Traitements médicaux de première ligne des cancers de l ovaire

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1 mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : Traitements médicaux de première ligne des cancers de l ovaire Primary systemic therapy in ovarian cancer doi: /mte Coraline Dubot Ahmed Khalil Elisabeth Chereau Isabelle Thomassin Jean-Pierre Lotz Frédéric Selle Hôpital Tenon, service d oncologie médicale, Aprec (Alliance pour la recherche clinique en cancérologie), 4, rue de la Chine, Paris, France médecine thérapeutique Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Résumé. La prise en charge médicale standard des cancers de l ovaire de stade avancé en première ligne consiste en une chimiothérapie adjuvante à base de paclitaxel et d un sel de platine. Malgré une bonne chimiosensibilité de départ, 75 % des cancers ovariens de stade avancé initial sont amenés à rechuter dans les cinq premières années. Par conséquent, de nombreuses tentatives ont essayé de faire évoluer ce standard et plusieurs avancées sont à retenir : l idée d une administration différente des cytotoxiques classiques (modulation de la dose intensité par l administration du paclitaxel de façon hebdomadaire selon un schéma dose-dense, utilisation de la voie intrapéritonéale [IP]), ou d une modulation de la séquence thérapeutique en faisant réaliser une chimiothérapie première avant chirurgie d intervalle, ou enfin le concept de la mise en place d un traitement de maintenance. Concernant cette dernière avancée, l apport des biothérapies, et en particulier des anti-angiogéniques avec le bévacizumab en premier lieu, a été très contributif. Les données positives des deux grands essais de phase III GOG 218 et ICON 7 ouvrent les perspectives d une nouvelle option thérapeutique pour la prise en charge en première ligne des cancers de l ovaire de stade avancé. Mots clés : cancer de l ovaire, anti-angiogéniques, chimiothérapie de première ligne Abstract. Advanced-stage epithelial ovarian cancer is generally managed with cytoreductive surgery and chemotherapy consisting of carboplatin and paclitaxel, achieving clinical complete remission in the majority of patients. However, most patients experience tumor reccurrence, associated with progressive chemotherapy resistance. Efforts to improve on the long-term results of primary therapy through addition of a third cytotoxic agent have not been successful, including extended chemotherapy maintenance, as well as strategies to overcome chemotherapy resistance. Techniques to optimize chemotherapy have included intraperitoneal administration, weekly scheduling of paclitaxel and neoadjuvant therapy followed by interval cytoreductive surgery in selected patients. Maintenance with antiangiogenic therapy, particularly bevacizumab, appears to be contributive. The positive results of GOG 218 and ICON7 phase III trials give the perspective of a new therapeutic option in first line ovarian cancer management. Key words: ovarian cancer, first line chemotherapy, antiangiogenic therapy La prise en charge initiale des cancers de l ovaire comprend une chirurgie d exérèse maximale et une chimiothérapie associant un sel de platine et du paclitaxel (paclitaxel 175 mg/m 2 sur trois heures et carboplatine AUC 5 à 7,5 toutes les trois semaines pour six cycles). De nombreuses stratégies ont été évaluées dans le but d optimiser ce standard et d en améliorer les résultats à long terme, portant sur les modulations d administration de la chimiothérapie (dose intensité, hautes doses, ajout d un troisième cytotoxique), l immunothérapie, la maintenance, le timing de la chirurgie de debulking, ou l apport des thérapies ciblées. Les sels de platine tiennent un rôle prépondérant dans la prise en charge des cancers de l ovaire. Le cisplatine, initialement utilisé, est désormais remplacé par le carboplatine en raison de son meilleur index thérapeutique [1, 2]. D une façon générale, l administration d une dose intensité plus élevée de chimiothérapie à base de platine avec support hématologique de cellules souches [3] ou l extension de l administration du platine au-delà de six cycles [4] n ont pas pu démontrer de bénéfice à long terme, alors que les toxicités se sont avérées très accrues. Les modalités d administration du paclitaxel ont aussi été explorées, en Pour citer cet article : Dubot C, Khalil A, Chereau E, Thomassin I, Lotz JP, Selle F. Traitements médicaux de première ligne des cancers de l ovaire. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : doi: /mte

