plus un halogène est, plus son lien C-X est faible, plus son déplacement est facile augmentation de la taille de X C F C Cl C Br C I

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1 M 2520 M 2520 himie organique II Substitutions nucléophiles et éliminations alogénures organiques plus un halogène est, plus son lien -X est faible, plus son déplacement est facile augmentation de la taille de X F l Br I augmentation de la force du lien 2 Substitutions et éliminations 1

2 M 2520 Ingold Sir hristopher K. Ingold ( ) chimiste britannique mécanismes organiques (années 20 et 30) principes importants: nucléophile, électrophile effet inductif, résonance S N 1, S N 2, E1, E2 règles de priorités 3 Réactions de substitution nucléophile δ+ δ- Nuc + R X R Nuc + X nucléophile électrophile produit groupe partant (nucléofuge) + 3 l 3 + l I Br I + Br 4 Substitutions et éliminations 2

3 M 2520 rdre séquentiel des substitutions Nuc + R X possibilité de deux différents mécanismes : rupture formation (S N 1) : R Nuc + X R X R + X Nuc + R R Nuc formation rupture (S N 2) : Nuc + R X δ Nuc R δ X R Nuc + X 5 Nucléophiles espèces en électrons (et donc souvent basiques) typiquement négativement chargés ou neutres e.g. : N - R N 3 6 Substitutions et éliminations 3

4 M 2520 Électrophiles espèces en électrons typiquement positivement chargés ou neutres e.g. : + δ+ δ- X 7 Groupes partants se libèrent facilement avec la paire d électrons en forme relativement stable (et légèrement basique) typiquement négativement chargés ou neutres e.g. : l - Br - I - e.g. : à partir de R Substitutions et éliminations 4

5 M 2520 Études mécanistiques permettent de mieux comprendre les réactions de substitution et leur utilité nécessitent des expériences de cinétique vitesse de disparition des réactifs vitesse d apparition des produits 9 inétique des réactions S N 2 vitesse proportionnelle aux concentrations : V [Nuc][R-X] ordre; bimoléculaire premier ordre ou unimoléculaire en chaque réactif + 3 l 3 + l V = k [ 3 l] [ - ] chaque espèce doit être présente à l étape lente 10 Substitutions et éliminations 5

6 M 2520 inétique de deuxième ordre mesure de [P] en fonction de temps mesure de v 0 en fonction de [A] et [B] [Produit] 1/[A] 1/[A] 0 = k 2 t Réactions cinétiques Temps vitesse initiale v 0 = k 2 [A][B] alcul de constante de vitesse [A] = [B] 11 Mécanisme des réactions S N 2 attaque nucléophile par derrière (180 ) paire libre du Nuc (M) va dans l orbitale σ* du R-X (LUM) formation de nouvelles orbitales σ et σ* Nuc + X Nuc + X paire libre Nuc X Nuc X orbitale anti-liante -X orbitale liante -X orbitale liante -Nuc paire libre orbitale anti-liante -Nuc 12 Substitutions et éliminations 6

7 M 2520 omplexe activé complexe éphémère à l état de transition de la réaction liens. liens. très instable; s δ δ + l l + l pas isolable liens partiels état de transition 13 Théorie de l état de transition diagramme d énergie libre réaction exergonique (ΔG < 0) δ- δ- X---Y---Z état de transition Énergie libre X: - + Y-Z réactifs ΔG ΔG énergie libre d activation X-Y + :Z - produits oordonnées de réaction 14 Substitutions et éliminations 7

8 M 2520 Théorie de l état de transition diagramme d énergie libre réaction endergonique (ΔG > 0) Énergie libre X: - + Y-Z réactifs δ- δ- X---Y---Z état de transition ΔG ΔG énergie libre d activation X-Y + :Z - produits oordonnées de réaction 15 Enthalpie d activation, Δ par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS Δ est la différence d enthalpie entre les réactifs et l état de transition énergie nécessaire pour rapprocher les réactifs et partiellement briser des, fournie par la formation partielle des. 16 Substitutions et éliminations 8

9 M 2520 Entropie d activation, ΔS par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS ΔS est la différence d entropie entre les réactifs et l état de transition énergie nécessaire pour les réactifs dans le complexe activé 17 Énergie libre d activation, ΔG par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS ΔG est la différence d énergie libre entre les réactifs et l état de transition énergie nécessaire pour franchir le sommet de la. 18 Substitutions et éliminations 9

