PHARMACOLOGIE DES ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES. MC Verdier, service de Pharmacologie DFGSM2, UE 20 Système Neurosensoriel
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- Jacqueline Savard
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1 1 PHARMACOLOGIE DES ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES MC Verdier, service de Pharmacologie DFGSM2, UE 20 Système Neurosensoriel
2 L anxiété en très bref 2 Ressentie par tout individu +/- symptômes neurovégétatifs Si inadaptée = pathologie comportement incontrôlé, signes neurovégétatifs, parfois +++ Décrite par Freud fin XIX ème (approche psychanalytique) Processus biologique : - système NA et 5-HT : anxiogènes Action de divers AA excitateurs. - système GABA : anxiolytique En clinique : manifestations très diverses : crise d angoisse, attaque de panique / trouble panique / troubles anxieux généralisés (TAG) / phobies spécifiques et sociales / TOC / syndromes post-traumatiques
3 L insomnie en bref 3 Symptôme banal (30-50 % de la population adulte pays occidentaux) = sommeil perçu par le patient comme difficile à obtenir, insuffisant, insatisfaisant ou non récupérateur. Fragmentation excessive de la phase de sommeil. Rarement isolée, plus souvent associée à une pathologie psy (dépression) ou somatique (dyspnée, maladie rhumatismale ) Différents types : Insomnies occasionnelles (liées à accumulation d événements stressants) Insomnies chroniques : psychophysio / organiques (I Respi, douleurs chroniques, myoclonies, apnées du sommeil, impatience des membres inférieurs ) Insomnies pharmacologiques : médicamenteuses / «rebond»
4 Médicaments anxiolytiques et hypnotiques 4 Anxiolytiques: Voie orale effets Benzodiazépines (alprazolam; bromazépam; clorazépate; lorazépam; oxazépam; diazépam ) Azaspirones (buspirone) Antihistaminiques (hydroxyzine) Autres (étifoxine) coma anesthésique hypnotique sédatif dose croissante Voie parentérale Benzodiazépines Antihistaminiques Hypnotiques: -Benzodiazépines (flunitrazépam, lormétazépam, nitrazépam,...) -Antihistaminiques (alimémazine, doxylamine, niaprazine, prométhazine) - Apparentés aux BZD: zolpidem et zopiclone (+ barbituriques, etomidate, utilisés en anesthésie)
5 Rôle du GABA 5 Sous-types de récepteurs : -α1 : sédation -α2 et 3 : anxiolytique et myorelaxant -α5 : amnésie
6 Rôles des monoamines 6 Sérotonine modulation de l'appétit, du sommeil, de l'humeur, de la libido et des fonctions cognitives Dans l anxiété, manque de sérotonine? Noradrénaline À l origine des symptômes anxieux comme la tachycardie, les sueurs et les tremblements chez l homme Histamine : impliquée dans l éveil.
7 Action sur les récepteurs GABA 7 = modulateurs allostériques Action des BZD, zopiclone, zolpidem potentialisent l effet du GABA en augmentant la fréquence d ouverture du canal Cl -. Action des barbituriques: potentialisent l effet du GABA en augmentant la durée d ouverture du canal. à forte dose : effet GABA-mimétique Antagonistes recept. AMPA glutamatergiques Capacité à induire anesthésie
8 Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques 8 Effet anxiolytique À dose relativement faible réactions émotionnelles exagérées Effet sédatif / hypnotique Variable selon la nature de la moléc, sa dose et sa fréquence d administration tps de latence du sommeil, durée totale du sommeil Effets rebonds si doses trop fortes Tolérance après qqs semaines d utilisation /!\ risque de confusion, altération du jugement anxiogène
9 Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques 9 Effet anticonvulsivant : certaines BZD (clonazepam, diazepam, clobazam) Diminuent le développement de l activité électrique epileptiforme au niv. SNC. Effet myorelaxant = sensation d ébriété, impression de fatigue Diminution des reflexes spinaux au niv du cervelet Diminution tonus musculaire
10 Pharmacodynamie des autres molécules 10 Buspirone Agoniste 5-HT1A pré et post-synaptique (partiel). Antihistaminiques (hydroxyzine; doxylamine, alimémazine, prométazine) Antagonistes des récepteurs H1 symptômes mineurs de l anxiété + sédation /!\ effets atropiniques Beta-bloqueurs Antagonistes +/- sélectifs des récepteurs beta-adrénergiques
11 Pharmacocinétique 11 Les benzodiazépines Administration per os : bonne absorption mais délai variable. Distribution : Vd important. délai/durée d activité dépendent de la lipophilie : + lipophile : délai plus court, durée moins longue (distrib dans tissus lipidiques périph) Métabolisme hépatique ++ Nombreux métabolites actifs, T 1/2 variable si métabolite T 1/2 longue, risque EI dus à accumulation. si T 1/2 courte, moins de somnolence par ex. Elimination urinaire des métabolites conjugués
12 (30-200h) 12 (20-100h) (5-8h) (4-15h) (2h) (20h) (12h)
13 13 Pharmacocinétique des BZD
14 Pharmacocinétique des autres molécules 14 Analogues des benzodiazépines (zolpidem, zopiclone) délai d action min métabolisme hépatique. T 1/2 : zopiclone : 3 à 6h; zolpidem : 2,4h Buspirone : F très faible car EPPH ++ Métabolisme hépatique dont 1 actif Élimination principalement rénale T 1/2 = 2 à 3h Anti-histaminiques T 1/2 généralement longue chez l adulte (> 10h)
