IMMUNOSUPPRESSION. diminution des défenses de l'organisme pour permettre de tolérer la greffe.

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1 IMMUNOSUPPRESSION diminution des défenses de l'organisme pour permettre de tolérer la greffe.

2 Domaine d utilisation Tx ORGANE Rein Pancréas GMO Cœur, Foie Poumon Grêle MAI SN PAR Psoriasis Granulomatose (Crohn)

3 Tableau I : Liste des médicaments immunosuppresseurs (2005) E.M. Billaud 30/09/ Corticoïdes Azathioprine DCI Nom de spécialité Abréviation Laboratoire Sérum antilymphocytaire Globuline antithymocyte SOLUPRED, CORTANCYL SOLUMEDROL IMURAN, IMUREL LYMPHOGLOBULINE THYMOGLOBULINE AZA SAL RATG Welcome (Glaxo) Prodrogue de la 6-mercaptopurine 1980 Ciclosporine SANDIMMUN Solution 1984 Capsules 1991 CsA, CyA Sandoz (Novartis) Peptide cyclique à 11AA Tolypocladium inflatum Anticorps monoclonaux ORTHOCLONE OKT3 OKT3 Cilag 1995 Ciclosporine NEORAL capsules NEO,CsA-ME Sandoz (Novartis) Microémulsion 1996 Tacrolimus PROGRAF FK506 Fujisawa (Astellas) Macrolide Streptomyces tsukubaensis Mycophénolate mofétil CELLCEPT MMF MPA (RS61443) Roche Acide mycophénoligue moisissure pénicilline 1999 Anticorps monoclonaux : basiliximab dacliximab SIMULECT ZENAPAX Novartis Roche 2000 Sirolimus RAPAMUNE ) SRL Wyeth Macrolide, rapamycine Streptomyces hygroscopicus 2004 Everolimus CERTICAN RAD Novartis Dérivé 40 OH de la rapamycine 2004 Mycophénolate sodium MYFORTIC MPS/ERL Novartis Forme entérale enrobée de mycophénolate sodique FTY 720 FTY Novartis Analogue du dérivé de la myriocine Ascomycète. Tacrolimus MR4 Astellas Forme à libération prolongée FK778 FK778 Astellas malononitrilamide, analogue du A771726, métabolite actif du lefluromide. belatacept LEA BMS Anticorps non dépéltant

4 Figure 2 : Immunosuppresseurs-disponibilité ICN corticoïdes CyA CyA ME FK506 Rapas SRL RAD SAL RATG AZA OKT3 inh. synth. nucleotides MMF mab MPS FK 778 FTY 720 Génériques CyA MR4 (tacro LP) LEA E.M. Billaud 30/09/05

5 Tableau II : Classification GLUCOCORTICOIDES Inhibition de la médiation cellulaire T par inhibition de la synthèse des cytokines (IL2). PETITES MOLECULES # Liaison à l'immunophiline Inhibiteurs de la calcineurine (ICN) Inhibition de la médiation cellulaire (IL2), voie calcium dépendante - ciclosporine (CyA), liaison à la ciclophiline - tacrolimus (FK), liaison à la FKBP12 Inhibiteurs de la m-tor (Rapamycines) = inhibiteurs du signal de prolifération Inhibition de la transduction du signal par blocage de la mamalian target rapamycine par le complexe FKBP12 -Rapamycine. - sirolimus (SRL) - everolimus (RAD) # Inhibiteurs de la synthèse des nucléotides Antimétabolique, interférence avec la synthèse d'adn (thioguanine) - Azathioprine (AZA) analogue de l'hypoxanthine - Bases puriques Inhibiteurs de l'impdh : acide mycophénolique (MPA) prévient la prolifération cellulaire B et T. - mycophénolate mofétil (MMF) - mycophénolate sodique (MPS). Bases pyrimidiques Inhibiteurs de la DHODH : manolonitrilamides (MNA), bloquent la prolifération cellulaire B et T. - léflunomide (A ) - FK778 # Antagoniste des récepteurs de la S1P (sphingosine-1-phosphate). Inhibition du nombre des lymphocytes circulants - FTY 720, analogue du dérivé sphingosine de la myriocine. PROTEINES # Anticorps Dépléteurs (syndrome de release des cytokines) polyclonaux antilymphocytaires - SAL, RATG (thymoglobulines) monoclonaux - OKT3 (anti CD3) Non dépléteurs monoclonaux, antirécepteurs de l'il2 (anti CD25) humanisés ou chimériques - basiliximab (2 doses) - dacliximab (5 doses). inhibiteur du second signal - belatacept (LEA) inhibiteur de la CTLA4IG,. DHODH : dihydroororate deshydrogenase ; IMPDH Inoside monophosphate deshydrogenase