2 particulier avec un schéma hebdomadaire permettant l administration d une plus haute dose cumulative de paclitaxel (schéma dose-dense). En effet, le Japanese Gynecologic Oncology Group (JCOG) a réalisé un essai de phase III comparant chez 631 patientes, le carboplatine AUC 6 associé soit au paclitaxel 180 mg/m 2 sur trois heures toutes les trois semaines, soit paclitaxel 80 mg/m 2 sur une heure en mode hebdomadaire. Les résultats ont montré un bénéfice très significatif en survie sans progression (médiane de survie sans progression à 28 mois versus 17,2 mois en faveur du bras paclitaxel hebdomadaire, HR = 0,71 [0,58-0,88], p = 0,015) et en survie globale à trois ans (72,1 % de survie globale à trois ans dans le bras hebdomadaire versus 65,1 % dans le bras contrôle, HR = 0,75 [0,57-0,98], p = 0,03) [5]. Des résultats de suivi à long terme ont été présentés à l ASCO en 2012 : à 6,4 ans de médiane de recul, l amélioration de la survie sans progression (SSP) est toujours nettement significative (28,1 vs 17,5 mois, pour le bras dose dense et le bras contrôle respectivement, hazard ratio [HR] : 0,75, 95 % IC = 0,62-0,91 ; p = 0,0037). Bien que la médiane de survie globale ne soit pas encore atteinte dans le bras à l étude, la survie globale à 5 ans est supérieure dans le bras dose dense (58,6 % vs 51,0 %, HR : 0,79, 95 % IC = 0,63-0,99 ; p = 0,0448) [6]. Ces résultats illustrent la nécessité d élaborer une réflexion sur la façon dont les cytotoxiques sont utilisés dans la prise en charge des cancers de l ovaire, parallèlement à la réflexion portant sur l incorporation de nouvelles thérapeutiques. Dans le but de faire évoluer l association standard de paclitaxel et carboplatine, d autres bithérapies sont à l étude dans le cadre d essais de phase III utilisant des molécules ayant fait preuve de leur efficacité dans le cadre du traitement de la rechute des cancers de l ovaire. L association doxorubicine liposomale pégylée (DLP) et carboplatine a été comparée au schéma standard dans l étude MITO-2, chez 820 patientes recevant carboplatine - paclitaxel ou carboplatine AUC 5 - DLP 30 mg/m 2 selon un rythme J1-J21 [7]. Les premiers résultats présentés à l ASCO 2010 ont montré des taux de réponses similaires dans les deux groupes avec des profils de toxicité différents, les données de survie retrouvent une médiane de survie sans récidive à 19 mois dans le bras expérimental versus 16,8 mois dans le bras standard (HR = 0,95 [0,81-1,13], p = 0,58) ; les données pour la survie globale, bien qu immatures, retrouvent 53,2 mois dans le bras standard versus 61,6 mois dans le bras expérimental (HR = 0,89 [0,72-1,12], p = 0,32). Ces données non publiées paraissent être une alternative intéressante au paclitaxel dont l utilisation est parfois limitée par la neurotoxicité, les réactions allergiques ou encore pour les patientes refusant tout traitement alopéciant. L association gemcitabine-carboplatine a également montré des taux de réponses comparables au standard carboplatine-paclitaxel dans le cadre d une étude phase III [8]. Cette étude a porté sur 919 patientes recevant soit une association gemcitabine-carboplatine soit le standard paclitaxel-carboplatine. Les patientes en réponse complète après six cycles ont pu choisir de recevoir ou non une maintenance par 12 cycles de paclitaxel. Les patientes n étant pas en réponse complète à l issue des six cycles de chimiothérapie d induction ont été autorisées à recevoir une maintenance par une monothérapie en «cross over» (paclitaxel pour celles ayant reçu la gemcitabine en induction et inversement), et ce, jusqu à progression de la maladie. Le critère principal de jugement a été modifié secondairement pour porter sur la survie sans progression, cependant