15 Effets utiles en clinique : anxiolytiques 15 Benzodiazépines (Oxazépam, Lorazépam, Alprazolam, Midazolam, Bromazépam, Clobazam, Diazépam, Clorazépate, Prazépam, Clotiazépam, Loflazépate d éthyle, Nordazépam) Effets principaux : anxiolyse, induction du sommeil ou effet myorelaxant Efficacité rapide, dès la première prise Risque de surconsommation, de tolérance et de dépendance A prescrire à la posologie la plus faible possible, durée limitée Antidote disponible (Flumazénil)
16 Effets utiles en clinique : anxiolytiques 16 Azapirones Buspirone Effet recherché : anxiolyse Action retardée (après une semaine de traitement), inconstante et moindre que celle des benzodiazépines Pas de dépendance Antihistaminique H1 Hydroxyzine Anxiolyse moins forte qu avec les benzodiazépines Pas de dépendance; Effets latéraux anticholinergiques
17 Effets utiles en clinique : anxiolytiques 17 β-bloqueurs Propranolol, métoprolol Pas vraiment d effet anxiolytique propre Traitement des manifestations fonctionnelles cardiovasculaires associées aux états émotionnels, de manière transitoire Autres anxiolytiques non benzodiazépiniques Etifoxine : place réduite aux manifestations psychosomatiques de l anxiété. Effet sur GABA
18 Indications des anxiolytiques 18 Traitement symptomatique de l anxiété : - Dans les troubles anxieux : traitement ponctuel de la crise d angoisse aiguë, - βbloqueurs pour certaines situations d anxiété sociale ; - Troubles psychosomatiques ; Traitement préventif du sevrage alcoolique, sevrage aux barbituriques benzodiazépines - Traitement des manifestations anxieuses ; - Prévention du syndrome de sevrage sévère (Delirium Tremens) et des crises d épilepsie
19 Indications des anxiolytiques 19 Traitement anticonvulsivant (benzodiazépines) : - Traitement préventif de la récidive : crises convulsives hyperthermiques par exemple ; - Traitement curatif des états de mal épileptiques Traitement myorelaxant (benzodiazépines) : - En anesthésiologie ; - En rhumatologie.
20 Effets utiles en clinique : hypnotiques 20 Benzodiazépines (Loprazolam, Nitrazépam, Lormétazépam, Témazépam ) Diminution de la latence d apparition du sommeil. Privilégient les stades de sommeil lent superficiel au détriment des stades de sommeil lent et profond et de sommeil paradoxal. Apparentés aux BZD (zolpidem, zopiclone) Respectent mieux l architecture du sommeil que les benzodiazépines Mêmes avantages et défauts que les benzodiazépines avec une action hypnotique plus spécifique Antihistaminiques risque d effets latéraux anticholinergiques
21 Indications des hypnotiques 21 insomnies occasionnelles insomnies transitoires insomnies associées à de l anxiété (BZD) Contre-indication : insomnie par syndrome d apnées du sommeil (BZD et apparentés)
22 Règles de prescription des benzodiazépines 22 Savoir distinguer troubles transitoires / pathologie psychiatrique confirmée Réévaluer la nécessité du traitement Arrêt progressif sur plusieurs semaines Durées de prescription maximales réglementaires : - 4 à 12 semaines pour les anxiolytiques ; - 2 à 4 semaines pour les hypnotiques - Arrêt progressif Choix du traitement selon indication, effet recherché et PK du médicament, traitements associés et ttts antérieurs - L alprazolam (Xanax ) est peu sédatif. Le diazepam (Valium ) est un bon myorelaxant. Le clonazepam (Rivotril ) est un bon anticonvulsivant. T1/2 courte si insomnie d endormissement (et chez le sujet âgé) et T1/2 plus longue pour les insomnies de seconde partie de nuit ; Prise en charge spécialisée si troubles psychiatriques, insomnie rebelle, dépendance à d autres produits
23 Principaux effets indésirables 23 Benzodiazépines Somnolences, vertiges conduite véhicule Troubles cognitifs : amnésie; confusion Troubles du comportement, desinhibition Actes automatiques amnésiques (1 % des patients) ni molécule ni dosedépendants. Réactions paradoxales: agitation, agressivité Toutes ces réactions sont favorisées par l alcool Tolérance / dépendance avec syndrome de sevrage à l arrêt Induction enzymatique? Down-regulation des récepteurs? Effet psychologique (comme tabac, café) Effet physiologique :prévention du syndrome de manque Manque = anxiété, insomnie, irritabilité, convulsions Importance des signes selon la molécule, et surtout la dose
24 Principaux effets indésirables 24 Apparentés aux BZD : Goût amer/métallique dans la bouche Amnésie antérograde Somnolence diurne résiduelle Hallucinations, agitation nocturne, confusion Anti-histaminiques Somnolence diurne, asthénie, vertiges (+ si alcool) Buspirone : tr digestifs en début de traitement
25 Merci de votre attention
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Un danger vous guette Soyez vigilant Vous prenez un sédatif-hypnotique Alprazolam (Xanax ) Chlorazépate Chlordiazépoxide Chlordiazépoxideamitriptyline Clidinium- Chlordiazépoxide Clobazam Clonazépam (Rivotril,
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