Immunosuppresseurs. Stéphane BOUCHET. Laboratoire de Pharmacologie Clinique et de Toxicologie

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1 Immunosuppresseurs Stéphane BOUCHET Laboratoire de Pharmacologie Clinique et de Toxicologie

2 Introduction Transplantation : progrès thérapeutique majeur Pb : rejet détruit le greffon en quelques jours. Jean Dausset (Prix Nobel 1980) système HLA (reconnaissance du «Soi») Lien entre histocompatibilité et taux de rejet des greffes

3 L immunosuppression Pour faire face à l obstacle majeur de la compatibilité donneur (greffon)/receveur Dès la fin des années 1950 : 6-MP, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate Mais rejets aigus ++ taux de survie des greffons 50% à 1 an Années 1970 : sérums antilymphocytaires Diminution rejets aigus mais complications infectieuses+++

4 Petite histoire JF Borel (Sandoz) échantillons de sol de Norvège (recherche nvx ATB) Propriétés immunosuppressives de la ciclosporine A identifiées en 1972 Sandoz refuse le développement («peu d avenir pour cette molécule») Borel, White et Calne continuent les recherches résultats très prometteurs chez l animal Sandimmun (1983)

5 GENERALITES, RAPPELS Traitements immunosuppresseurs: allogreffes d'organes allogreffes de cellules souches hématopoïétiques traitement de fond de maladies auto-immunes maladies inflammatoires chroniques. Objectifs du traitement Prévention du rejet (aigu et chronique) en modifiant la réponse allo-immune du receveur Ne pas induire d immunosuppression trop profonde (risque infectieux) Traitement du rejet

6 GENERALITES, RAPPELS Mêmes médicaments parfois utilisés pour d'autres objectifs thérapeutiques : - chimiothérapie des cancers, - traitements corticoïdes à visée antiinflammatoire

7 Corticoïdes Classification des Immunosuppresseurs Agents Pharmacologiques Médicaments se liant aux immunophilines (-limus) Inhibiteur de la calcineurine : Ciclosporine (Sandimmun, Néoral ), Tacrolimus (Prograf ) Inhibiteur de la mtor : Sirolimus (RAPAMUNE ), Everolimus (CERTICAN ) Antimétabolites (inhibition synthèse ADN) Action non-sélective : azathioprine (IMUREL ) Action sélective sur les lymphocytes : Mycophénolate mofétil CELLCEPT, Mycophénolate sodique, MYFORTIC, Léflunomide ARAVA

8 Classification des Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs biologiques : Anticorps antilymphocytaires Polyclonaux Lymphoglobline, Thymoglobuline Monoclonaux Muromonab-CD 3 (Orthoclone OKT 3 ) Anticorps anti-récepteur de l IL2 (CD25) Basiliximab (Simulect ) Daclizumab (Zenapax ) Anticorps anti-complément (C5) : éculizumab

9 Stratégie immunosuppressive Nombreux schémas possibles, dépendent : Du type de Transplantation Du risque immunologique (compatibilité HLA) Qualité du greffon (ex: éviter néphrotoxiques) Receveur : âge, maladie CV, tumorale, risque viral Induction (qq jrs/sem) Ac, corticoïdes, MMF Maintenance (toute la vie!) Arrêt des Ac, corticoïdes, anticalcineurines, MMF Maintenance (toute la vie!) Inh mtor (et arrêt ACal)

10 Mécanismes d action La réponse immunitaire allogénique Représentation schématique de l activation et prolifération lymphocytaire La réponse immunitaire est synthétisée en 3 signaux Signal 1 = Reconnaissance de l Antigène Signal 2 = Co Stimulation (Activation cellulaire) Signal 3 = Prolifération Cellulaire

11 3 voies de signalisat : D après Halloran PF, NEJM, 2004 Antigène TCR/CD3 CMH / peptides 1 CD80 / 86 CD28 2 Co-stimulation CD40 CD154 CPA Interleukine-2 Calcineurines PI-3K CD25 3 IL-15 MAP kinases IKK PI-3K PI-3K NFAT AP-1 NF-κB ARNm G1 CDK/ Cyclines S G2 mtor Synthèse de nucléotides JAK3 G0 M LYMPHOCYTE T CD52 S-1-P rec.

