Cartographier l offre du diagnostic moléculaire des maladies rares du foie au sein de la filière

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2 Cartographier l offre du diagnostic moléculaire des maladies rares du foie au sein de la filière Avoir une vision de la demande nationale pour chaque maladie/groupe de maladies Avoir une vision des capacités de chacun en termes de moyens, de technologies utilisées Identifier d éventuels besoins ou difficultés rencontrées par les centres prescripteurs ou les laboratoires.

3 Enquête à destination des laboratoires: -Élaboration avec V. Barbu Validation par A. Spraul et O. Chazouillères -27 questions réparties en 4 sections : Identification du laboratoire Activité du laboratoire Liens avec les autres laboratoires nationaux Liens avec les autres laboratoires européens/internationaux Enquête à destination des centres: -Élaboration avec V. Barbu Validation par O. Goria et O. Chazouillères -5 questions réparties en 4 sections : Identification de la structure La demande d examen Connaissance du réseau Rendu des résultats

4 Champ des maladies élargi Cholestases adultes et pédiatriques Cholestase intrahépatique gestationnelle Cholestase intrahépatique récurrente bénigne Syndrome d Alagille Cholangite sclérosante néonatale Autres maladies du foie pédiatriques Atrésie des voies biliaires et syndrome de polysplénie Déficit congénital de synthèse des acides biliaires Intolérance héréditaire au fructose Tyrosinémie de type Maladie de Dubin-Johnson Syndrome de Zellweger Maladies vasculaires Rendu-Osler Syndrome Budd-Chiari (facteurs de thrombophilie) Surcharges génétiques rares en fer Hémochromatose non HFE (juvénile, liée à TFR2, maladie de ferroportine) Cholestase intra-hépatique progressive familiale Lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides Déficit en citrine Déficit en alpha--antitrypsine Déficit en lipase acide lysosomale Galactosémie Syndrome de Crigler Najjar Syndrome de Rotor Thrombose Veine Porte (facteurs de thrombophilie) Divers Maladie de Wilson Polykystose hépatique Mucoviscidose Stéatose hépatique aiguë gravidique

5 Résultats de l enquête à destination des laboratoires

6 Envoi de l enquête à 35 laboratoires Laboratoires des CHU des centres de la FSMR état des lieux - laboratoires déclarés sur Orphanet 2 Lille Brest Rennes Angers Caen Bordeaux Rouen Tours Poitiers Limoges Toulouse 2 9 Amiens Paris Orléans Dijon Clermont- Ferrand Montpellier Reims Nancy Lyon Marseille 3 Strasbourg Besançon Grenoble Nice

7 Envoi de l enquête à 35 laboratoires Laboratoires des CHU des centres de la FSMR état des lieux - laboratoires déclarés sur Orphanet Rouen 2 Lille Amiens Réponses de 23 laboratoires (~65 %) Brest Rennes Angers Caen Tours 7 Paris Orléans Dijon Reims Strasbourg Nancy Besançon Bordeaux Poitiers Limoges Toulouse 2 Clermont- Ferrand Montpellier Lyon Marseille Grenoble Nice

8 Périmètre de l activité MR 2 Lille Rouen Amiens Brest Rennes Angers Caen Tours 7 Paris Orléans Dijon Reims Strasbourg Nancy Besançon Bordeaux Poitiers Limoges Toulouse 2 Clermont- Ferrand Montpellier Lyon Marseille Grenoble Nice

9 2 Lille Périmètre de l activité MR 87% des laboratoires interrogés (20/23) effectuent des tests sur les maladies rares du foie Brest Rennes Angers Rouen Caen Tours Amiens 7 Reims Strasbourg Paris Nancy Orléans Dijon Besançon 3% Non-MR 87% Activité MR Bordeaux Poitiers Limoges Toulouse Clermont- Ferrand Montpellier Lyon Marseille Grenoble Nice

10 2 Lille Périmètre de l activité MR 87% des laboratoires interrogés (20/23) effectuent des tests sur les maladies rares du foie Brest Rennes Angers Rouen Caen Tours Amiens 7 Reims Strasbourg Paris Nancy Orléans Dijon Besançon 3% Non-MR 87% Activité MR Bordeaux Poitiers Limoges Toulouse Clermont- Ferrand Montpellier Lyon Marseille Grenoble Nice 80% des laboratoires (6/ 20) ont une activité dans le périmètre FILFOIE Hors FILFOIE 20% FILFOIE 40% Mixte 40%