10 M 2520 Effet de température une augmentation de 10 doublera la vitesse de la plupart de réactions due à l augmentation de l des molécules % de molécules avec un énergie donnée T 1 T 2 ΔG T 2 > T 1 Énergie 19 onstante de vitesse et température par analogie au ΔG = -RT ln K éq, ΔG = -RT ln(k/k 0 ) ou k = k e plus la température augmente, plus le facteur (ΔG /RT) diminue, et plus k. 0 ΔG RT 20 Substitutions et éliminations 10

11 M 2520 Stéréochimie des réactions S N 2 le nucléophile attaque par derrière l attaque nucléophile entraîne une de configuration + l δ δ l + l (S)- 2-chlorobutane (R)- 2-butanol 21 inétique des réactions S N 1 vitesse réactionnelle ne dépend pas de la concentration du nucléophile V [R-X] globalement de ordre ou unimoléculaire l 3 + l 3 3 V = k [( 3 ) 3 l] seulement t-bul est présent à l étape lente 22 Substitutions et éliminations 11

12 M 2520 inétique de premier ordre mesure de [P] en fonction de temps mesure de v 0 en fonction de [A] [A] = [A] 0 e k1t Réactions cinétiques v 0 = k 1 [A] alcul de constante de vitesse [Produit] Temps vitesse initiale [A] 23 Étape limitante de la vitesse considérons une réaction à étapes : réactif intermédiaire 1 intermédiaire 2 lente rapide rapide intermédiaire 1 intermédiaire 2 produit la vitesse globale est limitée par la vitesse de. (V 1 << V 2 ou V 3 ) k 1 k 2 V étape1 = k 1 [réactif] V étape2 = k 2 [intermédiaire1] V étape3 = k 3 [intermédiaire2] réactif intermédiaire 1 intermédiaire 2 24 k 3 produit Substitutions et éliminations 12

13 M 2520 Mécanismes des réactions S N 1 réaction à deux étapes 1. formation (lente) d un intermédiaire 2. réaction (rapide) de l intermédiaire lente R X R + X rapide Nuc + R R Nuc 25 Réaction S N 1 : t-bul + Na l 3 + l orbitale anti-liante -X 26 l l - orbitale liante -X 3 3 orbitale p vide paire libre 3 3 orbitale anti-liante - orbitale liante -Nuc Substitutions et éliminations 13

14 M 2520 Diagramme d énergie d une réaction S N énergie libre d activation l (lente) 3 δ+ δ- l 3 3 É.T l 3 δ+ 3 3 δ É.T. Énergie libre l ΔG intermédiaire ΔG oordonnées de réaction Réactions à plusieurs étapes lorsqu une réaction a lieu via plusieurs étapes élémentaires, une de ces étapes limite la vitesse globale de transformation étape déterminante = «rate determining step» (rds) étape limitante = «rate limiting step» (rls) l étape déterminante est toujours celle ayant l état de transition de plus haute énergie même si cette étape n a pas la plus grande barrière d activation microscopique!! 28 Substitutions et éliminations 14

15 M 2520 Étape limitante sur un diagramme d energie Énergie libre l étape limitante est celle avec l ÉT de plus haute énergie, par rapport à l état fondamental. énergie d activation de la réaction globale; étape 2 est limitante ΔG 1 réactifs ÉT1 int. ÉT2 ΔG 2 produits ΔG 1 > ΔG 2 alors étape 1 est limitante? NN!! oordonnées de réaction Énergie libre réactifs ÉT1 int. ΔG ÉT2 produits oordonnées de réaction 29 Étape limitante sur un diagramme d energie l étape déterminante est celle ayant le plus haut état de transition par rapport à l état fondamental Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG o-ord. rxn. o-ord. rxn. o-ord. rxn. Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG o-ord. rxn. o-ord. rxn. o-ord. rxn. 30 Substitutions et éliminations 15