12 Ligands des immunophilines = - limus Inhibiteurs des Calcineurines

13 Ciclosporine / tacrolimus CMH / peptides 1 CD80 / 86 CD28 2 CD40 CD154 CPA Interleukine-2 CD25 3 Calcineurines IL-15 MAP kinases IKK PI-3K PI-3K NFAT AP-1 NF-κB ARNm G1 CDK/ Cyclines S G2 mtor Synthèse de nucléotides JAK3 G0 M LYMPHOCYTE T CD52 S-1-P rec.

14 Ciclosporine Découverte en 1970 Polypeptide polycyclique de 11 acides aminés (issu d un champignon, Tolypocladium inflatium) Mécanisme d action La cyclosporine A se lie à un récepteur intracellulaire (cyclophiline) le complexe ligand-récepteur inhibe la calcineurine

15 Ciclosporine Indications Greffes d organes et de tissus ttt préventif et curatif du rejet Rein, cœur, foie, pancréas, poumon, intestin grêle, greffes de moelle osseuse Pathologies auto-immunes ou inflammatoires Syndrome néphrotique cortico-résistant Psoriasis sévère, dermatite atopique sévère, polyarthrite rhumatoïde active et sévère

16 Ciclosporine Pharmacocinétique Varie en fonction de la spécialité : Sandimmun : Solution huileuse (sol buv ou capsule) Néoral : Microémulsion (sol buv ou capsule) Grande variabilité inter et intra individuelles Absorption Tmax 1h-6h (Sandimmun); Plus rapide avec Néoral; Cmax Néoral supérieure de 59% à Cmax Sandimmun Co (résiduelle) comparables Biodisponibilité: F néoral (50-60%) > F sandimmun (20-50%) Néoral rend le profil d absorption moins dépendant des sels biliaires, des enzymes pancréatiques et de l absorption des aliments

17 Ciclosporine Distribution Liaisons aux protéines (lipoprotéines) 90% Importantes concentrations intra-érythrocytaires Largement distribuée, notamment dans les territoires lipophiles (Vd : 13 L/kg) Métabolisme CYP 450 3A4 => 30 métabolites, ppalt inactifs Élimination biliaire Seuls 6% sont retrouvés dans les urines Élimination biphasique avec une Ta 1/2 rapide (1h à 2h) et une Tb 1/2 d environ 8h (5-18h) pour le Néoral et de 19 h (10-27h) pour le Sandimmun

18 Ciclosporine Effets indésirables : Nombreux, souvent Concentration-Dépendants Néphrotoxicité Aiguë, réversible, dose-dépendante Néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle Hypertension artérielle (>50% des sujets) Tremblement des extrémités... Dyslipidémie Hypertrichose, hypertrophie gingivale

19 Tacrolimus Découvert en 1984 Apparenté aux macrolides, dérivé du streptomyces tsukubaensis Mécanisme d action Le FK 506 (tacrolimus, Prograf) se lie au récepteur (FK BP-12) Le complexe ligand-récepteur inhibe la calcineurine Indications Prévention du rejet du greffon (rein/foie) Traitement du rejet rebelle cortico-résistant

20 Tacrolimus Pharmacocinétique Absorption : PO Très variable : F =20-25% (TR). Alimentation absorption digestive, pas la bile ( ciclo) Tmax : 1-3h Distribution Très lié aux protéines (>98%) Fortement incorporé aux Gr (75%) Large diffusion tissulaire (lipophilie); Vd = 1300L Métabolisme Très fort métabolisme hépatique : CYP 3A4; métabolites actifs pour certains (in vitro) Elimination Biliaire, cycle entérohépatique T 1/2 très variable : 12-15h en moyenne

21 Tacrolimus Effets indésirables ( similaires ciclosporine) : Même mécanisme d'action immunosuppressive mais toxicité différente (les récepteurs n'ont pas la même expression dans les différents tissus) Néphrotoxicité et neurotoxicité C dépendantes Diabétogène (incidence + élevée que ciclo) Alopécie, acné, hypersudation Pas d hyperplasie gingivale ni hypertrichose et HTA serait moins fréquente (meilleure observance?)