cette étude est négative puisque la médiane de survie sans progression était similaire dans chaque bras (20 mois [17,9,22,2] dans le bras expérimental versus 22,2 mois [19,0,25,7] dans le bras standard, p = 0,199). Cependant, il est intéressant de souligner que la médiane de survie globale concernant les patientes en réponse complète après les six cycles d induction (n = 352) est significativement améliorée par la maintenance par paclitaxel (65,6 mois dans le bras maintenance versus 51,4 mois, p = 0,041). La mise à disposition de cytotoxiques actifs, mais des profils de toxicité différents, et le bon profil de tolérance globale de l association carboplatine-paclitaxel, ont abouti à la mise en place d essais randomisés évaluant l efficacité et la toxicité de l adjonction d un troisième cytotoxique au protocole standard soit de façon concomitante, soit en séquentiel. Sept essais [9-15] totalisant patientes ont été menés en ajoutant soit de l épirubicine, soit de la gemcitabine, soit de la DLP, ou du topotécan. Aucun de ces essais n a montré de bénéfice en termes d efficacité, en revanche, la trithérapie est toujours plus toxique. En revanche, la chimiothérapie intrapéritonéale (IP) est un concept intéressant pour le cancer de l ovaire dont l évolution est longtemps confinée dans la cavité péritonéale. L intérêt réside dans la possibilité d obtenir de fortes concentrations de cytotoxique au contact des cellules tumorales situées dans la cavité abdominopelvienne tout en limitant sa concentration plasmatique. Le premier essai portant sur la chimiothérapie IP a comparé le cisplatine administré par voie IP ou par voie intraveineuse (IV), à la même dose, et associé à du cyclophosphamide administré par voie IV dans les deux bras [16]. La médiane de survie globale a été de 49 mois dans le bras IP versus 41 mois dans le bras IV (HR = 0,76 [0,61-0,91], p = 0,02). Dans le sous-groupe de femmes ayant un résidu tumoral supérieur à 5 mm, la médiane de survie globale a été de 51 mois dans le bras IP versus 46 mois dans le bras IV. Malgré ces résultats positifs, l absence de paclitaxel a été la critique principale qui fut faite à cet essai. Un second essai comparant l association carboplatine-paclitaxel IV à la même association par voie IP a donc été mené pour répondre à cette question [17]. 40

3 Afin d optimiser la voie péritonéale, le carboplatine a été administré à hautes doses (AUC 9) sur les deux premiers cycles, ce qui a généré une toxicité limitante. La médiane de survie sans récidive a été augmentée de six mois dans le bras expérimental mais ce bénéfice ne s est pas traduit en survie globale (63 mois dans le bras IP versus 52 mois dans le bras IV ; HR = 0,78, p = 0,01). Un autre essai de phase III a fait appel au paclitaxel intrapéritonéal [18]. Cet essai est positif avec un bénéfice en survie en faveur du bras IP : médiane de survie sans récidive de 23,8 mois dans le bras IP, versus 18,3 mois dans le bras IV (p = 0,05), et médiane de survie globale de 65,6 mois dans le bras IP versus 49,7 mois dans le bras IV (p = 0,03). Les résultats positifs de ces trois essais ont été confirmés par deux méta-analyses montrant un bénéfice en termes de survie sans récidive (HR = 0,79 ; IC 95 % [0,69-0,90]) et de survie globale (HR = 0,79 ; IC 95 % [0,70-0,90]), mais au prix d une toxicité plus importante, limitant le schéma d administration du traitement : seules 42 % des patientes ont reçu la totalité des six cycles par voie IP [19, 20]. Il convient cependant de souligner que ces essais de phase III ont été construits de façon déséquilibrée en termes de dose de platine entre la voie IP et la voie IV (AUC 9 en IP dans l essai de Markman et al.) ou encore, avec un bras contrôle non standard pour l essai de Alberts et al. Au total, en considérant l ensemble de ces résultats, l indication d une chimiothérapie IP peut être retenue en première ligne pour des patientes en résection complète de leur cancer de l ovaire à condition qu elle soit effectuée par des équipes entraînées ayant l expertise de cette technique (option dans les SOR 2008). Le timing de la chirurgie de cytoréduction a aussi