16 M 2520 Vitesse vs constante de vitesse la vitesse réactionnelle dépend de la barrière d activation pour la réaction globale et de la concentration des réactifs, selon la loi de vitesse pour la réaction e.g. v = k[a] la constante de proportionnalité, k, est la constante de vitesse 31 Mécanisme hypothétique mécanisme alternatif en deux étapes : 1) formation rapide de l intermédiaire 2) réaction lente de l intermédiaire avec le nucléophile rapide fast R X R + X carbocation stable Nuc faible lente slow Nuc + R R Nuc 32 Substitutions et éliminations 16

17 M 2520 Diagramme d énergie hypothétique 33 Énergie libre l (rapide) (fast) l δ+ δ- l ÉT TS intermédiaire + l δ+ oordonnées de la réaction TS ÉT Nuc δ- Nuc ΔG ΔG Nuc énergie libre d activation Nuc Loi de vitesse pour le mécanisme hypothétique les deux réactifs sont présents à l ÉT de l étape limitante la vitesse est donc proportionnelle aux concentrations des deux réactifs : V [Nuc][R-X] ordre; bimoléculaire premier ordre ou unimoléculaire en chaque réactif V = k [R-X] [Nuc] chaque espèce est présente à l étape lente 34 Substitutions et éliminations 17

18 M 2520 Diagramme d énergie d une réaction S N énergie libre d activation l (lente) 3 δ+ δ- l 3 3 É.T l 3 δ+ 3 3 δ É.T. Énergie libre l ΔG intermédiaire ΔG oordonnées de réaction Structure des carbocations les carbocations ont un. hybridation : sp 2 (orbitale p vide) géométrie : trigonale planaire lien σ sp 2 -s 3 orbitale p vide 36 Substitutions et éliminations 18

19 M 2520 Stabilité relative des carbocations la délocalisation de la charge positive un carbocation les groupes alkyle sont. représentation orbitalaire de la hyperconjugaison: recouvrement partiel sp 3 - p lien σ sp 3 -s Stabilité relative des carbocations plus de substituants alkyles, plus de stabilité tert-butyle (tertiaire) > > > isopropyle (secondaire) éthyle (primaire) augmentation de la stabilité méthyle 38 Substitutions et éliminations 19

20 M 2520 Stéréochimie des réactions S N 1 le carbocation qui est formé peut être attaqué par le nucléophile également rapidement par les deux côtés Me Et Br Me Et Et Me inversion de configuration + Me Et rétention de configuration 50 : 50 mélange racémique 39 Racémisation transformation d un composé en un. a lieu lorsqu une réaction convertit une molécule chirale en un intermédiaire achiral par exemple, formation d un carbocation 40 Substitutions et éliminations 20

21 M 2520 Réactions de solvolyse substitution nucléophile où le nucléophile est une molécule provenant du solvant Br + 2 Br Br + 41 Réactions S N 1 vs S N 2 les vitesses relatives des réactions S N 1 et S N 2 qui peuvent avoir lieu déterminent quelle réaction va prédominer facteurs importants à considérer : structure du substrat concentration et réactivité du nucléophile (S N 2) effet du solvant nature du groupe partant 42 Substitutions et éliminations 21

22 M 2520 Structure du substrat : S N 2 l ordre de réactivité (S N 2) des halogénures simples est le suivant : méthyle > primaire > secondaire >> tertiaire (inerte) tendance expliquée par l encombrement stérique augmentation de l encombrement stérique 43 Encombrement stérique (S N 2) l arrangement spatial des groupes près du site réactif empêche ou retarde la réaction 3 l 3 2 l ( 3 ) 2 l ( 3 ) 3 l diminution de la vitesse de rxn S N 2 44 Substitutions et éliminations 22

23 M 2520 Structure du substrat : S N 1 l ordre de réactivité (S N 1) des halogénures simples est le suivant : tertiaire >> secondaire > primaire (inerte) stabilité relative des formés influencent les vitesses relatives de leurs formations augmentation de la stabilité du carbocation 45 ammond George S. ammond ( ) professeur de chimie américain étudié la relation entre la cinétique et la distribution des produits lauréat du Norris Award et du Priestley Medal 46 Substitutions et éliminations 23

