LES INSULINES. L insuline recombinante humaine Les analogues de l insuline Les mélanges Utilisation pratique Perspectives

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1 LES INSULINES L insuline recombinante humaine Les analogues de l insuline Les mélanges Utilisation pratique Perspectives Catherine Gozé, Maître de conférences-praticien Hospitalier, laboratoire de Chimie Thérapeutique

2 Généralités L insuline hormone physiologique Hormone peptidique constituée de deux chaînes A et B reliées par 2 ponts disulfure

3 Généralités L insuline hormone physiologique L insuline subit une maturation à partir de son précurseur la pré-proinsuline Départ du peptide signal Départ du peptide C

4 Généralités L insuline hormone physiologique L insuline est sécrétée directement dans le sang à partir des cellules β des ilôts de Languerans, en deux phases Un premier pic de sécrétion intervient très rapidement après la stimulation exercée par le glucose Le glucose est le principal élément déclenchant mais la régulation de la sécrétion de l insuline fait intervenir de nombreux autres facteurs (hormones, système nerveux autonome )

5 Généralités L insuline hormone physiologique L insuline n est pas fortement liée aux protéines plasmatiques La demi-vie de l insuline dans la circulation sanguine est de quelques minutes Elle est dégradée par une insuline protéase. Les métabolites qui en résultent ne possèdent pas d activité.

6 Généralités L insuline hormone physiologique Variations des concentrations d insuline au cours de la journée

7 Généralités L insuline hormone physiologique L insuline agit au niveau moléculaire par interaction avec un récepteur de haute affinité

8 Généralités L insuline hormone physiologique

9 Insuline humaine recombinante Les étapes du développement

10 Insuline humaine recombinante Caractéristiques générales L insuline humaine recombinante est produite par génie génétique dans Saccharomyces cerivisiae En solution concentrée, elle adopte une structure quaternaire hexamérique : Les monomères sont regroupés en dimères qui s organisent en hexamères autour de 2 atomes de Zn Structure d un dimère

11 Insuline humaine recombinante Caractéristiques générales «Cristaux» d insuline ph = 5,3 La structure est stabilisée grâce à l arrimage de chaque monomère, par une histidine, à un atome de Zn. On a une structure pseudocristalline.

12 Insuline humaine recombinante Caractéristiques générales L hexamère existe sous deux états R et T. La forme R prédomine en présence de phénol ou métacrésol, elle est plus stable par accroissement des interactions entre les hélices B21-B28 des monomères adjacents

13 Insuline humaine recombinante Caractéristiques pharmacocinétiques Utilisée telle quelle, elle est qualifiée d insuline rapide. Elle commence à agir au bout de 30 mn Pic obtenu au bout de 2-3 h Durée d action 6 heures Dans le cadre d une utilisation par voie SC

14 Insuline humaine recombinante Insulines actuellement commercialisées Composition Nom commercial Flacon 100 UI/ml Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Caractéristques Insuline humaine recombinante ACTRAPID UMULINE Rapide Flacon de 10 ml Flacon de 10 ml Cartouche pour stylo Novopen Cartouche pour stylo Humapen Solution transparente, Inj SC (ou IV) INSUMAN Infusat Cartouche 100 UI/ml pour pompe Conditions d administration Administrer 30 mn avant repas (ne pas décaler le repas) Voie SC préférentielle

15 Insuline humaine recombinante modifiée Artifices galéniques La protamine est une protéine très basique (ph 10-12) contenant 2/3 arginine et porteuse d une charge positive. Liaison protamine insuline de type électrostatique Formation de cristaux avec la protamine qui précipitent à ph neutre. Ces cristaux sont stabilisés par la présence de Zn et de phénol en petites quantités.