22 Tacrolimus Prograf = tacrolimus 2x/j Advagraf = tacrolimus 1x/j (même dose)

23 Ligands des immunophilines = - limus Inhibiteurs de mtor

24 CMH / peptides CD80 / 86 CD40 CPA 1 CD28 2 CD154 Interleukine-2 CD25 3 Calcineurines IL-15 MAP kinases IKK PI-3K NFAT AP-1 NF-κB ARNm G0 G1 S M CDK/ Cyclines G2 mtor PI-3K Synthèse de nucléotides LYMPHOCYTE T JAK3 Sirolimus / Evérolimus CD52 S-1-P rec.

25 Sirolimus = Rapamycine AMM en 2001 : Rapamune Famille des rapamycines, de structure proche du tacrolimus Mécanisme d action Inhibe mtor (mammalian Target of Rapamycin = 3ème signal, transition G1/S) qui favorise la prolifération cellulaire induite par les cytokines inhibition de la prolifération de Lympho B et T Indications Prévention du rejet d organe chez l adulte présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale.

26 Sirolimus Pharmacocinétique Absorption Rapide, incomplète : F 15% (associé à la ciclo : Delai de 4 heures entre prises) Tmax : 1-2h Distribution Largement distribué dans les GR (95%) Métabolisme CYP 3A4, métabolites ppalt inactifs Élimination biliaire T 1/2 = 62 +/- 16h => Dose de charge + Administration journalière unique

27 Sirolimus Effets indésirables Hypercholestérolémie, hypertriglyciridémie Thrombopénies, anémies, leucopénies Céphalées, tbles GI, A priori, PAS de NÉPHROTOXICITÉ, mais potentialisation possible de l effet néphrotoxique de la ciclosporine par de ses taux plasmatiques et intrarénaux Rares cas de pneumopathies interstitielles pulmonaires EI souvent C plasmatique- dépendants

28 Everolimus Commercialisé depuis 2004 (Certican ) Dérivé 40-O-hydroxyéthyl du sirolimus Mécanisme d action : Idem Sirolimus Indications Prévention du rejet d organe chez l adulte présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale ou cardiaque.

29 Everolimus Pharmacocinétique similaire au sirolimus Absorption Rapide; Tmax : 1-2h Comme pour le sirolimus, forte métabolisation présystémique ; F sirolimus F everolimus Distribution Distribué dans les GR (75%) Métabolisme CYP 3A4, 13 métabolites ppalt inactifs Élimination biliaire T 1/2 = plus courte que sirolimus 16-35h => 2 prises par jour

30 TACROLIMUS CICLOSPORINE SIROLIMUS Néphrotoxicité 41% 45% 6% Neurotoxicité (tremblements) 35 à 54 % % 14 %/TD> HTA % % 36 % Diabète 8-20 % 2-4 % - de 1% Alopécie 10,7 % 1% 1% Hyperplasie gingivale 0,5-1,3 % 5,3-6,2 % 1% Dyslipidémie 7,8-31 % 10,5-38 % 35 % Thrombopénie 18% Leucopénie 10% Cancers 1% 1.4% - de 1% Lymphomes 1% 0.7% - de 1%

31 Anti-métaboliques

32 CMH / peptides CD80 / 86 CD40 CPA 1 CD28 2 CD154 Interleukine-2 CD25 3 Calcineurines IL-15 MAP kinases IKK PI-3K PI-3K NFAT AP-1 NF-κB ARNm G0 G1 S M CDK/ Cyclines G2 mtor Synthèse de nucléotides Mycophénolate LYMPHOCYTE T JAK3 CD52 S-1-P rec.

