade/ grade 3-4 Incidence globale 80 % 52% Placebo Tout grade / 3-4 p Généraux fatigue perte poids Cutané Digestif Alopécie syndrome M-P Prurit Rash Anorexie Diarrhée nausées vomissements < < < ,007 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,16 0,14 HTA ,05 Douleurs abdominales ,007 Hémorragie ,07

25 Sorafénib et CHC 2007 : extension d AMM «indiqué pour le traitement du carcinome hépatocellulaire» Groupe de travail PRODIGE-AFEF : «traitement du CHC non éligible pour un traitement spécifique (TH, résection chirurgicale, destruction percutanée, CE) ou en récidive après traitement spécifique si état général conservé (OMS 0 à 2) et Child Pugh A»

26 Thérapies ciblées et CHC Bevacizumab Ramucirumab VEGFR 2 HGF ou HER1 Inhibiteurs de m-tor Everolimus Brivanib Axitinib c-met Tivantinib

27 Autres thérapies ciblées? Molécule Cibles thérapeutiques Bevacizumab (AVASTIN ) Phase II Echec VEGF Sorafenib (NEXAVAR ) Phase III Succès VEGFR2 et 3 PDGFR KIT FLT3 et RAFK Sunitinib (SUTENT ) Phase III Echec VEGFR PDGFR KIT Brivanib Phase III Echec VEGFR FGFR Axitinib Phase III Echec VEGFR Ramucirumab Phase I Prometteur VEGFR2 Everolimus (AFINITOR ) Phase III Echec m-tor Lenvatinib (LENVIMA )Phase I Prometteur VEGFR1-3 FGFR RET KIT PDGFR Cabozantinib Prometteur VEGFR2 MET RET

28 Perspectives de traitements systémiques RELIVE multicentrique randomisé : 3 bras de traitement : doxorubicine 20 et 30 mg/m2 et bras libre (laissé à l investigateur) après échappement au Sorafénib REACH 2 : phase III multicentrique R comparant Ramucirumab vs Placebo CHC en échappement au Sorafénib avec AFP > 400 ng/ml Étude ARQ197-A-U303 : phase III R double aveugle Tivantinib CHC avec hyperexpression de MET ESSAI E7080-G : phase III R ouvert Lenvatinib vs Sorafenib Étude AB : phase I/II multicentrique R : Masitinib + Etoposide vs Masitinib+ Irinotecan CHC progressif sous Sorafénib

29 Perspectives de traitements systémiques Étude Exelixis KL : phase III R ouverte Cabozantinib vs PCB CHC évolutif sous Sorafénib Immunothérapies anti-pd1 en prévision

30 MERCI