6 Mécanismes d action Rejet de greffe = activation et prolifération des lyct alloréactifs nécessite l association de plusieurs signaux Les IS agissent en bloquant un ou plusieurs signaux

7 Signal 1 Activation du récepteur T Calcium dépendant Calcineurine dépendant Signal 2 costimulation Signal 3 Synthèse de CK IL2 Expression chaine α R IL2 Progression du cycle cellulaire (G1 à S) mtor dépendant Signal 4 Mitose et prolifération clonale Synthèse des Ac nucléiques > bases puriques pyrimidiques

8 Niveaux d action des immunosuppresseurs (3,4,7) Signal 1 Signal 2 Signal 3 G1 S Signal 4 Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Ciclosporine Anti CD 40-L Sirolimus Azathioprine Tacrolimus CTLA4-Ig Anti IL-2R MMF Stéroïdes Dérivés du leflunomide Cyclophosphamide Y.L Retour au sommaire

9 CICLOSPORINE Particularités physico-chimiques Polypeptide cyclique à 11 AA (dont 1 AA insaturé à 9 C) PM élevé (1203 daltons) Très lipophile Structure et propriétés pharmacocinétique particulière dosage difficile

10 CICLOSPORINE Pharmacocinétique ABSORPTION faible 20 à 50% variable FPE hépatique 20 à 30 % DISTRIBUTION Répartition dans GR (50%) fixation importante aux protéines plasmatiques (98% esst lipoprot) EXCRETION Rein = 0 Bile +++ ELIMINATION BILIAIRE 94% METABOLISME Linéarité : oui important par CYP 3A4 hydroxylation N-déméthylation Paramètres tmax 4 h (CsA totale) 1 à 2 h (CsA inchangée) Cl 0,65 L/mn Vd 3-13 L/kg T 1/ h

11 Parmi les effets indésirables recensés avec la CsA - Néphrotoxicité - Neurotoxicité centrale (convulsions) périphérique (tremblements, paresthésies) - Hypertension artérielle - Hépatotoxicité (manifestations biologiques) grave mais rare : - Lymphomes - Allergie (au Crémophor E ) (voie IV) fréquent mais bénin : - Hypertrophie gingivale - Hirsutisme remarque : - absence d Hématotoxicité

12 Seule la NEPHROTOXICITE est réellement concentration-dépendante Les autres EI sont toutefois améliorés par - la diminution des posologies usuelles - l existence d un suivi thérapeutique

13 Problèmes spécifiques à chaque indication TR TC Rein = organe greffé cible de la toxicité Cr = indice commun d'eff. et de tox. d'où problème du diagnostic différentiel entre rejet et tox. Perte du greffon dramatique Pb crucial : efficacité Protocoles variables CP domino TH Foie organe transplanté = voie de l'élimination (voie IV au départ) Chirurgie diff, pas de cort. au départ. Surveillance initiale : indispensable d'apprécier CsA inchangée (efficacité), abs. de métabolisation (Tox).