été remis en question pour optimiser la prise en charge des stades avancés. En effet, la chirurgie initiale doit être tentée chaque fois qu une cytoréduction complète peut être envisagée, cependant, même dans les centres entraînés, une chirurgie complète initiale ne peut être réalisée que dans 60 à 75 % des cas et les suites opératoires sont souvent très lourdes [21]. Ainsi, l idée d une chimiothérapie néoadjuvante a été envisagée dans le but de réduire la morbidité périopératoire, d augmenter le pourcentage de résection complète, mais sans altérer la survie. Deux essais ont pu démontrer que, pour une population de patientes sélectionnées (stade IV, stade IIIC avec aspect de miliaire péritonéale ou pour des patientes présentant une altération de l état général), la réalisation d une chirurgie intervallaire réalisée après trois cycles de chimiothérapie permet d obtenir une survie comparable à celle obtenue avec une chirurgie de cytoréduction initiale [22, 23]. Plus récemment, un essai randomisé de non-infériorité de l EORTC [24] a montré que trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante suivis d une chirurgie d intervalle, elle même clôturée par trois nouveaux cycles de chimiothérapie apportaient les mêmes résultats en termes de survie sans progression et survie globale qu une chirurgie initiale suivie de six cycles de chimiothérapie adjuvante, chez 718 patientes de stade IIIC à IV. La taille du résidu tumoral a été le meilleur facteur de survie dans les deux bras. La mortalité postopératoire était plus faible dans le groupe traité par chimiothérapie néoadjuvante, ainsi que la morbidité périopératoire (1 % d hémorragie grade 3/4 dans le bras chimiothérapie néoadjuvante versus 7 % dans le bras chirurgie première). À l issue de ces différents essais, la chimiothérapie première suivie d une chirurgie intervallaire est une attitude qui peut être légitimement considérée comme une option, selon les SOR de Il n est pourtant pas justifié d effectuer une chimiothérapie néoadjuvante systématique car le pourcentage de cytoréduction lors de la chirurgie d intervalle impacte également la survie. En effet, des données de méta-analyse montrent que chaque cycle supplémentaire de chimiothérapie réduit la survie médiane de 4,1 mois, probablement du fait de la sélection de clones résistants au platine [25]. La chimiothérapie néoadjuvante sélectionne les patientes sensibles au platine et évite la morbidité chirurgicale aux patientes résistantes. Une autre stratégie envisagée est l utilisation d un agent en maintenance pour les patientes en rémission après la fin du traitement de première ligne. L essai du SWOG mené par Markman et al. est le seul essai de maintenance par chimiothérapie à avoir montré une différence significative de survie sans progression pour les patientes traitées par douze cycles de paclitaxel à la dose de 135 mg/m 2 par mois par rapport à celles traitées par seulement trois cycles supplémentaires [26], mais au prix d une plus grande neurotoxicité. L arrêt de l étude en raison de l analyse intermédiaire montrant un bénéfice de survie sans progression constaté à la poursuite du paclitaxel 12 mois et d un crossover des patientes du bras paclitaxel trois mois vers le bras paclitaxel 12 mois n a pas permis d avoir des données de survie globale. Après ces résultats, l essai AFTER 6 a comparé chez 200 patientes en réponse complète à l issue de leur traitement de première ligne, la prolongation de la chimiothérapie par six cycles de paclitaxel à la dose de 175 mg/m 2 sur trois heures et une surveillance seule. Les résultats n ont pas pu montrer de différence en survie sans progression ni en survie globale, et le bras de maintenance par paclitaxel s est avéré plus toxique [27]. Ces deux études aux résultats contradictoires ne permettent pas de décider de la poursuite du paclitaxel au-delà des six cycles de chimiothérapie. Afin de répondre à cette question, le GOG mène actuellement un essai de phase III (GOG 0212) à trois bras comparant, chez des patientes en rémission après la fin du traitement de première ligne, une maintenance par paclitaxel ou bien par paclitaxel polyglutamate ou bien une surveillance simple. Cependant, le recrutement pour cet essai est difficile en raison de la concurrence des biothérapies dans ce concept de maintenance. 41

