COURS INTERNATIONAL FRANCOPHONE DE VACCINOLOGIE Université Bordeaux Segalen Val-de-Grâce. Diplôme Universitaire

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1 COURS INTERNATIONAL FRANCOPHONE DE VACCINOLOGIE Université Bordeaux Segalen Val-de-Grâce Diplôme Universitaire MALADIE DE LYME EPIDEMIOLOGIE/DISTRIBUTION VACCINS PASSES ET FUTURS BRAIBANT Ghislaine, 7/01/1960

2 Résumé : Etude des différents facteurs qui entrent en jeu dans la transmission de la Borréliose de Lyme ( tiques, réservoirs, homme, environnement ). Mise en évidence de la difficulté d obtenir des données épidémiologiques comparables. Historique du retrait du vaccin Lymerix et revue des différentes approches à l étude actuellement. Abstract : Study of the various factors which intervene in the transmission of the Lyme Borreliosis ( ticks, reservoir, humans, environment ). Description of the difficulty in obtaining comparable epidemiologic data. History of the withdrawal of the Lymerix vaccine and review of the various approaches under investigation.

3 INTRODUCTION : La Borréliose de Lyme, causée par une bactérie Gram négative de la famille des spirochètes, Borrelia Burgoferi s.l., est l affection causée par les tiques la plus fréquente en Europe et Amérique du Nord. Dans les années 1970, on a décrit à Old Lyme, dans le Connecticut, U.S.A., un cluster d arthrite rhumatoïde juvénile qui semblait associé à des piqûres de tiques. On s est ensuite rendu compte que cette maladie pouvait atteindre d autres tissus :articulations, peau, cœur, système nerveux et autres. On parlera donc de «maladie de Lyme» En Europe, la maladie était connue sous plusieurs noms différents, entre autres, d érythème migrant. On parlera de Borréliose de Lyme. Il y a de grandes ressemblances entre les formes rencontrées en Amérique du Nord et en Europe, mais il y a davantage de diversité dans les sous-types de Borrélia en Europe, ainsi que dans les formes cliniques qui y sont associées. C est une zoonose. Définition selon Savey et Dufour (2004) Les zoonoses sont des maladies, infections ou infestations provoquées par des agents transmissibles (bactéries, virus, parasites ou prions) se développant au moins chez deux espèces de vertébrés dont l Homme. Les agents responsables de zoonoses sont des agents transmissibles (bactéries, virus, parasites ou prions) qui ne sont pas inféodés à un seul hôte (animal ou humain) et qui peuvent provoquer une infection ou une infestation (avec ou sans maladie cliniquement exprimée) chez au moins deux espèces de vertébrés dont l Homme Intéressant à la fois la médecine humaine et la médecine vétérinaire, elles nécessitent une approche de santé publique coordonnée en matière de surveillance épidémiologique et lors des investigations d épisodes épidémiques et/ou épizootiques, dans une finalité de prévention et de contrôle.( invs, beh du 14/10/2010) La maladie débute habituellement en été par un érythème migrant à l endroit de la piqûre de tique.

4 MODE DE CONTAMINATION et facteurs qui l influencent. Les tiques (genre Ixodes) transmettent la maladie à l homme lors d un repas sanguin (piqûre). Ces tiques peuvent également transmettre d autres maladies. En France : encéphalite à tiques, anaplasmose, babésiose, rickettsiose, tularémie, bartonellose, fièvre Q. Les tiques peuvent transmettre des maladies à tous les stades de leur développement : larves, nymphes (moins de 2 mm), adultes. Les larves et nymphes passent souvent inaperçues. Où vivent les tiques? Dans les milieux humides, les tapis de feuilles assez épais, les herbes hautes, les forêts de feuillus et de conifères. Elles s y trouvent toute l année, mais sont plus actives entre les mois de mai et octobre. La tique ne saute pas et ne vole pas. Elle attend sur les herbes hautes le passage d un hôte. Elle va migrer vers les zones moins visibles (cuir chevelu) ou abritées (aisselles, pubis) Les populations le plus à risque sont : Les personnes travaillant à l extérieur : forestiers, paysagistes, agriculteurs, Les campeurs Les randonneurs Les personnes qui pratiquent des activités de loisirs dans les zones infestées Les habitants de maisons proches de ces lieux Le cycle des Ixodes dure environ deux ans. Il comprend trois phases : larve, nymphe, adulte. Le passage d un stade à l autre nécessite un repas sanguin. La femelle ne transmet que rarement la bactérie à ses œufs. Les larves, gorgées, se détachent et tombent dans la végétation ; ensuite, elles se transforment en nymphes qui cherchent un hôte (le plus souvent de petits rongeurs, mais parfois des oiseaux) pour se nourrir et se transformer en adulte. L adulte pique des mammifères de plus grande taille : cervidés, suidés, bovins. Ensuite, elle s accouple, pond et meurt.

5 Importance relative des hôtes de Ixodes ricinus à ses différents stades de développement. D après Eucalb. Les hôtes principaux des tiques sont les rongeurs et les petits mammifères et les plus gros (cerfs, chevreuils, sangliers).exceptionnellement, les animaux domestiques. On peut donc les trouver dans les parcs, les jardins, les maisons (où elles ne survivront pas). A noter : les tiques le plus souvent retrouvées sur les chiens sont des Rhipicéphales qui ne transmettent pas le Lyme. Les animaux domestiques peuvent être atteints et développer des formes articulaires ; mais la tique fixée ne va pas se détacher et passer à l homme. Borrelia se trouve dans le tube digestif de la tique contaminée. La transmission s effectue lors du repas sanguin. En effet, à de moment-là, les bactéries migrent vers les glandes salivaires et sont régurgitées avec la salive de la tique. Le repas peut prendre plusieurs jours. Le risque de transmission bactérienne augmente avec la durée de l attachement. L activité de la tique est dépendante de la température extérieure : elle est réduite pour des températures supérieures à 25 C et inférieures à 7 C. L activité des tiques commence vers 4 à 5 C. En dessous de cette température les tiques se trouvent dans une sorte de coma. La métamorphose et la ponte nécessitent des températures de 10 à 11 C.