14 GMO MAI MO TP Alimentation parent., vomts VP oblig. PK préliminaire 2 mg/kg/j. Prévention rejet et GVH (graft versus host disease). EI nbx, favorisés par conditionnement, réa lourde, polymédication. Extension d'amm pso, sévère, SN, PAR 5 mg/kg/j progressivement, suivi FR : pronostic vital pas mis en jeu intégrité FR à respecter Pas d'is plus importante a priori l'organe le plus contraignant impose ses règles. problèmes chirurgie cf foie contexte mucoviscidose pb A contexte infectieux, nott fongique MDR

15 CICLOSPORINE Immunosuppresseur INDEX THERAPEUTIQUE faible NEPHROTOXICITE concentration-dépendante ABSORPTION variable METABOLISME hépatique important -cytochrome P450) PATIENTS POLYMÉDIQUÉS INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES potentiellement graves TOXICITE EFFICACITE

16 INTERACTION MEDICAMENTEUSE : STRATEGIE a) Préciser IMPUTABILITE interaction ETABLIE ou SUSPECTEE b) Apprécier CARACTERE DE GRAVITE MAJEUR MINEUR c) Déterminer MECANISME PK PD * Interaction authentique à caractère majeur action corrective PK adaptation dose CyA ; PD modifier choix coprescription * Interaction mineure ou simplement suspectée renforcer la surveillance N.B. : 2 interactions modérées de même nature peuvent produire un effet majeur d) Tenir compte des produits modifiant le tractus gastro-intestinal (BD) e) Penser à renforcer la surveillance si médicament nouveau, surtout s il présente un fort métabolisme oxydatif.

17 Niveaux de contrainte (prise en compte du risque potentiel) Il existe quatre niveaux de gravité classés par ordre décroissant : - Contre-indication (CI) - Association déconseillée (ASSDEC) - Précaution d'emploi (PE) - A prendre en compte Aspects réglementaires associés en terme de responsabilité Informations sur la Conduite A Tenir

18 PK INTERACTIONS Établies PD [MEDT] Métabolisé fortement par 3A4 [MEDT] Métabolisé fortement par 3A4 y compris CO Néphrotoxicité - Amphotéricine B - MACROLIDES - Rifampicine - Aminosides Erythromycine - Melphalan Josamycine - Cotrimoxazole VO -ANTIFONGIQUES Azolés Kétoconazole Itraconazole, Voriconazole Posaconazole - ANTIPROTEASES Ritonavir... Allongement QT - cisapride... Rhabdomyolyse - Statines métabolisées 3A4 Risque infectieux - vaccins vivants atténués Hématotoxicité - ganciclovir - antirétroviraux Neurotoxicité - ddi

19 SUIVI THERAPEUTIQUE : JUSTIFICATION Médicament à marge thérapeutique étroite PK * A modérée 20 à 50 % variable (intra et inter-individuelle) * M hépatique important CYP(3A4) PD * Néphrotoxicité concentration-dépendante nécessité maintenir concentrations efficaces minimales * d autant que patients polymédiqués risque élevé d interactions médicamenteuses * dans un contexte de prescription au long court observance optimisation du rapport bénéfice/risque à lg terme

20 ICN CyA-FK Faible marge thérapeutique AMM Risque Efficacité sous-dosage RA Toxicité surdosage néphrotoxicité sur immunosupression infections, lymphomes Consensus

21 SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE (STP) TASK FORCE ON CsA DRUG MONITORING (TDM)(1987) Facteurs influençant l interprétation d un dosage de CsA : Analytique : - milieu biologique - Méthode analytique PK : - horaire du prélèvement - schéma posologique Terrain : - fonction hépatique - Co-prescriptions - délai post-transplantation - nature de l indication

22 * Mesure de la CsA inchangée (par méthode spécifique) * résiduelle (T0) * sur sang total (incorporation aux GR) éventuellement, évaluation de l imprégnation par le C2 mesuré +2h après la prise

23 A titre indicatif, le DELAI post-transplantation la NATURE de l INDICATION conditionnent les CHOIX suivants : - Voie d administration (- Pharmacocinétique préliminaire) - Fréquence des prélèvements - Marge thérapeutique