11 2 Lille Périmètre de l activité MR 87% des laboratoires interrogés (20/23) effectuent des tests sur les maladies rares du foie Brest Rennes HCR-non HFE, MUCO Rennes Angers Caen Rouen Tours Amiens 7 Reims Strasbourg Paris Nancy Besançon Orléans Dijon MUCO Besançon 3% Non-MR 87% Activité MR Bordeaux Poitiers Limoges Toulouse Clermont- Ferrand Montpellier Montpellier HCR-non HFE Lyon Wilson Lyon Marseille Grenoble Nice 80% des laboratoires (6/ 20) ont une activité dans le périmètre FILFOIE Hors FILFOIE 20% FILFOIE 40% Mixte 40%

12 Nombre de laboratoires effectuant le test ~ 56 % des laboratoires (9/6) testent les maladies pédiatriques hors cholestases ~ 37 % (6/6 ) des laboratoires testent les cholestases adultes et pédiatriques Métab. péd. hors cholestases Cholestases Surcharges en fer (rares) Mucoviscidose Maladie de Wilson SHAG AVB/polysplénie Maladies vasculaires Polykystose hépatique

13 Nombre de laboratoires effectuant le test ~ 56 % des laboratoires (9/6) testent les maladies pédiatriques hors cholestases ~ 37 % (6/6 ) des laboratoires testent les cholestases adultes et pédiatriques Bioch.- KB LCBGM-SAT Tox.Gén. -Lille Path.gén.-Lille A.Béclère Grenoble Bordeaux Toulouse Necker Métab. péd. hors cholestases Cholestases Surcharges en fer (rares) Mucoviscidose Maladie de Wilson SHAG AVB/polysplénie Maladies vasculaires Polykystose hépatique

14 Nombre de laboratoires effectuant le test ~ 56 % des laboratoires (9/6) testent les maladies pédiatriques hors cholestases ~ 37 % (6/6 ) des laboratoires testent les cholestases adultes et pédiatriques Bioch.- KB LCBGM-SAT Tox.Gén. -Lille Path.gén.-Lille A.Béclère Grenoble Bordeaux Toulouse Necker LCBGM-SAT Bioch.- KB Gén.mol - KB Tours Tox.Gén. -Lille Cochin 0 Métab. péd. hors cholestases Cholestases Surcharges en fer (rares) Mucoviscidose Maladie de Wilson SHAG AVB/polysplénie Maladies vasculaires Polykystose hépatique

15 Nombre de laboratoires effectuant le test ~ 56 % des laboratoires (9/6) testent les maladies pédiatriques hors cholestases ~ 37 % (6/6 ) des laboratoires testent les cholestases adultes et pédiatriques Bioch.- KB LCBGM-SAT Tox.Gén. -Lille Path.gén.-Lille A.Béclère Grenoble Bordeaux Toulouse Necker LCBGM-SAT Bioch.- KB Gén.mol - KB Tours Tox.Gén. -Lille Cochin Bioch.- KB Tox.Gén. -Lille Path.gén.-Lille Brest Reims Tox.Gén. -Lille 0 Métab. péd. hors cholestases Cholestases Surcharges en fer (rares) Mucoviscidose Maladie de Wilson SHAG AVB/polysplénie Maladies vasculaires Polykystose hépatique

16 Seulement 3 laboratoires effectuent des tests pour > de 5 maladies rares du foie Nombre de maladies testées par laboratoire >5 maladies 9% < ou= 5 maladies 8% 23 maladies testées Toxicologie et Génopathies CHRU Lille PFIC, BRIC, LPAC, ICP, Alagille, Déf. en citrine, CS néonatale, AVB/polysplénie α--antitrypsine, DCSAB, Déf. LAL, IHF, Galactosémie, Tyrosinémie, Crigler-Najjar Dubin-Johnson, Rotor, Zellweger, HMCHR non HFE, Wilson, Muco, PKD, SHAG 5 maladies Bicêtre Service de Biochimie PFIC BRIC LPAC ICP Déficit en citrine Chol. sclér. néonatale AVB et polysplénie DCSAB IHF Galactosémie Tyrosinémie type Crigler-Najjar Dubin- Johnson Rotor SHAG 9 maladies LCBGM Saint-Antoine PFIC BRIC LPAC ICP Dubin-Johnson Hémochromatoses non HFE Stéatose hépatique aigüe gravidique 5 maladies Tours PFIC BRIC LPAC ICP Stéatose hépatique aigüe gravidique