6 Elle a également besoin d une hygrométrie d environ 80%. Les ¾ des cas de Borréliose de Lyme surviennent de mai à octobre. Dans les régions où la sécheresse est habituelle, comme dans de grands espaces, la période d activité de la tique peut être réduite à quelques semaines ; dans les endroits plus humides, elle peut durer plusieurs mois. I.persulcatus est assez semblable à I.ricinus, mais n est généralement pas active en automne. Il existe deux pics d incidence : le premier, en été, est associé à l activité des nymphes, alors que le second, en automne, est lié à l activité des femelles adultes. Les pics d activité des tiques coïncident souvent avec les moments où les hommes visitent le plus les zones infestées. Pendant la période d activité, les tiques sont actives jour et nuit. Les tiques sont sensibles aux conditions climatiques, mais les infections humaines sont l étape finale d une chaîne environnementale très complexe Le risque de transmission de Borrélia de la tique à l homme dépend : de l abondance des tiques du taux d infestation des tiques de l activité saisonnière de la tique du temps de contact avec la tique (de facteurs propres à l individu?) Quand une tique est infectée, elle l est pour toute sa vie. En général, moins de 1% des larves sont infectées 10 à 30 % des nymphes, 15 à 40 % des adultes La majorité des tiques s infectent en se nourrissant sur un animal réservoir infecté. Mais la peau de certains animaux, comme le mouton, réservoir-incompétent, peut servir de lieu de transmission de Borrelia entre tiques infectées et non-infectées («co-repas») Réservoirs : Les réservoirs de la bactérie sont constitués de petits mammifères, de rongeurs. Mais les oiseaux jouent également un rôle important. Borrelia garinii et valaisianae sont ornithophiles et B.lusitaniae semble propagée par les oiseaux migrateurs. B.bavariensis infecte les petits mammifères. Le rat d égout (rattus norvegiens) est aussi un excellent réservoir. Les larves infectent souvent les petits mammifères qui sont de très bons réservoirs. Les animaux de taille moyenne, comme les lièvres, ou plus grands (gibier, bétail, chevaux) peuvent être infestés par tous les stades de tiques. Les gros animaux ne sont pas des réservoirs mais ils peuvent nourris beaucoup de tiques ( jusqu à 1 million par an sur un chevreuil!) et jouent par là un rôle important dans le cycle des tiques. Les petits rongeurs restent infectés pendant l hiver. Les faisans, bons réservoirs, restent infectés 3 mois environ.

7 Des oiseaux migrateurs peuvent être porteurs d une infection latente à Borrelia pendant plusieurs mois et cette infection peut être réactivée et passer vers les tiques lors du stress pendant la migration. Les carnivores (chiens, chats, renards) développent rapidement des anticorps contre la borreliose de Lyme. Leur taux de transmission des infections aux larves est donc très bas. Les ongulés sauvages (cervidés et suidés) sont aussi rapidement porteurs d anticorps.ils n infectent que peu de tiques, mais ils les nourrissent. En augmentant la quantité de tiques, on augmente la probabilité d attraper une borréliose. Mais les ongulés domestiques font disparaître l infection sur les tiques qui se gorgent sur eux et modifient le microclimat en pâturant. Les oiseaux sont des réservoirs et peuvent disséminer des maladies tout au long de leurs couloirs migratoires, au gré du détachement des parasites. On retrouve chez eux, du Borrelia dans 14% des cas, et dans 3% des cas, des tiques coinfectées par anaplasma, rickettsia, ou babesia. Certains vertébrés non-réservoirs peuvent diminuer le risque de transmission de Borrelia ( effet de dilution ) mais cet effet peut être contrebalancé par leur fonction d hôte de nourrissage : en nourrissant les vecteurs, ils permettent d augmenter la densité des populations de tiques, et donc d augmenter le risque d infection. Certaines espèces d animaux fortement parasités par des tiques peuvent en détruire 90%. Sur le site «maladies à tiques.com» Prédateurs de tiques : Les mammifères insectivores d Europe : par ex. :musaraignes, taupes, hérissons Aux U.S.A. : opossums et écureuils tuent 83 à 93% des I.scapularis qui se fixent sur eux De petits passereaux et étourneaux Certains insectes et araignées Certains parasites, champignons et nématodes Modifications de l écosystème 1) Facteurs anthropiques 2) Facteurs naturels 3) Facteurs socio-économiques

8 1) Facteurs anthropiques :. l emploi d insecticides et autres pesticides a diminué les populations des petits mammifères insectivores. l exploitation des forêts, telle qu elle est pratiquée, avec l augmentation des surfaces de semis, favorise le développement des animaux et des tiques. la population des chevreuils, des sangliers ( multipliée par 12 entre 1973 et 2005), des ongulés, est actuellement stabilisée, mais à un niveau très élevé.. de grandes retenues d eau, ne gelant quasi pas, provoquent un microclimate et attirent de grandes quantités d oiseaux de passage qui choisissent d y hiberner. 2) Facteurs naturels : le vent. dévaste les forêts. influe sur la présence de la pluie et du brouillard. influe sur la dissémination des insectes Le réchauffement climatique étend le déploiement géographique des tiques vers le Nord et en altitude ( de 700m à 1500m ) 3) Facteurs sociologiques et culturels Les transformations du mode de vie favorisent les loisirs et les contacts avec la nature et les forêts. D autre part, les villes ont des espaces (parcs, jardins, infrastructures ferroviaires) près des espaces de vie ou de travail. Ces espaces attirent des animaux sauvages et des tiques. En périphérie, vivent de petits rongeurs, des petits carnivores et des chauves-souris. Les tiques se retrouvent dans les forêts sub-urbaines et dans les jardins publics. Les activités de l homme : cueillette des champignons et recherche de bois de chauffage par exemple, sont également importantes dans le cycle DONC : - L incidence des maladies transmises par les tiques dépend du climat, de la température, de l humidité, de la végétation,de la couverture des sols (morcellement des forêts), de la biodiversité, de la faune sauvage - L abondance des tiques et leur activité saisonnière sont surtout influencées par les variations d effectifs des hôtes, plus que par le climat - L exposition humaine au risque de morsures de tiques est le facteur déterminant dans les modifications de l incidence des maladies à tiques ; elle dépend des activités ludiques et professionnelles, du niveau de revenus. - L introduction de nouveaux animaux de compagnie ( et le fait de les relâcher dans la nature quand ils ne plaisent plus) pourrait également avoir une influence sur le risque de borréliose. Ex : le tamia de Sibérie, rongeur qui peut abriter un nombre considérable de tiques et qui agit également comme réservoir.