24 M 2520 Postulat de ammond la structure du complexe activé à l état de transition d une étape réactionelle exogonique (ΔG < 0) ressemble aux réactifs Énergie libre endergonique (ΔG > 0) ressemble aux produits oordonnées de la réaction 47 Formation de carbocations étape limitante d une réaction S N 1 formation d un intermédiaire instable très endergonique l état de transition ressemble au carbocation la stabilisation du carbocation stabilise aussi l état de transition et accélère la réaction Énergie libre ΔG plus petite énergie libre d activation pour un carbocation plus stable oordonnées de la réaction 48 Substitutions et éliminations 24

25 M 2520 Vitesses relatives : S N 1 vs S N 2 pour un substrat donné, la réaction qui prédomine est celle qui est la plus. e.g. : substrat primaire (1 ) Le cation primaire n'est pas stabilisé. Énergie libre, ΔG ΔG SN 2 ΔG SN 1 R 2 L'approche de nucléophile pour former le complexe activé n'est pas encombrée. R 2 X oordonnée de réaction pour un halogénure d'alkyle primaire 49 Vitesses relatives : S N 1 vs S N 2 pour un substrat donné, la réaction qui prédomine est celle qui est la plus. e.g. : substrat tertiaire (3 ) Énergie libre, ΔG ΔG SN 2 ΔG SN 1 R 3 L'approche de nucléophile pour former le complexe activé est encombrée. Le cation tertiaire est stabilisé. R 3 X oordonnée de réaction pour un halogénure d'alkyle tertiaire 50 Substitutions et éliminations 25

26 M 2520 More- Ferrall et Jencks Rory More- Ferrall University ollege, Dublin mécanismes et catalyse William P. Jencks ( ) Biochemistry, Brandeis University un père de la chimie physico-organique moderne et de la chimie biologique auteur d un bouquin classique lauréat de plusieurs prix 51 Sommet vs col le mécanisme qui prédomine suit le parcours réactionnel de plus basse barrière énergique le sommet (ÉT) de ce parcours est souvent un col entre des montagnes de plus haute énergie Énergie libre o-ord. de rxn. 52 Substitutions et éliminations 26

27 M 2520 Profil à surface Énergie libre X: - + Y-Z réactifs δ- δ- X---Y---Z TS o-ord. de réaction 2D: coord. rxn. & énergie X-Y + :Z - produits X: - + Y-Z réactifs Formation du lien X-Y X-Y - -Z intermédiaire 53 instable livage du lien Y-Z X: - + Y + + :Z - intermédiaires instables 2D: 2 coord. rxn. X-Y + :Z - produits 3D: 2 coord. rxn. & énergie oncentration et réactivité du Nuc seulement un facteur chez les réactions S N 2 force relative des nucléophiles : les nucléophiles chargés sont meilleurs que les neutres e.g. - > ; - 3 > 3 pour une série du même atome nucléophile, la nucléophilie augmente avec la basicité e.g. R - > - >> R 2 - > R > 2 54 Substitutions et éliminations 27

28 M 2520 Effet des solvants (S N 2) pour les nucléophiles dont les atomes nucléophiles sont différents, la nucléophilie ne correspond pas strictement à la basicité la solvatation des nucléophiles est aussi un facteur important la solvatation dépend de la nature du solvant solvants protiques : atome lié à un atome électronégatif (N,, S) solvants aprotiques : pas ce type de 55 Solvatation en solvants protiques les cations et les anions sont bien solvatés les petits nucléophiles sont mieux solvatés que les nucléophiles volumineux solvatation nucléophilie des halogénures : I - > Br - > l - > F - nucléophilie du X - F pont- fort I pont- faible 56 Substitutions et éliminations 28

29 M 2520 Polarisabilité et la nucléophilie les atomes plus sont plus polarisables leur nuage électronique se déforme plus facilement ils partagent plus facilement leur densité électronique F δ+ δ- X I δ+ δ- X orbitale 2p, peu polarisable orbitale anti-liante -X orbitale 5p, très polarisable orbitale anti-liante -X 57 Nucléophilie relative en solvants protiques la nucléophilie est une mesure des vitesses relatives de réaction pas basée seulement sur la basicité affectée par la solvatation et par la polarisabilité la nucléophilie relative en solvants protiques : - S > - N > I - > - > N 3 - > Br - > > l - > F - > 2 58 Substitutions et éliminations 29