17 Nombre de laboratoires Une demande concentrée au niveau de ~26% des laboratoires (4/5) 2 Lille Brest Rennes Angers Caen Bordeaux Rouen Amiens Paris LCBGM-SAT Orléans Dijon 600 analyses/an Tours Biochimie KB 400 analyses/an Poitiers Limoges Toulouse 7 Clermont- Ferrand Montpellier Reims Nancy Lyon Marseille Strasbourg Besançon Grenoble Estimation du nombre annuel d échantillons reçus > ou = 400 Nombre d échantillons reçus /an

18 Nombre de laboratoires Une demande concentrée au niveau de ~26% des laboratoires (4/5) 2 Lille Brest Rennes Rennes Surcharges en fer Angers 657 analyses /an Caen Bordeaux Rouen Amiens Paris LCBGM-SAT 600 analyses/an Orléans Dijon Biochimie KB Tours 400 analyses/an Poitiers Limoges Clermont-Ferrand MUCO Ferrand 400 analyses /an Toulouse 7 Montpellier Reims Strasbourg Nancy Lyon Marseille Besançon Grenoble Estimation du nombre annuel d échantillons reçus > ou = 400 Nombre d échantillons reçus/an

19 Peu de ressources humaines dédiées à l activité maladie rare Nombre de BIOLOGISTES par laboratoire Nombre de TECHNICIENS par laboratoire ETP 35% < ETP 65% > ETP 8 % ETP 4% < ETP 4% La technique du NGS est implémentée dans la majorité des centres Pas de NGS; 9% Évolution Sanger -> NGS; 9% NGS; 62,00%

20 Le plus grand délai de rendu des résultats est observé pour les maladies cholestatiques Maladie de Wilson Surcharges rares en fer Maladies métaboliques pédiatriques < 3 mois 3-6 mois 6-2 mois Cholestases pédiatriques Cholestases adultes

21 Nombre déchantillons / an L activité de séquençage des maladies cholestatiques n est pas équitablement répartie Nombre d'échantillons reçus nombre d'échantillons traités SAT Bicêtre - Biochimie Bicêtre -Biol mol Cochin Tours Lille (Toxic. et Gén.) Laboratoires CRMR

22 Nombre déchantillons / an L activité de séquençage des maladies cholestatiques n est pas équitablement répartie Nombre d'échantillons reçus nombre d'échantillons traités SAT Bicêtre - Biochimie Bicêtre -Biol mol Cochin Tours Lille (Toxic. et Gén.) Sanger -> NGS Réseau HCL

23 80% des laboratoires interrogés appartiennent à un réseau national déclaré à l Association Nationale des Praticiens en Génétique Moléculaire (ANPGM) 6 réseaux identifiés. Cholestases et cholelithiases rares (HCL) 2. Maladies héréditaires du métabolisme, sous-groupe Cuivre 3. Maladies héréditaires du métabolisme, sous-groupe Fer 4. Maladies héréditaires du métabolisme, autre 5. Maladies mitochondriales 6. MucoFrance Aucun des laboratoires interrogés ne participe à un réseau européen

24 80% des laboratoires interrogés appartiennent à un réseau national déclaré à l Association Nationale des Praticiens en Génétique Moléculaire (ANPGM) Cholestases et cholelithiases rares (HCL). Laboratoire Commun de Biologie et Génétique Moléculaires (LCBGM), Saint-Antoine 2. Laboratoire de Biochimie, hôpital Bicêtre 3. Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU Tours 4. Service de Toxicologie et Génopathies, Centre Biologie pathologie Génétique, CHRU Lille 5. Département de biologie médicale, HIA Bégin

25 80% des laboratoires interrogés appartiennent à un réseau national déclaré à l Association Nationale des Praticiens en Génétique Moléculaire (ANPGM) Cholestases et cholelithiases rares (HCL). Laboratoire Commun de Biologie et Génétique Moléculaires (LCBGM), Saint-Antoine 2. Laboratoire de Biochimie, hôpital Bicêtre 3. Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU Tours 4. Service de Toxicologie et Génopathies, Centre Biologie pathologie Génétique, CHRU Lille 5. Département de biologie médicale, HIA Bégin. Application de la nouvelle nomenclature internationale pour le rendu des résultats 2. Mise en place d arbres décisionnels 3. Contrôle qualité national ABCB4 4. Harmonisation des comptes-rendus