9 Le schéma suivant reprend toutes ces interactions : Schematic over-view of the inter-linked relationships between human society, climate change, ecological and demographic changes, and changes in tickborne disease incidence. Source: Lindgren, 1998 Enfin, n oublions pas que les tiques peuvent être porteuses d autres maladies : Zoonotic organisms potentially co-transmitted with Borrelia burgdorferi s.l. by Ixodes ricinus. Organism Babesia divergens Babesia microti Coxiella burnetii Anaplasma spp Francisella tularensis Rickettsia helvetica TBE virus Site «eucalb» Disease babesiosis babesiosis Q fever ehrlichiosis tularaemia perimyocarditis, sarcoidosis? tick-borne encephalitis

10 EPIDEMIOLOGIE : Des vecteurs : La distribution géographique de la Borréliose de Lyme est corrélée à celle des tiques vectrices. Ce sont les tiques dures de la famille des Ixodes. Il est à noter que d autres espèces de tiques, par exemple Dermacentor, peuvent servir de porteurs, mais on ne sait pas si elles sont capables de transmettre l infection. Aux U.S.A.,2 variétés interviennent dans la transmission de Borreliose de Lyme : Ixodes scapularis : au Nord-Est et au Centre-Nord Ixodes pacificus : à l Ouest En Asie : Ixodes persulcatus est le vecteur principal. En Europe :Ixodes Ricinus. Se chevauche avec Ixodes persulcatus le long de la Baltique et jusqu au Pacifique. Dans les régions où les deux espèces peuvent se rencontrer, des microclimats séparent leur distribution. I.persulcatus est plus «flexible» et moins sensible aux variations d humidité dans l environnement. Des études près de la Baltique en 2001 montraient 11.5% des I.ricinus infectées par Borrelia et 26.3% des I.persulcatus.. Distribution of I. ricinus (green) and I. persulcatus (orange). Yellow indicates areas where both tick species are present. Source: based on several sources Rapport O.M.S Des méthodes indirectes pour avoir des données sur l incidence des tiques dans une région comportent : - une mesure de l abondance des Ixodes vectrices - Une mesure de la prévalence des tiques infectées

11 Le taux d infestation des tiques dépend des zones géographiques : en moyenne 18.6% des adultes et 10.1% des nymphes infectées. Le taux d infestation peut varier d une vallée à l autre et se modifier avec le temps. En Russie, l aire infectée par la Borreliose de Lyme est plus large que celle de l encéphalite à tiques. Les vecteurs sont I.persulcatus ( tique des taïgas) et I.ricinus ( tique des forêts). I.persulcatus se retrouve de St Petersbourg et Novgorod à l Ouest, jusqu au Sud de Sakhalin, à l Est. Le taux d infection des tiques varie de 3 à 90 % ; la maladie se retrouve surtout chez les travailleurs et les écoliers qui se contaminent pendant les balades en forêt et les activités de jardinage. Aux Pays-Bas, une étude réalisée entre 2006 et 2007 ( Geographic and temporal variations in population dynamics of Ixodes ricinus and associated Borrelia infections in the Netherlands-Gassner F., Van Vliet AJ, et al. Vector Borne Zoonotic Dis.2011 May ;11 (5) ) sur des tiques I.ricinus a montré leur présence partout mais en quantités différentes selon l environnement. Quatre variétés de Borrelia ont été trouvées mais avec une prédominance de afzelii ; mais les espèces génotypiques de Borrélia variaient en fonction des microclimats où elles avaient été récoltées. Les tiques infectées ont été retrouvées dans plusieurs forêts et dunes ; vu que ce sont les endroits les plus prisés pour les activités récréatives, le risque d infection est élévé. Les conditions climatiques saisonnières limitent en latitude et en altitude la distribution des tiques en Europe ; mais ces zones ont changé et se sont étendues ces dernières années. De la bactérie : On a identifié environ 15 à 18 espèces génotypiques de Borrelia Burgdoferi s.l. dont 5 sont potentiellement pathogènes pour l homme. Aux U.S.A. ; Borrelia burgdoferi sensu stricto. En Europe : Borrelia burgdoferi s.s.( a été introduit par l Ouest ) Borrelia afzelii ( dans le Nord, le Centre et l Est ) Borrelia garinii ( prédomine en Europe de l Ouest ) Borrelia spielmanii Borrelia bavariensis En Asie : Borrelia afzelii Borrelia spielmanii En Belgique, une étude réalisée en 2004 ( Prevalence and genetic heterogenicity of Borrelia Burgdoferi sensu lato in Ixodes ticks in Belgium par T.Kesterman, C.Rossi et al, Acta clinica Belgica 2010 ;65-5) dans les bois du Hainaut ( province de l Ouest de la Belgique ) montrait,

12 sur 524 tiques récoltées, 12 % d infectées ; selon les endroits, la prévalence variait entre 2.8 et 21.6%. B.afzelii était retrouvée dans 55% des cas ; B.garinii dans 21% B.valaisiana dans 14% B.spielmanii dans 2% B.burgoferi s.s. dans 2%. Des co-infections (différents types de Borrelia ) ont été retrouvées dans 8% des tiques. Dans la partie Ouest de la Sibérie, une étude de 2005 ( Tickborne pathogen detection, Western Siberia, Russia- Rar VA,Fomenko NV, et al-emerg. Infect. Dis. 2005Nov ;11(11) : ) a étudié les tiques I.persulcatus et a retrouvé 33.6% de positifs pour B.Burgoferi s.l.( surtout garinii et afzelii 2.4% de positifs pour Anaplasma ph. 8.8% de positifs pour Ehrlichia muris 37.6% de positifs pour Bartonella spp. Une étude réalisée en 2007 dans différentes régions du Nord Ouest de la Russie ( Detection and identification of bacterial agents in Ixodes persulcatus Schulze ticks from the north western region of Russia-EremeevaME,Oliveira A, et al-vector Borne Zoonotic Dis. 2007Fall7(3) ) montrait une prévalence des tiques infectées par Borrelia Burgdoferi de 16.6% dans la province d Arkhangelsk, de 5.8% dans la province de Novogorod? de 24.5% dans la province de St Petersbourg. Ces tiques étaient également porteuses de rickettsies et d anaplasmose. Différentes espèces génotypiques peuvent être retrouvées chez la même tique et également dans le même être humain. Distribution of the Borrelia genospecies B. afzelii (B.a.), B. garinii (B.g.), B. burgdorferi sensu stricto (B.b.), B. valaisiana (B.v.), and B.lusitaniae (B.l.) and nontypeable Borrelia (n.t.) in nymphs (N) and adults (A). The average of the percentages of positive ticks per species for every single study is given. The numbers of infected ticks examined are indicated abov... Prevalence of Borrelia burgdorferi Sensu Lato Genospecies in Ixodes ricinus Ticks in Europe%3A a Metaanalysis Appl Environ Microbiol November;71(11):