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25 CyA vs FK (1) similitudes Lipophiles, PM élevé Inhibition de l activation lyc (cible calcineurine) structure différences puissance FK>>CyA PK A faible BD 10 à 20% bile (CyA), alimentation (FK) D GR Vd élevé lipoprot (CyA), α1glycoprot (FK) E M CyP 450 3A4 Ex bile rein 0 IAM PK même nature qualitative intensité FK>>CyA (CYP 450 3A4) (Pgp) détection FK STP seul composante intestinale CyA STP + FR + hépatique

26 CyA vs FK (2) PV CyA FK Néphrotox ++ conc. Dep. + Neurotox HTA métabolisme lipides diabète Hypertrophie gingivale pilosité mécanismes et cinétiques différents (+) (corticoïdes) ++ hirsutisme - alopécie prurit (surdosage) Lymphômes risque + Infections risque + risque ++ (CMV) Hématotox - - Au total, des profils de tolérance moins superposables que ce qui était initialement décrit

27 Recommandé dans l AMM CyA vs FK (3) TDM sang, résiduel, méthode spécifique CyA non spécifique FK cibles CyA concentration minimale efficace ordre de grandeur ng/ml FK < 20 ng/ml (seuil «toxique») 5 à 15 ng/ml Doses usuelles CyA 5-8 mg/kg/j FK mg/kg/j Attention : niveaux absolus différents (facteur 10) données indicatives établies pour des associations classiques

28 CyA vs FK (4) Association CI en raison de : - sa toxicité - sa puissance - IAM PK réciproque Le FK : - (doit être administré en-dehors des repas) - peut l être PO en post TxH immédiat - peut être administré sans lipases dans la mucoviscidose

29 NEORAL* forme orale micronisée de ciclosporine CyA-ME (microémulsion) BD, surtout dans le cas de malabsorption variabilité vitesse de passage, exposition à la Pgp intest. et au métabo. intest. pas de démonstration formelle d une supériorité clinique utilisation d emblée aux schémas habituels influence du profil (pic élevé) à long terme? attention au switch d une forme à l autre surveillance et adaptation éventuelle absolument nécessaires risques de surdosage et de néphrotoxicité

30 MMF (1) Mycophenolate mofetyl CELLCEPT* prodrogue libérant le principe actif acide mycophénolique (MPA) indication : prévention du rejet aigu 1g/j BID/rein 1.5 g/j BID /coeur en association avec CyA et corticoïdes PK A correcte E Métabolisé en conjugué glucorunide MPAG Excrétion urinaire

31 MMF (2) PV IAM troubles GI sensibles aux modifications des doses hématotox profil peu interactif IAM PK de la CyA sur le MPA (-20%) TDM pas à titre systématique Question quelle épargne en corticoïdes ou en CyA? (par rapport à AZA) quel surcroît de risque d AO? (CMV?) quelle(s) prophylaxie(s)?

32 Anticorps Induction de l immunosuppression Polyclonaux antilymphocytaires SAL RATG Monoclonaux anti CD3 lysant OKT3 anti IL2R bloquant basilixamab dacliximab Rôle redémontré à l occasion des derniers essais

33 Apport de la CyA Efficacité Mise en jeu d un mécanisme différent : IL2, calcineurine, calmoduline, cyclophiline Spectre toxique différent non hématotoxique doses corticoïdes anémie risque infectieux transformation du post Tx immédiat accès courant à d autres indications : cœur, foie, puis poumons maladies auto-immunes

34 Limites de la CyA Bons résultats à court terme : ex : rein > 85% à 1 an Gestion satisfaisante du RA en Tx classique Au prix de problèmes non résolus : RA : persistance ds indications à risque rejet chronique Dysfonctionnement du greffon +++ R, F (fibrose) C (athérome de greffe)= mal. vasc. du greffon P (bronchiolite oblitérante) K, lymphome infection, notamment AO (CMV, toxo, aspergillose) CyA néphrotoxicité chronique nbses IAM (CYP450 3A4) A variable