30 M 2520 Solvatation en solvants aprotiques les solvants aprotiques n ont pas d hydrogène lié à un atome électronégatif : N N( 3 ) 2 acétone acétonitrile diméthylformamide (DMF) ils solvatent bien les cations, mais pas les anions P S ( 3 ) 2 N N( 3 ) N( 3 ) 2 diméthylsulfoxydphosphoramide hexaméthyl- (DMS) (MPA) ( 3 ) 2 N Na N( 3 ) 2 59 N( 3 ) 2 Nucléophilie relative en solvants aprotiques en absence de solvatation, les anions réagissent fortement comme nucléophiles les solvants aprotiques sont très utiles pour effectuer une réaction S N 2 la nucléophilie suit la basicité la nucléophilie relative en solvants aprotiques : F - > l - > Br - > I - cf la nucléophilie relative en solvants protiques : I - > Br - > l - > F - 60 Substitutions et éliminations 30

31 M 2520 Effet des solvants (S N 1) les cations et les anions sont formés pendant l étape limitante les solvants protiques polaires peuvent solvater les cations et les anions la constante diélectrique du solvant indique sa capacité de stabiliser ces ions et donc d accélerer les réactions S N 1 61 onstantes diélectriques P S ( 3 ) 2 N N( 3 ) N( 3 ) 2 3 N 3 N( 3 ) eau DMS DMF acétonitrile méthanol MPA acétone augmentation de la polarité du solvant augmentation de la vitesse réactionnelle S N 1 62 Substitutions et éliminations 31

32 M 2520 Nature du groupe partant les meilleurs groupes partants sont ceux qui peuvent stabiliser la charge négative formée lors de leur départ (comme les ) charge partielle à l état de transition : S N 1 : (étape lente) X δ+ δ- X + X S N 2 : Nuc δ δ + X Nuc X Nuc + X 63 Nucléofugalité relative typiquement les bons groupes partants sont des bases conjuguées des acides dont le pk a < 8 S F 3 trifluorométhylsulfonate (triflate) - Tf S 3 p-toluènesulfonate (tosylate) - Ts I Br l > > 64 Substitutions et éliminations 32

33 M 2520 Activation d un groupe partant le - est un mauvais groupe partant, mais peut être transformé en un bon : Nuc + R Nuc R + R + R Nuc Nuc R + base R + l S 3 Nuc R S 3 (R-Ts) Nuc + R S 3 65 Résumé des réactions S N 1 et S N 2 Voir S&F Tableau 6.6 (p. 233): Facteur S N 1 S N 2 Substrat Nucléophile Solvant Groupe partant 3 (carbocation stable) base faible, neutre (aussi solvant) protique polaire (alcools, eau) I > Br > l pour S N 1 et S N 2 (les bases plus faibles) Me > 1 > 2 (peu encombré) base forte, haute concentration aprotique polaire (DMF, DMS, etc) 66 Substitutions et éliminations 33

34 M 2520 Réactions S N 2 en synthèse R permettent des transformations des groupes fonctionnels typiquement en solvants aprotiques polaires, à hautes concentrations R X R' R' S SR' N R R R R R R' S SR' N R' R' R R' NR' 3 R N + R' 3 N 3 R N 3 I R I 67 Réactions S N 2 en synthèse organique implication stéréochimique : inversion de configuration (contrôlée) pour avoir la rétention de configuration il faut faire une double inversion e.g. (R)-R-l (R)-R-N Me Me Me l I I N N Et (R)-2-chlorobutane Et (S)-2-iodobutane Et (R)-2-méthylbutanonitrile 68 Substitutions et éliminations 34

35 M 2520 Réactions S N 2 en biosynthèse pour faire des méthylations biosynthétiques, un groupe méthyle est muni d un bon groupe partant 3 N S 3 L-méthionine (Met) - 2 P - P - P - N N adénosinetriphosphate (ATP) N 2 N N AdoMet synthétase 3 N S triphosphate S-adénosylméthionine (SAM, ou AdoMet) bon groupe partant Adéni ne 69 Réactions S N 2 en biosynthèse ensuite le SAM est utilisé pour transférer son groupe méthyle à plusieurs différents accepteurs 3 N + - très bon groupe partant 2 norépinéphrine 2 N S 2 phényléthanolamine N-méthyltransferase Adéni ne + S-adénosylhomocystéine 2 N épinéphrine (adrénaline) 3 70 Substitutions et éliminations 35