13 Borrelia Burgdoferi s.l. n est pas sensible aux conditions climatiques, sauf aux températures élevées. La température optimale est entre 33 C et 37 C, le maximum :41 C. Il est à noter que les aires de répartition de la bactérie sont souvent sous-évaluées ( par ex. : plaine du Pô ). De la maladie : Distribution de la Borréliose de Lyme. Site «maladies à tiques.com» Les cartes ne permettent pas une comparaison directe entre l incidence de la Borréliose de Lyme dans les différents pays. Dans beaucoup de pays, les cas de Borréliose sont enregistrés sur base de diagnostic de laboratoire. Comme le diagnostic d érythème migrant est clinique et non sérologique, ces cas seront donc sous-rapportés. Les tests utilisés pour détecter les anticorps ne sont pas les mêmes dans tous les pays Un séropositivité acquise dans le passé sera également un biais. Dans certains pays, la notification des cas est obligatoire Parfois les cas sont rapportés sur base volontaire Certains patients peuvent être infectés par deux types différents de Borrélia et présenter des symptômes fort hétérogènes Des données manquent pour certaines régions plus lointaines Parfois on se base sur l endroit où le patient est domicilié et pas sur l endroit où il a été piqué par les tiques Parfois on se base sur l endroit où se trouve le labo qui a posé le diagnostic Les médias ont sensibilisé ou sur-sensibilisé les populations de manières différentes selon les pays Ce genre de statistiques permet d obtenir des comparaisons d année en année sur un territoire donné.

14 Aux U.S.A., la majorité des cas se trouve dans le Nord Est du pays. Certaines régions rapportent une incidence supérieure à 100 ou 200 cas/ habitants et ces données sont probablement sous-rapportées ; New-York recense plus de 200 cas/ habitants dans certains comtés. 10 états du Nord Est et de la partie supérieure du Midwest totalisent 93% des cas reportés. Though Lyme disease cases have been reported in nearly every state, cases are reported from the infected person's county of residence, not the place where they were infected. Cdc En Asie, la cartographie est superposable à celle de l encéphalite à tiques, le vecteur étant Ixodes persulcatus dans les deux cas. En Europe, on la retrouve entre 35 N et 60 N et généralement en-dessous de 1300 m. Il y a peu de pays qui disposent d une cartographie valable de l incidence de la maladie. Il y a apparemment un gradient croissant d incidence d Ouest en Est, culminant dans des régions comme la Slovénie (155 cas/ habitants). L incidence est moindre quand on se dirige vers le Nord de la Scandinavie ou vers le Sud de l Espagne, de l Italie ou de la Grèce. Voir annexe 1.

15 Dans ces régions, on note également l émergence d autres maladies transmises par les tiques comme l anaplasmose, l encéphalite à tiques, les rickettsioses. Dans ces endroits, des taux d incidence de 100 cas/ habitants sont rapportés. Par exemple : des régions de Slovénie, d Allemagne, d Autriche, la côte de la Baltique, le Sud de la Suède, des îles d Estonie et de Finlande. Selon les données d Epinorth, (qui s occupe des maladies en Europe de Nord), l incidence de la Borréliose de Lyme est la plus élevée en Estonie ( 128 cas/ habitants, mais des taux importants sont relevés en Lituanie (77/ hab.), en Lettonie ( 37/ hab.). Un taux de 6.7/ habitants a été relevé à St Pétersbourg- ville. Voir annexe 2. Au Nord de la Volga, la région de Kirov a le plus haut taux de borréliose. L incidence va de 10.5 à 48.5/ habitants dans une région de taïga. On y retrouve à la fois I.ricinus et I.persulcatus. Un tiers des gens infectés par des tiques présentaient à la fois une infection par Borrélia et par Encéphalite à tiques. ( Epidemiology of Ixodes tick-borne borreliosis in the north of the Volga-Viatka region- Utenkova et al, Med parazitol 2004 Apr-Jun(2)7-9) En France, une étude réalisée en ( via le réseau sentinelle ) a estimé l incidence de la Borréliose de Lyme à 9.4cas/ habitants en moyenne, avec d importantes variations géographiques ( Alsace :180 cas/ habitants, avec des poches d incidence à 279 cas/ habitants ) Dans d autres pays, l incidence est de moins de 1 cas/ habitants ( Portugal, Italie ) mais avec des régions très localisées où l incidence est plus élévée. Le risque de transmission de Borrelia en zone d endémie varie de 1% à 4% en Europe et aux U.S.A. Le risque dépend de la durée d accrochage de la tique. Le risque existe depuis le première heure ; il n existe pas de temps minimum qui garantisse l absence de contamination. Il est proportionnel au temps de contact : maximum entre la 48 ème et la 72 ème heure. Il varie en selon les espèces génotypiques : avec B.afzelii la contamination a lieu en 24 heures de fixation, avec B.burgdoferi, elle nécessite 48 heures. Distribution en fonction de l âge : Distribution bimodale ( comme pour les autres maladies transmises par les tiques ) Les pics d incidence se trouvent : - chez les enfants entre 5 et 9 ans - chez les adultes entre 55 et 59 ans Le taux le plus bas est observé chez les adultes entre 20 et 24 ans.

16 Reported cases of Lyme disease, by patient age, United States, Les hommes ont en général une prévalence plus élevée, probablement due à davantage d occupations à l extérieur. Des taux importants sont rapportés chez les forestiers. Chez les bûcherons, on trouve 15% de séroprévalence en Ile-de-France et 32% en Pologne. Les habitants du centre et du Nord de l Europe ont des taux élevés ; chez les habitants du Sud ont des taux plus faibles Le diagnostic est le plus souvent posé en juin-juillet et à la fin de l été (pics d incidence ), mais l érythème migrant et les formes chroniques se retrouvent tout au long de l année.