16 Insuline humaine recombinante modifiée Insuline NPH définition En 1946, Hagedorn qui avait montré l action retard qu induisait l adjonction de protamine à l insuline met au point l insuline NPH (Neutral Protein Hagedorn) suspension de cristaux d insuline-protamine à ph neutre. L addition de faible quantité de Zn stabilise le mélange insuline NPH isophane : mélange d insuline et de protamine en proportions isophanes c est à dire sans excès d insuline ou de protamine dans le surnageant. C est une suspension Etapes de la dissociation de l insuline NPH

17 Insuline humaine recombinante modifiée Insuline NPH pharmacocinétique Insuline à action intermédiaire Début d action : 1 à 2h Pic obtenu entre 4 et 8h Durée d action 8 à 12h

18 Insuline humaine recombinante modifiée Insulines NPH actuellement commercialisées Composition Nom commercial Flacon 100 UI/ml Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Caractéristiques Insuline NPH isophane INSULATARD UMULINE Flacon de 10 ml Flacon de 10 ml Cartouche pour stylos préremplis FLEXPEN INNOLET PENFILL Cartouche pour stylo KWIPEN Stylo standard Suspension opaque Inj SC seulement Conditions d administration Voie SC exclusive Administration 1 à 2 fois/jour (matin et/ou soir)

19 Les analogues d insuline Analogues d action rapide Principe général Insuline ordinaire injectée dans l espace sous-cutané Temps de dissociation estimé 30 à 45 mn L insuline passe dans le sang principalement sous forme de monomère Elle est injectée sous forme d hexamères Il faut un temps de dissociation

20 Les analogues d insuline Analogues d action rapide La solidité de l hexamère est fournie par les liaisons hydrophobes existant entre les feuillets β des portions B21-28 des chaînes B de deux monomères adjacents positionnées tête-bêche

21 Les analogues d insuline Analogues d action rapide Analogue d Insuline Lispro HUMALOG Insuline ordinaire Analogue Action rapide Analogue d Insuline aspart NOVORAPID Inversion des AA 28 et 29 Analogue d Insuline glulisine APIDRA Substitution en B28 Pro par Asp Substitutions en B29 et B3

22 Les analogues d insuline Analogues d action rapide Pharmacocinétique Début d action : 15 mn Pic obtenu entre 30 mn et 1 h Durée d action 4h

23 Les analogues d insuline Analogues d action rapide Les analogues d action rapide commercialisés Composition Nom commercial Flacon 100 UI/ml Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Stylo prérempli 100 UI/ml Caractéristques Insuline Lispro HUMALOG 10 ml Cartouche pour stylo Humapen Humalog KiwiPen Insuline Aspart NOVORAPID 10 ml Insuline Glulisine APIDRA Cartouche 100 UI/ml pour pompe Cartouche pour stylo Novopen Cartouche pour stylo ClickStar Novorapid FlexPen Apidra Solostar Solution transparente Inj SC (ou IV) Conditions d administration Injection au moment d un repas (prise glucidique) Injection SC. Injection IV possible

24 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Principe général L insuline étant injectée dans le tissu sous-cutané, ces analogues seront «piégés» pour s y maintenir le plus longtemps possible et être libérés de manière régulière et très lente. L amélioration apportée par ces analogues est l absence de pic hypoglycémique réactionnel induit que l on retrouvait avec les formes retard développées à partir de l insuline recombinante humaine : Insulines Zn ultra-lentes retirées du marché

25 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Insuline Glargine Ajout de 2 AA basiques Arg sur la chaîne B Substitution en A21 Les modifications apportées sur la structure de l insuline modifient la charge et le phi Le phi passe de 5,3 (insuline recombinante humaine) à 6,7 L insuline glargine est conditionnée sous forme d une solution limpide à ph = 4

26 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Le ph du site d injection étant très voisin de son phi, l insuline glargine donne un microprécipité à l endroit de l injection A partir du dépôt, les hexamères seront lentement relargués puis dissociés en monomères actifs

27 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Insuline Detemir Fixation d un acide myristique en B29 Départ de la Thr en B30 L acide myristique permet une accroche à l albumine = HSA (Human Serum Albumine)

28 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale L insuline detemir s associe à l albumine dans les 3 compartiments : 1) tissu sous-cutané, 2) sang (98 % de liaison), 3) tissu cible. L affinité de l insuline Detemir pour le récepteur à l insuline est supérieure à celle pour l albumine. Cela modifie in situ, dans le tissu cible, l équilibre de liaison : l insuline Detemir quitte l HSA pour se fixer sur le Récepteur de l insuline

29 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Insuline Degludec ü Fixation d un acide gras en C16 (hexadecandioyl) et, en position B29, ü Départ de la Thr B30 Cet acide gras permet également une accroche à l albumine.

