Définitions des hypnotiques. La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques. Sommaire
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- Albert Métivier
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1 Sommaire 1 Définitions des hypnotiques 2 Les caractéristiques cinétiques et métaboliques de l hypnotique idéal 3 Classification des hypnotiques : barbituriques et non barbituriques 4 Hypnotiques non barbituriques 5 Barbituriques 5.1 Caractéristiques physicochimiques: 5.2 Relation structure activité: Les molécules utilisées en thérapeutique sont 5.3 Classification des barbituriques: 5.4 Utilisation médicale des BARs : 5.5 Toxicocinétique: 5.6 Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage 6 Toxicité des barbituriques: 6.1 Mode d action toxique: 6.2 Symptômes d intoxications: 7 Traitement des intoxications aux barbituriques: 7.1 Détection: Définitions des hypnotiques Hypnotique : toute substance capable d induire et / ou de maintenir le sommeil tout en déprimant le SNC. Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 1
2 Figure. Acide barbiturique Les caractéristiques cinétiques et métaboliques de l hypnotique idéal D être absorbé rapidement (10 15 minutes) D être actif pendant au moins 5 à 7 H De préserver l architecture du sommeil, sans diminution du sommeil profond et / ou du sommeil paradoxal De préserver une bonne vigilance diurne. De ne pas entraîner de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire De ne pas entraîner d insomnie ni rebond ni de dépendance De ne pas entraîner une tolérance. De ne pas avoir d interaction avec d autres traits ni avec l alcool Classification des hypnotiques : barbituriques et non barbituriques Hypnotiques non barbituriques Les benzodiazépines. Certains antihistaminiques H1: sels d hydroxyzine et diphénylhydramine. Les neuroleptiques sédatifs: largactil/nozinan : réservés uniquement aux insomnies graves, souvent chez des sujets psychotiques. Plantes: l extrait de valériane (seule ou associée à d autres plantes : mélisse, tilleul, passiflore. Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 2
3 Les quinolones: metaqualone àinduction rapide du sommeil/ réveil lucide. Hydrate de chloral: (temps de demi-vie 4 min.) rapidement transformé dans le foie par l alcooldéhydrogénase en un métabolite actif, le Trichloroéthanol (temps de demi-vie 8-12 h). Le trichloroéthanol sensibilise le myocarde envers les catécholamines. Barbituriques Phénobarbital Gardénal :1 er antiépileptique prescrit surtout dans le grand mal. Caractéristiques physicochimiques: Physiques: cristallisés/incolores, inodores/saveur un peu amère /peu solubles dans l eau/leurs sels de Na sont hydrosolubles. Chimiques: Acides faibles/pka [ ]/dérivent du Malonylurée : urée + acide malonique 2 formes: énolique/cétonique en fonction du ph. Relation structure activité: Les molécules utilisées en thérapeutique sont Substitués en C5 par des radicaux R1, R2 : Si R1, R2 sont des chaines ramifiéesàpouvoir sédatif ou hypnotique (L effet maximaleàr=6-7 C, présence de =, présence d un halogène (surtout le brome) Si R1, R2 sont des chaines aromatiquesàpouvoir anticonvulsivant Les veronalides: sont substitués en N1 (méthyle à la place d un H) Les thiobarbituriques: substitués en C2/ un soufre au lieu de l oxygèneà pouvoir anesthésique. Classification des barbituriques: Classification clinique : A longue durée d action:8-12h : Barbital; Phénobarbital Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 3
4 A courte durée: 4 8 h; Pentobarbital ; Secobarbital A action ultra brève: 1 4 h ; Thiopental. Hexobarbital. Classification chimique: voir relation structure activité. Utilisation médicale des BARs : Limitée à quelques produits anticonvulsivants et comme inducteurs de l anesthésie générale. Toxicocinétique: Absorption: Voie orale : la plus fréquente lors d intox volontaire. Dans l estomac, ph acide : BARs Sous forme non ionisée (passage vers le sang) Absorption complète en ½ h -3 h. si ingestion massive: absorption(+) lente car le coma ralentit le péristaltisme intestinal. Action dépressive centrale=stagnation ds le tractus, puis reprise de l absorption. (taux 2-3j). Voie rectale: absorption plus rapide (non detoxifiés) Distribution: Ils diffusent dans tous l organisme notamment le cerveau et tissus adipeux en raison de leur liposolubilité, ils peuvent traverser la barrière placentaire et passent dans le lait maternel. Biotransformation: foie++ (détoxification) : MTB : intéresse surtout les barbituriques à action courte. BARs peu liposolubles : stables et peu métabolisés donc action lente à se manifester mais prolongée. BARs très liposolubles : peu stables donc très métabolisés donc action rapide. Elimination: essentiellement urinaire: Sous forme inchangée pour les Barbituriques d action longue t1/2>18h Sous forme de métabolites inactifs/dégradation hépatique: Barbituriques d action interermédiaire:t1/2=4-8h Barbituriques d action courte:1-4h Pharmacologie: Agonistes des récepteurs du GABA : augmentent la durée d ouverture du canal chlore. Antagoniste du glutamate : Les Barbituriques possèdent des effets Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 4
5 dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le S.N.C. Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage TRT prolongé/bars. Diminution sensibilité des R. Si arrêt brutal du TRTàsyndrome de sevrage. Effet inducteur enzymatique à l origine de bon nombre d interactions aboutissant à l inactivation de traitements associés. très probablement un facteur favorisant les toxicités liées à la fabrication d un métabolite réactif. Toxicité des barbituriques: Mode d action toxique: Fixation dans tout le SNC sauf cervelet et moelle épinière. Action dépressive s exerce sur le métabolisme oxydatif mitochondrial (inhibiteur de la chaine respiratoire)à centres corticaux/le bulbe/la moelle épinière Symptômes d intoxications: Intoxication aigue: révélée par les signes caractéristiques suivants : Trouble de la conscienceàcoma profond (EEG plat). Hypoxie, suite à une dépression respiratoire d origine centrale. Hypotonie/aréflexie bilatérale réactive/ hypotension/mydriase. Acidose/IR. Mort par arrêt resp ou par troubles cardiovasculaire (2-3j après). Doses thérapeutiques et toxiques : Concentration plasmatiques thérapeutiques : Concentration toxique PHENOBAR : 5-20 mg/l (dose=500mg). Intoxication chronique: dépendance et tolérance. Traitement des intoxications aux barbituriques: Traitement évacuateur: Lavage gastrique, charbon actif; Symptomatique : maintien des fonctions vitales. Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 5
6 Traitement épurateur : diurèse alcaline forcée/hémodialyse. Détection: Extraction acide/éther à CCM/HPTLC. Colorimétrie : R de PARRI : fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt. Tests immunoenzymatiques. Dosage par : Titrimétrie : formation d un complexe BAR-Hg àdosage du Hg/dinaphtyl thiocarbazone. Spectrophotométrie différentielle dans l UV. Analytical Toxicology - La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques 6
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