17 De la symptomatologie : Les neuroborrélioses se retrouvent dans moins de 10% des cas aux U.S.A., dans plus de 35% des cas en Europe Chaque espèce a un tropisme préférentiel : B.afzelii : atteintes dermatologiques B.garinii :atteintes neurologiques B.burgdoferi :atteintes articulaires. STRUCTURE DE BORRELIA : Les spirochètes, dont les Borrélia, sont caractérisés par une ultrastructure très particulière : - Une enveloppe ou membrane externe multilamellaire entoure - Un cylindre protoplasmique constitué de peptidoglycans, de la membrane cytoplasmique et du contenu intra-cytoplasmique - Les flagelles se trouvent entre la membrane externe et le cylindre protoplasmique ; les filaments de flagelline sont insérés dans la membrane cytoplasmique ( site : maladies à tiques ) Le génome : chromosome linéaire avec :- beaucoup de séquences de lipoprotéines -pas de séquence pour une toxine -peu de séquences pour des protéines avec activité de biosynthèse Quelques plasmides ( 9 circulaires, 12 linéaires )

18 La plupart des protéines produites sont immunogènes et interviennent dans les méthodes sérologiques ainsi qu en immuno-blot. Environ 150 gènes de lipoprotéines ont été décrits.. A.R.N. ribosomiaux :diffèrent des bactéries habituelles et des Borrélia associées aux fièvres récurrentes.. la flagelline : 1 seule molécule de 336 acides aminés. les protéines de membrane externe : représentent une partie importante de la constitution protéique de la bactérie et jouent un rôle clé dans la réponse immune. Elles sont appelées Osp ( outer surface protein ) et sont codées par des gènes plasmidiques. OspA et OspB sont des lipoprotéines majeures et immunogènes lorsqu elles sont injectées à l animal, mais elles n entrainent qu exceptionnellement une réponse immune chez l homme. Elles ne sont exprimées que chez les tiques et elles font place à l OspC dès que la bactérie se trouve chez un mammifère. Elles ont peu d intérêt au niveau diagnostique mais des anticorps de forte intensité sont retrouvés contre OspA et OspB au cours de certaines formes chroniques, les arthrites en particulier. OspC : cette protéine est exprimée dès la pénétration de la tique chez l hôte mammifère, tout de suite après le repas sanguin. C est ce qui provoquera la synthèse des premiers anticorps IgM. Elle jouerait un rôle dans la transmission. OspD : facteur de virulence ; seulement retrouvée lors des premiers passages en culture des souches étudiées. OspE et OspF contribuent à la diversité antigénique. Protéine P39 : protéine immunogène considérée comme associée à la membrane et interprétée comme spécifique en cas de réactivité en immuno-blot. ( mais, rappel : la présence d anticorps, même spécifiques, n est pas synonyme de maladie évolutive ) Une autre lipoprotéine, appelée VlsE, subit de nombreuses variations antigéniques, surtout pendant la phase de dissémination de la maladie. Borrelia est un pathogène extracellulaire, qui provoque l infection par migration à travers les tissus, adhésion à la cellule hôte, et échappement aux mécanismes immunitaires. OspC type A semble la plus virulente et responsable de la dissémination précoce de la maladie. Des études plus poussées de la structure des Borrélia tendent à prouver que l affection serait originaire d Europe et non des U.S.A.

19 PATHOGENESE : Le spirochète survit à l état dormant dans les nymphes pendant l automne, l hiver et le printemps. On retrouve des OspA. La salive de la tique contient des protéines qui ont une activité Immunosuppressive Anticomplément Antihémostatique La suppression locale des défenses de l hôte induite par la salive de la tique permet le passage des spirochètes de l arthropode vecteur vers le mammifère. Pour survivre chez la tique, Borrélia stimule ou déprime certains gènes, y compris des gènes qui codent pour des lipoprotéines et des protéines non-lipidiques de la membrane de Borrélia, les protéines de la membrane externe. Par ex., Borrélia stimule les OspA et les OspB quand elle entre dans la tique, se liant aux récepteurs OspA de la tique ; cela permet à Borrélia de persister au sein de la tique entr les repas sanguins. Quand la tique infectée remange, Borrélia diminue les OspA et stimule d autres gènes, entre autres les OspC, pendant qu elle migre des glandes salivaires de la tique vers l hôte. Dans les glandes salivaires, la protéine salivaire induite par le repas, la protéine Salp15 se lie à l OspC de Borrélia pour protéger le spirochète, à la fois des réponses immunitaires innées et adaptatives. Une autre protéine de membrane,bb0323, est essentielle, à la fois pour la persistance de Borrélia et sa transmission réussie au cycle tique-souris, et son expression est induite par le repas. Borrélia stimule l expression de protéines capables de se lier au plasminogène; elle diminue les lipoprotéines immunogènes comme OspC pour éviter la réponse immune de l hôte ; elle Stimule une lipoprotéine de surface VlsE essentielle à sa survie chez les mammifères. Borrelia exprime certaines protéines qui la protègent contre le système du complément de l hôte. La tique se nourrit à la fin du printemps et en été et d autres lipoprotéines apparaissent : les OspC. Les OspC se lient au plasminogène des mammifères et à ses activateurs présents dans le repas sanguin, ce qui facilite la dissémination du spirochète dans les tiques. De plus, dans la glande salivaire de la tique, les OspC se lient à une protéine de la galnde salivaire de la tique. Le recouvrement du spirochète par cette protéine est essentiel pour l évitement immunitaire initial chez le mammifère hôte. Après une période d incubation de 3 à 32 jours, le spirochète se multiplie d abord localement au niveau de la peau au site de la piqûre de tique. C est là qu aura lieu le premier contact avec le système immunitaire du patient. Les cellules dendritiques du derme vont envelopper B.burgdoferi ( in vitro ). B.burgdoferi : - induit une réponse pro-inflammatoire dans les cellules inflammatoires des lésions d érythème migrant - stimule la production de cytokines pro-inflammatoires au niveau des mononucléaires du sang périphérique, en particulier, de l interféron gamma. Donc, les systèmes innés et adaptatifs sont mobilisés. Après des jours ou des semaines, B.burgdoferi dissémine souvent vers d autres sites : sang et liquide cérébro-spinal, mais aussi myocarde, rétine, muscles, os, rate, foie, méninges, cerveau.