30 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Dans le tissu sous-cutané, les hexamères vont se polymériser pour former des multihexamères polymérisation qui s accumulent en dépôt. Le dépôt va lentement de dissocier en monomères. liaison à la HSA Dans la circulation sanguine, les monomères s associent à l albumine

31 Les analogues d insuline Analogues de l insulinémie basale Les analogues d insulinémie basale commercialisés Composition Nom commercial Flacon 100 UI/ml Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Stylo prérempli 100 UI/ml Caractéristques Insuline Détémir Insuline Glargine LEVEMIR LANTUS ABASAGLAR (biosimilaire) 10 ml Cartouche pour stylo Novopen Cartouche pour stylo ClickStar Cartouche pour stylo KwikPen Levemir FlexPen Lantus Solostar Solution transparente Inj SC Insuline Dégludec TRESIBA AMM délivrée par l EMA mais pas encore commercialisé en France Conditions d administration Utilisés le soir, une injection par jour LANTUS voie SC exclusive (voie IV dangereuse) LEVEMIR 2 administrations par jour possible (matin et soir)

32 Insulines et analogues Comparaison pharmacocinétique

33 Les mélanges d insulines Schéma général Insuline ordinaire Insuline NPH Analogues d action rapide Analogues d action Rapide protaminés Analogue d action lente Analogue d action rapide Pure 3 produits Pure 2 produits Purs 3 produits Purs 3 produits Mélange Insuline ordinaire + Insuline NPH 3 produits Mélange Analogue action rapide + Analogue action rapide protaminé 5 produits Mélange Analogue action lente + Analogue action rapide 1 produit

34 Les mélanges d insulines Mélanges insuline humaine classique et insuline NPH Composition Nom commercial Flacon 100 UI/ml Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Stylo prérempli Caractéristiques Insuline ordinaire 30 % + Insuline NPH isophane 70 % MIXTARD 30 UMULINE Profil 30 Flacon de 10 ml Flacon de 10 ml Cartouche pour stylo Humapen LUXURA Umuline Profil 30 KIwiPen Suspension opaque Inj SC Conditions d administration 30 mn avant un repas (en raison de la fraction d insuline ordinaire) 1 à 2 fois/jour voie SC exclusive

35 Les mélanges d insulines Mélanges d analogues rapide et de sa forme protaminée Composition Nom commercial Cartouche 3 ml à 100 UI/ml Stylo prérempli 100 UI/ml Caractéristques Aspart 30 % + Aspart protamine 70 % NOVOMIX 30 Cartouche pour stylo Novopen Novomix 30 Flexpen Aspart 50 % + Aspart protamine 50 % NOVOMIX 50 Cartouche pour stylo Novopen Novomix 50 Flexpen Aspart 70 % + Aspart protamine 30 % Lispro 25 % + Lispro protamine 75 % NOVOMIX 70 HUMALOG mix 25 Cartouche pour stylo Novopen Cartouche pour stylo Humapen Luxura Novomix 70 Flexpen Humalog mix 25 KwikPen Suspension blanche opaque Inj SC Lispro 50 % + Lispro protamine 50 % HUMALOG mix 50 Cartouche pour stylo Humapen Luxura Humalog mix 50 KwikPen

36 Les mélanges d insuline Conditions d administration Juste avant un repas (en raison de la fraction d analogue rapide libre) 1 à 2 fois/jour voie SC exclusive

37 Les mélanges d insulines Mélange d un analogue lent et d un analogue rapide Composition Nom commercial Stylo prérempli Caractéristiques Insulin Degludec 70 % + Insulin Aspart 30 % RYZODEG Stylo Ryzodeg FlexTouch Solution limpide Conditions d administration Pas encore commercialisé en France Juste avant un repas (en raison de la fraction d analogue rapide libre) 1 à 2 fois/jour voie SC exclusive

38 Les mélanges d insuline Comparaison pharmacocinétique

39 Utilisation pratique Les indications - Contre-indications INDICATIONS L insuline est prescrite dans le traitement du diabète : Ø Diabète de type 1 : c est le seul médicament utilisable, associé à un régime de contrôle des apports glucidiques Ø Diabète de type 2 : en association avec d autres antidiabétiques. Cf cours de pharmaco CONTRE-INDICATIONS Ø Allergies Ø Hypoglycémies