4 La maintenance par immunothérapie a fait l objet d un essai de phase III évaluant l orégovomab, un anticorps monoclonal murin spécifique ciblant le CA 125, en mono-immunothérapie à l issue de la fin du traitement de première ligne pour des patientes atteintes d un cancer de l ovaire stade III ou IV ayant un CA 125 initial élevé [28]. Malgré une activité biologique démontrée, cet essai n a pas permis de valider la place de l immunothérapie en maintenance, étant donné qu il s agit d un essai négatif pour son critère principal (survie sans progression de 10,3 mois [9,7-13] dans le bras orégovomab versus 12,9 mois [10,1-17,4] dans le bras placebo, p = 0,29). Un autre anticorps anti-ca125, l abagovomab, a également été évalué dans un essai de phase III (MIMOSA) de maintenance versus placebo incluant 888 patientes ayant un cancer de l ovaire stade III/IV initial, en réponse à l issue de leur chimiothérapie de première ligne [29]. Malheureusement, cet essai s est aussi avéré négatif puisque la médiane de survie sans rechute dans le bras abagovomab a été de 13,24 mois (10,612-13,602) versus 13,21 mois (10,612-16,000) dans le bras placebo ; HR 1,099 (0,919-1,315) ; p=0,301. Les taux de survie globale ont été comparables dans les deux bras (93 % vs 95%àunanet67%vs 68 % à trois ans respectivement pour l abagovomab et le placebo). Le concept de maintenance pour immunothérapie n a donc pu être validé à l issue de ces deux essais négatifs. Le concept de maintenance d un traitement anticancéreux au-delà du traitement médical standard de première ligne des cancers de l ovaire paraît donc être un point clé qui a déjà fait l objet de plusieurs explorations. Cependant, comment expliquer les précédents échecs du concept de l utilisation d un troisième cytotoxique (en triplet ou en maintenance)? Une hypothèse repose sur la biologie tumorale. Il semblerait que des cellules «dormantes» ayant un index mitotique faible et la capacité d exclure les cytotoxiques de leur cytoplasme fassent partie intégrante de certaines sous-populations de cellules tumorales ovariennes. L exposition à la chimiothérapie sélectionne ces sous-populations cellulaires qui procurent ainsi une résistance à un potentiel troisième agent cytotoxique ou bien une résistance à la chimiothérapie effectuée lors de la rechute ultérieure [30]. Si cette hypothèse est juste, il ne paraît pas envisageable d améliorer les résultats obtenus par le traitement de première ligne sans faire appel à de nouvelles thérapies basées sur les voies de signalisation clés utilisées par les cellules tumorales ovariennes. Dans ce concept, l intégration de la classification moléculaire des cancers de l ovaire dans la décision thérapeutique paraît contributive. En effet, les adénocarcinomes invasifs de type I (25 % des tumeurs malignes ovariennes), de croissance lente, développés à partir de lésions précurseurs identifiées de type borderline comprennent : les carcinomes séreux micropapillaires de bas grade, les carcinomes mucineux, les carcinomes endométrioïdes et les carcinomes à cellules claires. Les cellules tumorales y sont génétiquement stables et sont caractérisées par des mutations des gènes KRAS, BRAF qui sont quasiment exclusives. Par conséquent, des inhibiteurs de MEK-1/2 pourraient représenter des atouts intéressants dans la prise en charge de ces tumeurs de type I et sont en cours d évaluation dans une étude de phase II du GOG portant sur AZD6244, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant spécifiquement MEK. Toutefois, cette classification paraît critiquable concernant les adénocarcinomes à cellules claires dont le potentiel agressif connu paraît difficilement compatible avec les adénocarcinomes séreux de bas grade. Il en est de même pour les adénocarcinomes mucineux pour lesquels le profil d expression génique les rapproche des tumeurs digestives, ce qui en fait une voie d exploration intéressante en termes d outils thérapeutiques. Les