20 Malgré une réponse immune active, B.b. peut survivre pendant la dissémination en changeant ou minimisant l expression antigénique des protéines de surface et en inhibant certaines réponses immunitaires de l hôte. Deux plasmides linéaires semblent essentiels : ip25 qui code pour la nicotinamidase et ip28-1 qui code pour la lipoprotéine VlsE. B.afzelii a des protéines qui lient les facteurs H et H-like du complément, ce qui inactive C3B, qui protège l organisme de la destruction médiée par le complément. Les lipoprotéines de membrane sont mitogènes pour les cellules B. La réponse spécifique IgM est souvent associée à une activation des cellules B, avec augmentation des IgM, circulation de complexes immuns et de cryoglobulines CLINIQUE : Il existe : des formes asymptomatiques des formes symptomatiques. Celles-ci vont varier en fonction des tissus atteints, de la durée de l infection, des facteurs dépendant de l hôte ( son système immunitaire et des facteurs génétiques pourraient le prédisposer à certaines complications), de l espèce génotypique de Borrélia. Les formes symptomatiques sont classiquement divisées en 3 groupes. Le passage au stade ultérieur n est pas obligatoire, même en l absence de traitement. 1) Borréliose localisée précoce : - érythème migrant (débute quelques jours à quelques semaines après la piqûre de tique) - Lymphocytome ( au niveau du lobe de l oreille souvent) 2) Borréliose disséminée précoce : après quelques semaines, le spirochète se dissémine dans d autres tissus, en particulier la peau, le système nerveux, le cœur, les articulations. 3) Borréliose tardive : des mois ou des années après la contamination, parfois après des périodes d infection latente, le spirochète peut causer des lésions permanentes, le plus souvent au niveau des articulations, du système nerveux et de la peau. Ce sont des manifestations focalisées ( rôle de la bactérie et des phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires) - Arthrite ( souvent aux U.S.A.) - Acrodermatite chronique atrophiante - Syndromes neurologiques chroniques Le symdrome post-lyme. Infection congénitale (? ) B.Burgoferi est le plus souvent à l origine d arthrite, B.garinii est la cause la plus fréquente de neuroborréliose, B.afzelii provoque souvent une acrodermatite chronique atrophiante

21 1) Formes localisées précoces : - Érythème migrant : débute entre 2 et 30 jours après la piqûre de tique, il est dû à la migration des spirochètes dans la peau ; il s étend à partir de l endroit de la piqûre et peut atteindre jusqu à 75 cm de diamètre, avec une zone qui s éclaircit à partir du centre. Il peut y avoir d autres symptômes : syndrome grippal, gonflement des ganglions. Les lésions dues à B.afzelii sont annulaires ; celles dues à B.garinii sont homogènes et se développent plus rapidement. - Lymphocytome : situé le plus souvent sur le lobe de l oreille, chez les enfants. Au microscope, on observe un infiltrat dense de lymphocytes. 2) Borréliose disséminée précoce : Apparaît entre quelques semaines et un an après l infection initiale. On assiste à une dispersion des spirochètes via les vaisseaux sanguins et lymphatiques, ce qui provoquera d autres lésions au niveau cutané, du système nerveux, musculo-squelettique et du cœur. Symptômes : - érythème migrant multiple (avec lésions plus petites que linitiale) - myalgies, arthralgies - radiculopathies (après quelques mois ) - arthrite récidivante avec gonflement ( surtout au niveau des genoux ) - cardite avec troubles de conduction - neuroborréliose précoce avec paralysie faciale ( en Europe : 15% des patients) - méningo-radiculite : 67 à 85% des neuroborrélioses en Europe. Apparaît entre 5 jours et 3 mois après la piqûre avec des douleurs souvent résistantes aux antalgiques, le plus souvent dans le territoire correspondant au dermatome piqué. Egalement méningite mais rarement clinique ( parfois céphalées ou fièvre ). Les localisations crâniennes sont fréquentes : 50% des cas, avec paralysie faciale dans 90% des cas. Une méningite isolée peut se rencontrer dans 4 à 5% des neuroborrélioses avec céphalées persistantes. -myélite aigüe : moins de 5% des neuroborrélioses, avec des céphalées persistantes, parfois une encéphalite. 3) Borréliose tardive : Apparaît quelques années après la lésion initiale. - arthrite de Lyme : rare en Europe, plus fréquente en Amérique du Nord. Elle se manifeste sous forme de mono ou oligo-arthrite intermittente ou chronique affectant les grosses articulations. Elle se développe parfois chez des patients qui ont eu des arthralgies intermittentes dans les stades précoces de la maladie et qui évoluent vers une arthrite permanente. Le genou est le plus souvent atteint. Le spirochète est retrouvé dans le liquide synovial mais une réaction inflammatoire est aussi présente. Un facteur immunogénétique est suspecté dans la pathogénie de ces arthrites. L arthrite de Lyme guérit habituellement après 1 à 2 mois de doxycilline per os ou 1 mois de ceftriazone per os.

22 Néanmoins, chez un petit pourcentage de patients au Nord-Est des U.S.A., l inflammation articulaire persiste plus de 3 mois après ce traitement, pourtant en l absence de présence de Borrélia dans le liquide synovial. On a retrouvé chez ces patients ( avec allèles HLA-DR4 et DR2) le développement d une réponse cellulaire et humorale à l OspA ; la sévérité de l atteinte articulaire était directement proportionnelle à l intensité de cette réponse. Aux U.S.A., environ 10% des patients présentent une arthrite chronique résistante aux traitements. - acrodermatite chronique atrophiante : lésion fibrosante progressive. Probablement la manifestation la plus fréquente de Borréliose chronique en Europe, elle est le plus souvent située au niveau des membres inférieurs, chez les personnes âgées. Elle se manifeste par un changement de coloration de la peau (bleue), suivi d une atrophie progressive de l épiderme. C est dû à une infection continue active ; on retrouve le spirochète ( souvent B.afzelii ) dans les biopsies de peau de ces patients, parfois 10 ans après la lésion initiale. - syndromes neurologiques chroniques : l encéphalopathie due à la Borréliose de Lyme est rare. Elle doit être confirmée par laboratoire. Les complications neurologiques de la phase tertiaire représentent moins de 10% des neuroborrélioses. Elles se manifestent plus de 6 mois après la piqûre. Symptômes : pertes de mémoire, dépression, polyneuropathie sensorielle ou troubles spastiques. Cela peut ressembler à la fatigue chronique ou à la fibromyalgie.un traitement antibiotique prolongé est à proscrire. Syndrome Post-Lyme : Certaines personnes, après une Borréliose correctement traitée, se plaignent d asthénie, d algies diffuses et de plaintes cognitives ( troubles de la mémoire et de l attention ). La reprise d une antibiothérapie ne modifie pas l évolution. Infection congénitale : Dans les années 1980, des cas de décès dans les premières semaines de vie, après infection lors du premier trimestre de la grossesse, ont été répertoriés. Des études ultérieures n ont pas permis de le mettre en évidence. Il est néanmoins possible que Borrélia cause des morts fœtales. DIAGNOSTIC : Le diagnostic d érythème migrant est posé par la clinique. Une confirmation par laboratoire est nécessaire pour poser le diagnostic dans toutes les autres manifestations cliniques de Borréliose. Il n existe pas de paramètres au niveau sanguin périphérique, permettant de poser le diagnostic de Borréliose de Lyme : la C.R.P est généralement normale et le taux de globules blancs également. Il faut donc pouvoir détecter l agent causal :