26 Votre laboratoire participe-t-il à des contrôles qualités externes pour ces maladies ou les techniques utilisées? 88% OUI Avez-vous formalisé une feuille de demande d examen moléculaire? 88% OUI Estimez-vous que les feuilles de demande sont bien remplies par les prescripteurs? 73% SOUVENT 20% RAREMENT 7% OUI Avez-vous formalisé un arbre décisionnel pour le diagnostic des maladies de la filière? 75% OUI 9% NON 6% EN COURS Utilisez-vous Orphanet pour retrouver un laboratoire proposant un test génétique? 00% OUI

27 Enquête à destination des centres

28 Envoi de l enquête aux 36 centres membres de la filière FILFOIE 3 CRMR, 28 CCMR, 5 autres centres experts 5 questions réparties en 4 sections : Identification de la structure La demande d examen Connaissance du réseau Rendu des résultats 50% des centres (8) ont répondu à l enquête CRMR adulte 5 centres de compétence pédiatriques centres de compétence d hépatologie adulte centre expert d hépatologie adulte non labellisé

29 Avez-vous connaissance des feuilles de demande d examen génétique qui sont produites par les laboratoires accrédités? 72% OUI 46% (6/3) des centres d hépatologie d adulte 00% (5/5) des CCMR pédiatriques Difficultés exprimées:. Feuilles pas toujours disponibles 2. Formats multiples et différents selon les laboratoires

30 Avez-vous connaissance des feuilles de demande d examen génétique qui sont produites par les laboratoires accrédités? 72% OUI 46% (6/3) des centres d hépatologie d adulte 00% (5/5) des CCMR pédiatriques 88% des labos ont une feuille d examen Difficultés exprimées:. Feuilles pas toujours disponibles 2. Formats multiples et différents selon les laboratoires

31 Eprouvez-vous des difficultés à remplir ces feuilles de demande? 50% NON 50% PARFOIS 7/ centres d hépatologie d adulte 2/5 CCMR pédiatriques Suggestions pour améliorer les demandes:. Plateforme informatique avec accès sécurisé permettant de: Télécharger des formulaires de demande disposer des conditions de prélèvement/acheminement des prélèvements (sang ; ADN) Remplir un formulaire en ligne 2. Homogénéisation des demandes

32 Eprouvez-vous des difficultés à remplir ces feuilles de demande? 50% NON 50% PARFOIS Suggestions pour améliorer les demandes: 7/ centres d hépatologie d adulte 2/5 CCMR pédiatriques 73% des labos trouvent que les feuille d examen sont souvent bien remplies. Plateforme informatique avec accès sécurisé permettant de: Télécharger des formulaires de demande disposer des conditions de prélèvement/acheminement des prélèvements (sang ; ADN) Remplir un formulaire en ligne 2. Homogénéisation des demandes

33 Savez-vous vers quel laboratoire sont envoyés les échantillons pour les tests génétiques suivants? Centres adultes Centres pédiatriques 00% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 0% 0% 00% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 0% 0% Utilisez-vous Orphanet pour retrouver un laboratoire proposant un test génétique? 2% OUI 53% PARFOIS 35% NON

34 Le plus grand délai de rendu des résultats est observé pour les maladies cholestatiques 4,5 4 3,5 Déclaré par laboratoires 3 2,5 2,5 0,5 < 3 mois 3-6 mois 6-2 mois 0 8 Cholestases adultes Cholestases pédiatriques Maladies métaboliques pédiatriques hors cholestases Surcharges rares en fer Maladie de Wilson 7 Déclaré par les centres prescripteurs < 3 mois 3-6 mois 6-2 mois >2 mois 2 0

35 Estimez-vous que les comptes-rendus envoyés par les laboratoires sont suffisamment clairs? 63% OUI 3% PAS SYSTÉMATIQUEMENT 6% NON Faites-vous appel au laboratoire pour l interprétation du test génétique? 9% OUI 69% PARFOIS 2% NON

