Hôpital Avicenne, service d endocrinologie DCEM2, LE Fanny

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1 Hôpital Avicenne, service d endocrinologie DCEM2, LE Fanny

2 Cas clinique : Madame R, patiente de 30 ans, en HDJ pour bilan du diabète. ATCD : * familiaux : grand-mère: diabétique ( découverte à 70 ans) mère : diabète gestationnel (3 e grossesse) * médicaux : HTA, dyslipidémie, diabète insulino dépendant découvert en 1997, IRC, SAS léger appareillé tentative de suicide sur syndrome dépressif majeur toxicomanie ( cocaïne) sevrée avant 2008 *chirurgicaux : décollement de la rétine bilatérale en 2007, amygdalectomie en 2009 compliquée d une hémorragie post opératoire. *gynécologique: ménarche à 14 ans. Aménorrhée depuis 2004 sans cause retrouvée. Mode de vie : célibataire, sans emploi, tabac 17 PA, pas d alcool, aucune allergie connue activité physique : vélo 2H/jour.

3 Histoire de la maladie (1) : Découverte du diabète étiquetée comme de type I en 1997 lors d une hospitalisation pour TS médicamenteuse. Premiers traitements : pompe à insuline puis relais par un schéma optimisé par injection ( lantus 11UI + novorapid 6UI 3*/j actuellement). Plusieurs épisodes d acidocétose sur rupture de traitement. (maladie non acceptée, suivi quasi inexistant) En 2008: - découverte d un C peptide dosable à 1100 pmol/l, stimulable par le glucagon en contradiction avec un diabète de type I, - avec un dosage d anticorps Anti GAD négatif. bilan étiologique du diabète avec notion de prédisposition génétique avec HLA DRB1*11, DRB1*14, DQB1*0301, DQB1* recherche d un diabète mitochondrial négatif. - recherche d un diabète MODY3 positif. identification de la mutation c.815g>a sur l exon 4 de l HNF1A.

4 Histoire de la maladie (2) : Evolution du traitement : en 2006 HbA1C à 10%,en 2008 HbA1C à 6,1%,en Mai 2009 HbA1C à 6,9%, en Novembre 2011 : 6,2%. ( depuis 2008, amélioration de l observance) Auto surveillance: 3 à 4 fois par jour actuellement. Glycémie a jeun variant de 0.46 a 1.13 g/l beaucoup d hypoglycémie ressenti à 0.50g/L. Sur le plan des complications du diabète : * micro angiopathies : - rétinopathie proliférante compliquée ( décollement de rétine opérée photo coagulation complète, suivie). - néphropathie : insuffisance rénale sévère (avec clairance MDRD a 16 ml/min et protéinurie des 24h a 150 mg en janvier 2011) - neuropathie périphérique douloureuse axomyélinisante sensitive à l EMG en 2006, paresthésie nocturne, probable neuropathie végétative. * pas de macro angiopathies connue Facteurs de risque associés : - HTA contrôlée sous quadrithérapie ( atenolol 50 mg, triatec 2,5mg, amlor 5mg, lasilix 20 mg) - dyslipidémie contrôlée sous tahor 20 avec LDL a 0,82g/L Examen clinique normal, IMC à 21 ( poids : 53 kg, taille 1m58)

5 MODY pour Maturity Onset Diabetes of Young Le MODY est une forme de diabète familiale,monogénique à transmission autosomique dominante et à début précoce associée à des anomalies primaires de l insulino-sécrétion. Les gènes mutés mis en causes sont les gènes de la glucokinase (MODY 2) et 5 facteurs de transcription du pancréas/ et hépatiques. D autres sont à découvrir. Le MODY 3 est du à la mutation de HNF1 alpha, avec la descriptions d atteintes pancréatiques, rénales (diminution du Tm rénal du glucose) et des complications fréquentes. Le MODY représente 2 à 5 % des DNID.

6 Article : C. Bellanné-Chantelot, C. Carrette, J.P. Riveline, R. Valéro. The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes in patients with maturity-onset diabetes of the young ( MODY)-3. Diabetes, Vol 57: , february L étude porte sur la variabilité de l expression clinique du MODY 3. plus précisément : la relation entre l âge de diagnostic du MODY3 et le type et la localisation de la mutation du gène HNF1A. Matériel et méthode : analyse incluant 356 patients non apparentés présentant une mutation sur HNF1A identifiée de 1998 à 2007.

7 Résultats : Les mutations faux sens sont retrouvées en plus grand nombre sur les domaines de dimérisation ou de DNA binding. Alors que le mutations tronquées sont prédominants sur le domaine de transactivation. La majorité des mutations sont localisées sur les exons de 1 à 6. L âge de diagnostic du diabète est plus jeune pour les patients avec de mutations tronquées que les mutation faux sens. ( 18 vs 22 ans). Les mutations faux sens affectant les domaines de dimérisation et DNA binding sont associées à un âge plus faible de diagnostic que ceux affectant le domaine de transactivation. ( 20 vs 30 ans). Conclusion: L article montre que la variabilité de l expression clinique du diabète MODY3 peut être expliqué par le type et la localisation de la mutation du HNF1A

8 HNF1A mutational spectrum according to the genomic and isoform structures. Bellanné-Chantelot C et al. Diabetes 2008;57: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

9 : Récapitulatif Mutation sur le gène HNF1A Faux-sens (environ 22 ans) Tronquée - stop (environ 18 ans) Domaines de DNA binding et Dimerisation +++ (environ 20 ans) Domaine de transactivation (environ 30 ans) Domaines de DNA Binding et de dimérisation Domaine de transactivation +++

10 En Conclusion Patiente de 30 ans présentant un diabète de type MODY3 multi compliqué évoluant depuis 14 ans. La mutation de la patiente (c.815g>a p.arg272his) est une mutation faux sens touchant le domaine DNA binding. D après l étude, cette mutation peut expliquer le fait que son diabète a été diagnostiqué vers 20 ans (16 ans). * * *