40 Utilisation pratique Les effets indésirables HYPOGLYCEMIES REACTIONNELLES Signes annonciateurs : sueurs froides, pâleur, fatigue, difficultés de concentration, troubles de la vision, céphalées Prise en charge : épisodes modérés : ingestion de produits sucrés. Le diabétique doit porteur de bonbons, sucre, biscuits épisodes plus importants : injection SC ou IM de glucagon (0,5 à 1 mg) injection IV de glucose REACTIONS AU POINT D INJECTION C est un traitement chronique avec de nombreuses injections. Ces injections doivent être gérées : cf éducation du patient diabétique ALLERGIES En particulier avec les insulines combinées avec la protamine

41 Utilisation pratique Les schémas thérapeutiques dans le diabète de type 1 La dose d insuline à administrer varie sous l influence de nombreux facteurs : âge poids ancienneté du diabète répartition des apports alimentaires dans le journée niveau d activité physique habitudes de vie Tout traitement implique : la mesure régulière de la glycémie une mise en adéquation des apports alimentaires avec le traitement Dans la plupart des cas, les besoins en insuline varient entre 0,5 et 1 UI/kg/jour

42 Utilisation pratique Les schémas thérapeutiques dans le diabète de type 1 Plusieurs schémas existent, à adapter au patient, à son rythme de vie Schéma le plus proche du rythme physiologique : 4 injections / jour Schéma basal-bolus avec uniquement des analogues d insuline

43 Utilisation pratique Les schémas thérapeutiques dans le diabète de type 1 Autres protocoles possibles : 3 injections par jour : 1 insuline mélangée le matin 1 analogue d action rapide à midi 1 insuline mélangée le soir 2 injections par jour : 1 inj insuline mélangée matin 1 inj insuline mélangée repas du soir 5 injections par jour : 1 analogue d action rapide à chaque repas 1 inj insuline mélangée matin 1 insuline mélangée soir

44 Utilisation pratique Interactions médicamenteuses Substances qui diminuent les besoins en insuline Antidiabétiques oraux IMAO Betabloquants IEC salicylés sulfamides Substances qui augmentent les besoins en insuline Contraceptifs oraux Glucocorticoïdes Hormones thyroïdiennes Diurétiques thiazidiques

45 Utilisation pratique Les différents dispositifs d injection Toutes les insulines sont à une concentration unique : 100 UI/ml les flacons : la quantité d insuline est mesurée puis injectée avec une seringue spéciale graduée en UI d insuline Les stylo injecteurs rechargeables avec des cartouches Aiguille changée après chaque injection

46 Utilisation pratique Les différents dispositifs d injection Les stylo injecteurs pré-remplis jetables Pompes à insuline délivrance d une quantité basale continue d insuline et programmation par le patient de «bolus» au moment des repas Fonctionnent avec des analogues d action rapide ou de l insuline ordinaire

47 Utilisation pratique L éducation du patient Voie d administration = voie sous-cutanée Zones d injection attitrées Choisir une zone pour un horaire Choisir une zone pour un type insuline Même zone, même heure, même type insuline Technique d injection avec ou sans pli Vitesse d absorption différente en fonction de la zone

48 Utilisation pratique L éducation du patient Homogénéisation des insulines sous forme de suspensions Faire tourner le flacon ou le stylo Prélever à la seringue lorsque tout est remis en suspension Agiter par retournement le stylo une dizaine de fois Conditions de conservation Avant ouverture au frigidaire ( 2 à 8 ) durée maxi 3 ans Après ouverture à t ambiante < 30 maxi 28 jours Ne pas congeler

49 Technosphere insulin AFREZZA Perspectives L insuline inhalée Insuline d action courte adsorbée sur des microparticules formées de fumaryl diketopiperazine (FDKP) ou Technospher Délivrée par un inhalateur spécifique Inhalation juste avant le repas

50 Perspectives Les pompes à insuline «gluco-sensor» ou pancréas artificiels Pompe à insuline qui reçoit des instructions d un capteur qui mesure en continu le glucose sanguin. Délivre la quantité d insuline nécessaire.

51 Perspectives Greffe d îlots de Langerhans Greffe uniquement des îlots Nécessité d un traitement immunosuppresseur Tant que la greffe est fonctionnelle, 50 % des patients n ont plus recours à l insuline