23 - De manière directe : - par culture - Par P.C.R. - de manière indirecte : par sérologie : tests Elisa à confirmer par Western-Blot. Le diagnostic doit prendre en compte différents éléments : - Le risque d exposition - La symptomatologie clinique - ( la biologie ) La présence d anticorps spécifiques ne prouve pas l existence de la maladie, mais peut être liée à un contact ancien, symptomatique ou non. Les tests sérologiques manquent de spécificité dans les phases précoces ; parfois les anticorps peuvent être absents en cas d antibiothérapie précoce. Il n y a pas d indication de faire une sérologie Borrélia : - Si le patient est asymptomatique - En cas de plaintes vagues ou de syndrome grippal sans histoire de tique - En cas de piqûre de tique sans symptômes - Dans le cadre du suivi d un patient traité ( il conserve des anticorps pendant des années) - En cas d érythème migrant typique ( diagnostic clinique ) Il est important de pouvoir faire deux fois des dosages : si des IgG apparaissent là où il n y en n avait pas ou si leur taux augmente, on est face à une infection récente. Les tests de screening manquent de spécificité ; ils doivent être confirmés par Western-Blot. TRAITEMENT ( en bref ) Formes primaires : 1er choix : ( si + de 8 ans, pas enceinte) Doxycycline 2 x 100 mg/jour pendant 10 jours ( 14 j.) Alternative : amoxicilline 3 x 500 mg/j pdt 14 à 21 j Cefuroxime-acétyl 2 x 500 mg/j pdt 14 à 21 j La réponse au traitement est généralement rapide, sauf en cas de symptômes généraux associés ( U.S.A.) Formes secondaires : doxycycline 2 x 100 mg/j pdt 21 à 28 j ( Amoxicilline 3 x 500 mg/j pdt 21 à 28 j Ceftriaxone 2 g en I.V. pdt 14 à 28 j ) L antioprophylaxie n est pas recommandée systématiquement après piqûre de tique. Elle consiste en une dose unique de 200 mg de doxycycline. A envisager en zone d endémie, chez des sujets piqués par plusieurs tiques et dont la durée d attachement est présumée supérieure à h. A discuter au cas par cas. N.B. :Une co-infection peut cacher une maladie. Encéphalite à tique et neuroborréliose précoce peuvent coexister et retarder le traitement de la Borréliose de Lyme.

24 D autre part, d autres maladies transmises par les tiques, comme l ehrlichiose et la babésiose, diminuent l immunité et peuvent augmenter la gravité des infections et compliquer le traitement. LES VACCINS : HISTORIQUE : En décembre 1998, un vaccin recombinant contre OspA, avec adjuvant, reçoit une autorisation de mise sur le marché : Lymerix ( Smith Kline Beecham ). Il contient 30µg de lipoprotéine OspA exprimée par E.coli et 0.5 mg Al(OH)3 comme adjuvant. Des études en phase III ont été réalisées sur plus de patients. Il est destiné aux personnes entre 15 et 70 ans et s administre en 3 doses : mois Efficacité :49% après 2 doses ; près 3 doses : 76% pour la prévention des formes confirmées par labo et de 100% pour la prévention des formes asymptomatiques. Effets secondaires : réactions locales légères à modérées ou systémiques, durant en moyenne 3 jours. Pas de recommandation pour les enfants parce que pas assez de données disponibles. Recommandé pour les voyageurs vers les zones à haut risque, ou si exposition fréquente et prolongée. Entre décembre 1998 et juillet 2000, plus de 1.4 millions de doses ont été distribuées. 905 effets secondaires ont été signalés pendant cette période, dont 7.4% qualifiés de sévères ( c est-à-dire potentiellement mortels, nécessitant une hospitalisation, ou une prolongation de l hospitalisation ou une incapacité permanente ou un décès ou nécessitant une intervention pour éviter ces problèmes). 56% de ces effets secondaires sont apparus après la première dose : arthralgies, myalgies, douleurs, asthénie, céphalées, syndromes grippaux, fièvre, rash, arthrites 59 cas, arthrite rhumatoïde 9 cas, arthrose 34 cas, c est-à-dire moins que dans la population normale et pas de relation temporelle entre l injection du vaccin et l apparition des symptômes. Malgré les effets favorables obtenus en phase III et le manque d évidence d effets secondaires graves plus importants que prévus, certains patients ayant eu des effets secondaires graves se sont manifestés via les médias et internet. En décembre 1999, une action en justice a été introduite. En février 2002, G.S.K. a volontairement arrêté sa production de vaccins, se basant sur des ventes trop faibles ( seulement doses en 2002! ) et le retrait de la licence quelques années plus tard. Le vaccin Imulyme, sans adjuvant, de Pasteur-Mérieux-Conaught n a jamais été commercialisé ( ils n ont jamais demandé d autorisation de mise sur le marché ) Les réticences à vacciner, en 1999, étaient basées sur 3 motifs : 1) En 1999, les recommandations des C.D.C. étaient les suivantes :