adénocarcinomes invasifs de type II, de croissance rapide et agressifs, sans précurseur identifié incluent : les carcinomes séreux de haut grade, les carcino-sarcomes (les tumeurs malignes mésodermales mixtes), et les carcinomes indifférenciés. Ce groupe de tumeurs est génétiquement instable et les cellules tumorales sont caractérisées par des mutations de la p53. Il s agit de la majorité des cancers ovariens. L ensemble des sous-types de carcinomes ovariens sont caractérisés par une surexpression du VEGF conduisant à une angiogenèse tumorale qui tient alors un rôle clé dans le développement tumoral. Cibler l angiogenèse est donc un enjeu essentiel qui peut se faire de manière directe par un anticorps monoclonal ciblant le VEGF (bévacizumab) ou son récepteur VEGFR2 (IMC-1C11), par un récepteur leurre (aflibercept), ou par des petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase (axitinib, cédiranib, pazopanib, sorafénib ou BIBF 1120). Les stratégies indirectes consistent à cibler les voies impliquées dans la régulation de l expression du VEGF (HIF, angiopoïétine) ou dans les voies convergentes avec celles de l angiogenèse (PI3K/AKT, mtor). L avènement de ces biothérapies a donc permis de réexplorer le concept de maintenance. En 2009, une étude de phase II portant sur 62 patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade avancé a montré des résultats intéressants (médiane de survie sans progression à 29,8 mois) en faveur d un traitement de première ligne par carboplatine-paclitaxel et bévacizumab suivi d une maintenance par bévacizumab pendant un an [31]. Ces données ont motivé la mise en place de deux essais de phase III associant le bévacizumab à l association carboplatine-paclitaxel en première ligne des cancers de l ovaire (ICON 7 et GOG 218). L étude GOG 218 a porté sur 1873 patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade FIGO IIIB à IV qui ont été randomisées en double insu avec trois bras de randomisation : un bras de référence avec six cycles de paclitaxel-carboplatine suivis d un placebo, un bras avec six cycles de paclitaxel-carboplatine 42

5 avec adjonction de bévacizumab à la dose de 15 mg/kg par trois semaines suivis d un placebo, un troisième bras avec six cycles de l association paclitaxel-carboplatinebévacizumab suivis d une maintenance par bévacizumab pendant 16 cycles. Les premiers résultats, présentés à l Asco 2010 [32], ont montré un bénéfice en survie sans progression en faveur du troisième bras comprenant la maintenance par bévacizumab : 14,1 mois versus 10,3 mois dans le bras standard (HR = 0,72 [0,625-0,824], p = < 0,0001). De plus, si l on considère les patientes en progression uniquement sur les critères Recist, le gain de survie sans progression est de six mois. En revanche, il n y a pas de bénéfice à l adjonction du bévacizumab uniquement pendant les six cycles de chimiothérapie standard (HR = 0,91 [0,759-1,040], p = 0,08). Les résultats en termes de toxicité sont plutôt rassurants, notamment pour la toxicité digestive : seulement 2,6 % de toxicités digestives graves (grade > 2) pour les patientes recevant le bévacizumab contre 1,2 % dans le bras standard. Concernant les autres toxicités, les données corroborent celles des autres études utilisant le bévacizumab. Il est intéressant de souligner que la majorité des effets secondaires a été observée pendant la phase d association à la chimiothérapie, et très peu d événements ont été observés pendant la phase de maintenance (seulement 6 % d interruption du traitement par bévacizumab pendant la phase de maintenance). Une des critiques effectuée à l égard de cet essai concerne le changement de critère principal de jugement : il devait initialement porter sur la survie globale mais a été modifié secondairement pour porter sur la survie sans progression. Les auteurs ont justifié ce changement par la nécessité de lever l aveugle au moment de la rechute afin de pouvoir administrer le bévacizumab aux patientes qui n en aurait pas reçu auparavant. ICON 7 est un essai de phase III randomisé avec deux bras, sans placebo, ayant porté sur plus de patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade avancé ou bien de stade limité à haut risque. Les patientes ont été randomisées entre un bras standard associant carboplatine et paclitaxel et un bras expérimental associant aux six cycles de chimiothérapie standard le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg par trois semaines, poursuivi en monothérapie pour 12 cycles supplémentaires. Les résultats initiaux de cet essai démontrent une amélioration de la médiane de survie sans progression de 1,7 mois (19 mois dans le bras bévacizumab versus 17,3 mois dans le bras standard (p = 0,0041 ; HR = 0,81) [33], les données actualisées présentées à l Asco 2011 retrouvent une médiane de survie sans progression de 19,8 mois dans le bras expérimental versus 17,4 mois dans le bras standard (p = 0,039 ; HR = 0,87 [0,77-0,99]) [34]. Le maximum de bénéfice fut obtenu à 12 mois puis a diminué à l arrêt de la maintenance par bévacizumab. Les données de survie globale retrouvent une tendance à l amélioration de la survie globale dans le bras expérimental, mais ces données sont encore immatures pour la population totale. En revanche, l analyse du sous-groupe des patientes à haut risque de récidive (stades avancés, cytoréduction tumorale non macroscopiquement complète) retrouve une amélioration significative de la médiane de survie globale de 7,8 mois en faveur du bras bévacizumab (36,6 mois dans le bras expérimental versus 28,8 mois dans le bras contrôle (p = 0,002 ; HR = 0,64 [0,48-0,85]). L étude de phase II Octavia évaluant sur un seul bras l administration de carboplatine AUC6 associé au paclitaxel hebdomadaire à la dose de 80 mg/m 2 par semaine et au bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg par trois semaines qui est ensuite poursuivi en maintenance pour 12 cycles a terminé son recrutement (NCT ). Les données de tolérance ont été présentées à l Esmo 2011 retrouvent essentiellement des événements indésirables reliés à l hémato-toxicité attendue avec ce protocole dose-dense, les événements indésirables reliés au bévacizumab sont classiques (hypertension artérielle, protéinurie, thromboses, un seul cas de perforation intestinale) [35]. Les résultats positifs de deux grands essais de phase III (tableaux 1 et 2) représentent une réelle avancée et viennent bousculer la prise en charge actuelle des patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade avancé. Cependant, beaucoup de questions soulevées par ces données restent à résoudre : quelle est la dose optimale à utiliser pour les cancers de l ovaire 15 mg/kg par trois semaines ou 7,5 mg/kg par trois semaines? Quelle est durée d administration du traitement de maintenance : un an, deux ans, ou bien jusqu à progression? Quelle sera la prise en charge lors de la rechute pour les patientes ayant reçu du bévacizumab en première ligne? Quels sont les facteurs prédictifs de réponse au bévacizumab? Existe-t-il des biomarqueurs fiables permettant de sélectionner les patientes bénéficiant du bévacizumab? D autres anti-angiogéniques inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) sont évalués soit en seule maintenance après paclitaxel carboplatine (pazopanib) ou en association à la combinaison paclitaxel carboplatine suivie d une maintenance (BIBF 1120). Le premier agent TKI testé en première ligne des cancers de l ovaire a été le sorafénib. Une première étude a porté sur 120 patientes venant d être diagnostiquées d un cancer de l ovaire et a comparé, en situation néoadjuvante, le traitement standard par paclitaxel et carboplatine et l adjonction de sorafénib à la dose de 800 mg/j à cette chimiothérapie standard [36]. Cette association s est révélée hautement toxique et l étude a dû être stoppée prématurément. Le pazopanib est un anti-angiogénique multicible inhibant VEGFR, PDGFR et c-kit. Une étude de phase III est en cours évaluant le pazopanib à la dose de 800 mg/j en maintenance pour des patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade FIGO II à IV en rémission à l issue du traitement de première ligne (NCT ). 43