36 En conlusion

37 Cartographie de l offre de diagnostic génétique

38 4 laboratoires ont une activité importante dans le diagnostic des maladies du champ de la filière Lille Rouen Amiens Brest Rennes Caen Paris Reims Nancy Strasbourg Angers Tours Orléans Dijon Besançon Poitiers Lyon Limoges Clermont- Ferrand Grenoble Bordeaux Toulouse Marseille Nice Montpellier

39 4 laboratoires ont une activité élevée dans le diagnostic des maladies du champ de la filière Rouen UF Génopathies CHRU Lille Lille 00 demandes/an 00 analyses/an NGS Amiens Brest Rennes Caen Paris 25 Reims maladies PFIC, BRIC, LPAC, Strasbourg ICP, Alagille, Déf. en citrine, CS néonatale, AVB/polysplénie α--antitrypsine, DCSAB, Déf. LAL, IHF, Galactosémie, Tyrosinémie, Crigler-Najjar Dubin-Johnson, Nancy Rotor, Zellweger, HMCHR non HFE, Wilson, Muco, PKD, SHAG Tours 30 demandes/an 5 analyses/an Sanger -> NGS 5 maladies n 5 maladies PFIC BRIC LPAC ICP SHAG Cochin: 50 demandes/an 50 analyses/ an NGS 4 maladies PFIC LPAC ICP (Mucoviscidose) Angers Bordeaux Tours Poitiers Limoges Toulouse Orléans Dijon Clermont- Ferrand Montpellier Lyon Marseille Besançon Bicêtre Service de Biochimie 400 demandes/an 350 analyses / an NGS - Sanger 5 maladies Grenoble PFIC BRIC LPAC ICP Déficit en citrine Chol. sclér. néonatale AVB et polysplénie DCSAB IHF Galactosémie Tyrosinémie type Crigler-Najjar Dubin-Johnson Rotor SHAG Nice LCBGM Saint-Antoine 600 demandes /an 320 analyses/an NGS - Sanger 9-0 maladies PFIC BRIC LPAC ICP Dubin-Johnson Rotor (perspective 207) Surcharges génétiques rares en fer SHAG

40 4 laboratoires ont une activité élevée dans le diagnostic des maladies du champ de la filière Lille Rouen Amiens Brest Rennes Caen Paris Reims Nancy Strasbourg Angers Tours Orléans Dijon Besançon Poitiers Lyon Limoges Clermont- Ferrand Grenoble Bordeaux Toulouse Marseille Nice Montpellier

41 laboratoires supplémentaires effectuent des tests du champ de la filière Lille Lille AVB avec polysplénie Déficit en α--antitrypsine Brest Brest PKD Rouen Caen Rennes Angers Tours 4 Amiens Reims PKD Reims Strasbourg Paris Antoine Béclère Nancy Criggler-Najjar Beaujon/Bichat Orléans Dijon SBC, TVP Besançon Necker Déficit LAL Bicêtre Gén. Moléculaire Alagille Bordeaux Déficit en α--antitrypsine Poitiers Limoges Bordeaux Toulouse Clermont- Ferrand Lyon Marseille Grenoble Grenoble Déficit en α--antitrypsine Nice Toulouse Montpellier Déficit en LAL Zellweger

42 Cartographie de l offre de diagnostic génétique Limites méthodologiques : laboratoires n ayant pas répondu, laboratoires non identifiés Actions correctrices : compléter l enquête Demande non équitablement répartie entre les laboratoires existants -> demande concentrée au niveau des laboratoires de référence -> le nombre de demandes peut excéder la capacité de traitement -> rallongement du délai de rendu des résultats Structuration des laboratoires en réseaux nationaux -> suivi des recommandations nationales Outils existants pas toujours connus et pas toujours accessibles aux centres prescripteurs Connaissance de l offre principalement pour les maladies «labellisées»

43 Objectifs/perspectives de la filière -Favoriser la lisibilité / visibilité de l ensemble des laboratoires Annuaire spécialisé, site web, liens Orphanet -Améliorer l utilisation des outils existants Favoriser la mise en place d une plateforme informatique : centraliser les informations (nouveaux tests ), mettre à disposition des documents (feuilles de demandes) -Aider au renforcement des circuits mis en place Se rapprocher du réseau pour participer à la structuration de l activité / réfléchir à une meilleure répartition des examens?