25 - Envisager une vaccination chez les personnes de 15 à 70 ans qui ont des activités fréquentes et prolongées dans des milieux où vivent les tiques - Se protéger avec des vêtements appropriés ( 40% de protection ) - Utiliser des repellents contre les tiques ( 20% de protection ) - Poser un diagnostic précoce et traiter par antibiothérapie 2 ) D autre part, on soupçonnait des effets secondaires rhumatismaux. Les études en phase III avaient mis en évidence des arthralgies, plus fréquentes dans le groupe des vaccinés que dans le groupe placabo, mais pas de phénomènes d arthrites. 3 ) Certains membres de la Food and Drug Administration ont émis des réserves quant à d éventuels effets secondaires à long terme. Mécanisme d action de ces vaccins, Lymerix et Imulyme : On vaccine les hommes contre l OspA pour induire la production d anticorps circulants bactéricides qui seront ingérés par la tique lors d un repas sanguin. Les anticorps doivent être en quantité suffisante pour se lier et neutraliser les spirochètes de Borrélia présents dans l intestin de la tique, afin qu ils ne puissent pas être régurgités par la tique au niveau du derme et que, de ce fait, ils préviennent la contamination. Lymerix Imulyme Avec adjuvant Al(OH)3 Sans ajuvant 49% protection après 2 doses 68% protection après 2 doses 76% après 3 doses 92% après 3 doses Le titre élévé ne persistait pas longtemps après vaccination et des rappels réguliers étaient nécessaires pour pour maintenir un taux d anticorps protecteurs On a suspecté un lien entre le vaccin Lymerix et des réactions articulaires -pcq il y a une homologie partielle entre la protéine OspA du vaccin et l antigène LFA-1 -pcq il y a une probabilité plus grande, chez les personnes du groupe HLA-DRB1 classe III de faire des réactions articulaires après infection par Borrélia ( maladie ), mais cela n a pas été mis en évidence post vaccination. Mais, chez l homme, il n y a aucune preuve que l homologie LFA-1 entraine des réactions auto-immunes. Des études sérologiques ont montré un corrélat de protection très bon avec ces vaccins, avec des anticorps contre LA-2 épitope de OspA. 3 doses de vaccin OspA donnent une efficacité de 76% contre les formes symptomatiques de Lyme et de 100% contre les formes asymptomatiques. Chez les enfants, on notait des taux d anticorps supérieurs à ceux obtenus chez les adultes.

26 LE FUTUR : Vaccins contre la protéine de surface OspA : Objectif : Les anticorps contre OspA neutralisent Borrélia dans l intestin de la tique, et donc préviennent la transmission à l homme. Des études ont démontré, que, aux U.S.A., la prévention de la maladie pouvait être obtenue par une vaccination avec OspA, un antigène de surface important retrouvé dans toutes les variétés de B.burgdoferi s.l. Pourtant, OspA est hétérogène au niveau antigénique et au moins 7 sérotypes d OspA sont associés aux borrélioses trouvées en Europe, avec une association nette entre le sérotype et l espèce : B.Burgdoferi s.s. : sérotype 1 B.afzeli : sérotype 2 B.garinii : sérotypes 3 à 7 Un candidat vaccin doit donc contenir plusieurs variants antigéniques d OspA. L étude avait pour but de développer une nouvelle liporotéine OspA stable, sûre et immunogène, capable d entrainer la production d anticorps contre les variétés d OspA rencontrées dans la nature. On a utilisé une molécule recombinante d OspA comprenant la portion proximale d OspA, sérotype 1 et la portion distale d OspA sérotype 2. Les essais ont été effectués chez la souris :sur 32 souris, aucune n a attrapé de B.afzelii après injection de 2 doses d antigène avec de l hydroxyde d aluminium comme adjuvant.la protection était acquise contre B.burgdoferi et B.afzelii ; 3 souris sur 32 ont développé B.garinii ou B.valaisianae. Conclusion de l étude : il devrait être possible de créer une autre lipoprotéine OspA recombinante comprenant des sérotypes de gainii afin d obtenir une protection contre les neuroborrélioses. La protéine recombinante OspA comprend une modification de l épitope LA-2 ( pour ne plus avoir le LFA-1 qui présente une analogie avec OspA ) Essais d un vaccin multivalent : Combinaisons de sérotypes Valeurs prédictives couverture en Europe 1/2 73% 1/ 2 + 6/4 90% 1/2+6/4+5/3 98% Au niveau prévention de neuroborréliose : Combinaisons de sérotypes Valeurs prédictives prévention neuroborréliose 1/2 25% 1/ 2 +6/4 77% /4+5/3 99% Le vaccin donnerait une protection de longue durée, avec peu de nécessité de rappels.

27 Vaccins contre d autres protéines de surface : Contre les OspC : On a prouvé qu ils apportaient une réponse immunitaire protectrice. Inconvénient : grande hétérogénéité des OspC dans les différentes souches de Borrélia.. Un vaccin tétravalent, basé sur les OspC, recombinant chimérique, a été étudié et produirait des anticorps bactéricides contre différentes souches de spirochètes de Borrélia. Il produit des anticorps via l activation du complément. Etudes phase I Mais : érythème et gonflement au site d injection. Baxter Autriche avait développé un vaccin 14-valent OspC en 3 doses. Une étude phase I avait montré gonflement et rougeur au site d injection, surtout après la 3 ème dose, chez 50% des sujets. L étude a été interrompue. Contre les OspB : L effet a lieu dans l intestin de la tique : on assiste à la formation d anticorps spécifiques contre les OspB, indépendants du complément. Ces anticorps sont capables de rompre la membrane externe de Borrélia, entrainant une lyse osmotique du spirochète. C est intéressant parce que les tiques ontdes protéines qui inhibent le système du complément. Contre d autres protéines de la membrane externe : DbpA. Bonne réponse de production d anticorps conter Borrélia chez la souris mais seulement après inoculation par seringue et pas en cas de piqûre de tique. BBK32 antisérum : Donne une protection partielle contre l infection ; Diminue le taux de spirochètes chez la tique pendant le repas. Il n y a pas encore d études réalisées. Un mélange de différents antigènes peut augmenter la protection d un vaccin. Un effet synergique protecteur a été observé chez les souris vaccinées en même temps contre OspA et DbpA ; également en utilisant le mélange OpsC, BBK32 et DbpA. Un mélange d antigènes devrait produire une immunité de longue durée. En effet : une réinfection chez un patient traité efficacement pour une manifestation tardive comme l arthrite, est extrêmement rare ; par contre, une réinfection chez un patient traité efficacement pour des symptômes précoces comme un érythème migrant est courant. Cette différence pourrait s expliquer par une réponse immunitaire dirigée contre les multiples protéines de spirochète produites tout au long de l évolution de l infection.