6 Tableau 1. Comparaison des schémas des essais GOG 218 et ICON7. Essai GOG 218 ICON7 Nombre de patientes Schéma de l étude Double insu, contrôle placebo En ouvert Première ligne Première ligne Étude à3bras Étude à2bras -BrasI: CT + placebo -Bras A : carboplatine/paclitaxel (CT) -Bras II : CT + avastin (5 cycles) -Bras B: CT + avastin -Bras III : CT + avastin (étendu) Avastin en continu /12 mois Avastin en continu /16 mois Dose avastin : 2,5mg/kg par semaine Dose avastin : 5 mg/kg par semaine Flexibilité de l AUC pour carboplatine AUC stricte pour carboplatine Population de patientes Après chirurgie cytoréductrice Après chirurgie cytoréductrice stade III/IV réduction sub-optimale I ou IIa (grade 3 ou histologie de cellules claires) stade III résection optimale macroscopique IIb-IV (tous types et tous grades histologiques) Maladie cible Cancer ovarien épithélial ou péritonéal primitif ou des trompes de Fallope Cancer ovarien épithélial ou péritonéal primitif ou des trompes de Fallope Stratification PS (0-1 vs 2) Stade FIGO Stade (III vs IV) vs > 4 semaines après chirurgie Chirurgie Groupe GCIG Critères principaux Données de la SSP évaluées par l investigateur Données de la SSP évaluées par l investigateur Exploratoire : données de la SSP évaluées par un comité indépendant AUC : aera under curve/aire sous la courbe ; SSP : survie sans progression. Tableau 2. Comparaison des données de survie sans récidive pour les essais GOG 218 et ICON7. Essai GOG 218 (Bras 1 vs III) ICON7 Résultats de l analyse principale n SSP (HR) 0,72 0,81 SSP médiane (mois) 10,3 vs 14,1 17,3 vs 19,0 SSP (mois) 3,8 1,7 p < 0,0001 0,0041 Résultats critères Recist seuls (CA-125 censurés) n SSP (HR) 0,65 0,79 SSP médiane (mois) 12,0 vs 18,0 16,0 vs 18,3 SSP (mois) 6,0 2,3 p < 0,0001 0,001 Sous-groupe maladie avancée (FIGO IV/III C + 1cm résiduel) n SSP (HR) - 0,68 SSP médiane (mois) - 10,5 vs 15,9 SSP (mois) - 5,4 p - < 0,001 SSP : survie sans progression. Le BIBF 1120 est une molécule antiangiogénique ciblant le VEGFR, PDGFR et FDGFR. Une étude de phase II randomisée versus placebo évaluant le BIBF à la dose de 500 mg/j en maintenance versus placebo chez 84 patientes en réponse à leur précédente ligne de chimiothérapie a retrouvé 32 % de réduction du risque de progression à 36 semaines (médiane de survie sans progression de 4,8 mois dans le bras expérimental versus 2,8 mois dans le bras placebo) [37]. Sur les bases de ces données encourageantes, un essai de phase III randomisé (Vacoa) évaluant l efficacité du BIBF 1120 en maintenance à l issue du traitement de première ligne des patientes ayant un cancer de l ovaire est en cours de recrutement (NCT ). Au total, au cours de ces dernières années, le traitement optimal de première ligne des cancers de l ovaire n avait pas encore évolué de façon significative. La quasitotalité des patientes ont une chirurgie de debulking avec pour objectif une résection macroscopiquement complète, associée à une chimiothérapie combinant le paclitaxel et le carboplatine. Les données récentes concernant la possibilité d effectuer une chirurgie d intervalle chez des patientes inopérables d emblée ainsi que celles concernant l administration de paclitaxel hebdomadaire selon un schéma dose-dense semblent à même de pouvoir optimiser la prise en charge des patientes atteintes d un cancer de l ovaire de stade avancé. La chimiothérapie IP pour les patientes en résection complète de leur 44

7 cancer de l ovaire est également une alternative possible au sein d équipes expérimentées. Les biothérapies ciblant l angiogenèse, avec en premier lieu le bévacizumab, ont démontré leur efficacité en première ligne et viennent s ajouter à l arsenal thérapeutique existant dans la prise en charge en première ligne des cancers de l ovaire, en particulier pour les patientes à haut risque de récidive. Conflits d intérêts : Références aucun. 1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Study Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : du Bois A, Lück HJ, Meier W, et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as firstline treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Möbus V, Wandt H, Frickhofen N, et al. 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