35 Nouveaux IS : Intérêt potentiel toxicité efficacité prévention et traitement du RA induction tolérance possibilité de xénogreffe prévention et traitement du RC destruction greffon par un processus immunologique + inflammatoire + sclérose? A et/ou sa variabilité

36 Apport global Ere des alternatives dans un schéma d association systématique de 3 à 4 immunosuppresseurs De manière usuelle, le schéma : corticoïdes + AZA + CyA + induction (SAL, RATG) devient : AZA ou MMF ou CyA polyclonale (+) corticoïdes + ou (+) ou + induction ou SRL ou FK monoclonale ou RAD Enrichissement, mais :

37 Difficultés Choix des stratégies thérapeutiques quelles associations? Validation des schémas d association place relative de chaque substance à quelles doses, notamment pour les corticoïdes? Contexte peu de patients quel bras de référence Critères mécanisme d action toxicités doses IS maîtrise des rejets au prix risque infectieux K

38 PROFIL DE SECURITE Ciclosporine Tacrolimus néphrotoxicité hypertension artérielle neurotoxicité périphérique et centrale IAM CYP450 hirsutisme hypertrophie gingivale troubles métaboliques néphrotoxicité neurotoxicité diabète IAM alopécie CYP450 Mycophénolate troubles GI (diarrhée, atrophie villositaire) hématotoxicité (anémie, neutropénie) IAM diminution de l'absorption par CyA Rapamycines (SRL, RAD) hématotoxicité hyperlipidémies troubles GI IAM pneumopathies interstitielles ulcères muqueux retard de cicatrisation CYP450 FK778 FTY 720 hématotoxicité (anémie) bradycardie (1 ère dose), réversible troubles GI troubles hépatiques

39 Associations : alternatives (3 ou 4) ± ± ± INDUCTION STEROIDS ICN Nucleosid Inh Ac polyclonaux AZA SAL RATG ou Ac monoclonaux Basilix Daclix CsA FK MPA MMF MYF ou mtor Inh SRL RAD ou? FTY LEA MNA FK778

40 DEVELOPPEMENT STRATEGIE D ASSOCIATION Combinaison des cibles d efficacité en croisant EI, tox et IAM GI CsA Nephrotoxicité ICN FK MPA Rapas AZA SRL RAD Hematotox

41 STP : Cibles C 0 DOSE AUC STP ICN CyA FK ng/ml 5-15 ng/ml 5-8 mg/kg/j mg/kg/j C 2 attaque>1200 ng/ml entretien MPA MMF [2 µg/ml] 2 g/j / CyA g/j sans CyA > 30 µgh/ml ± MPS 1.5 g/j / CyA µgh/ml ± RAPA SRL 4-12 ng/ml ng/ml 2 mg/cya-me à 4 h 8 mg sans CyA + RAD >3 ng/ml(<8) 2 mg/cya + FTY 4-8 ng/ml 2.5 mg (0.1 mg/kg/j) - MNA FK ng/ml 150 mg/j (+) STP : + requis au plan réglementaire non revendiqué ± utilité à évaluer au cas par cas EM Billaud, HEGP, mise à jour 2005

42 STP : Cibles A individualiser en fonction de : - la nature de l'indication, - du terrain, - du délai post transplantation, - de la clinique et de la biologie, - des coprescriptions, notamment IS Puissance intrinsèque relative des molécules à prendre en compte dans le choix des doses et en fonction de l'association Limites analytiques à considérer/ aux objectifs du STP

43 Prescription des médicaments IS nécessite connaissance stratégie manipulations coprescriptions recourir à des spécialistes

44 Aujourd hui en IS, comme avec les AK Tendance vers un libellé d indication Défini par les conditions des essais pivots - une indication (une nature d organe) - une association - un schéma posologique - un terrain..