33 Mycophénolate Sel (sodique) ou Ester (mofetil) de l acide mycophénolique (MPA), composé actif isolé à partir de Penicillium glaucum. Indications Utilisé en association à ciclosporine / tacrolimus et aux corticoïdes pour la prévention des rejets aigus d organe (rein, cœur, foie) STP réalisable seulement pour MMF

34 Mycophénolate Pharmacodynamie -Inhibiteur de l'imdph (inosine monophosphate deshydrogénase, isoforme II exprimée dans les lymphocytes T et B activés) -Bloque la synthèse de novo des purines -Modifie la glycosylation des protéines membranaires

35 Mycophénolate mofétil Pharmacocinétique Absorption Le MMF est rapidement absorbé puis transformé en MPA, le composé actif, par des estérases intestinales et hépatiques. F : 94% T max 1h (30 min -90 min) Distribution Liaison albumine : 97-99% or seule la fraction libre est active Pas de MPA intra-érythrocytaire Vd : 4 l/kg

36 Mycophénolate mofétil Cmax Deuxième pic lié à la recirculation entérohépatique Concentration résiduelle ou C0 Aire sous la courbe CellCept 1 gr per os CellCept 1 gr

37 Mycophénolate mofétil Métabolisme Hépatique par l UDP-glucuronyltransérase (UGT) => Métabolite : MPAG inactif éliminé / rein Autres métabolites dont un actif (acylglucuronide) Cycle entérohépatique => 6 à 12 h après l administration, augmentation secondaire des C pl du MPA Elimination Urinaire T 1/2 = 11-18h => stabilité 4 à 5 j théoriquement. En fait l ASC progressivement dans les 2-3 mois postgreffe

38 Mycophénolate mofétil Effets indésirables Pas de néphrotoxicité EI gastro-intestinaux EI hématologiques (leucopénies, anémies, thrombopénies) douleurs, fièvre, maux de tête, infections, hypertension artérielle et des œdèmes. incidence de infections opportunistes

39 Mycophénolate mofétil Interactions médicamenteuses Ciclosporine C de MPA : inhibe l élimination biliaire du MPAG => inhibition du cycle entérohépatique. Tx plasmatique de MPAG => élimination rénale du MPAG Tacrolimus (association hors AMM) C MPA (Inh de la glucuronidation en MPAG)

40 MMF : variabilité inter-individuelle

41 MMF : Variabilité intra-individuelle D3 D7 D30 >M3

42 Mycophénolate sodique Sel de l acide mycophénolique Cp pelliculés gastrorésistants (Myfortic ) PK différente du MMF => Absorption retardée Tmax = 2h (jusqu à 24h!!!) Algorithmes PK (mini AUC) utilisés pour MMF non utilisables ici

43 Léflunomide Prodrogue du tériflunomide (métabolite actif) Indications: Officielle : utilisation dans la polyarthrite rhumatoide sévère (traitt de fond) : 50 % de répondeurs Psoriasis et rhumatisme psoriatique (études en cours) Utilisation en greffe : lorsque l immunossuppression due au myco est trop forte et infection au BKvirus

44 Léflunomide Pharmacocinétique Léflunomide bien absorbé et très rapidement métabolisé et tériflunomide C max en 1 et 24h!!! Téri : T 1/2 15 j (élimination rénale et biliaire) Dose de charge de 3x100mg puis dose d entretien entre 5 et 20mg/j

45 Léflunomide Effets indésirables et interactions médicamenteuses Hépato et hématotoxicité Rifampicine : des concentrations du téri Médicaments mét par le CYP2C9 (Phénytoine, warfarine, ) : inhibition du CYP par Téri

46 Azathioprine Commercialisé depuis les années 60 (Imurel ) Dérivé dérivé nitro-imidazole de la 6-mercaptopurine Indications Transplantation d organes, en association Maladies dysimmunitaires (Crohn, Lupus, PR, )

47 Azathioprine Pharmacocinétique Aza très rapidement dissocié en 6-MP 6-MP traverse les membranes cellulaires et métabolisme in situ T 1/2 très courte (6 à 28 min!!!) ; T 1/2 de la 6-MP (38 à 114 min)

48 Cycle des thiopurines HEPATOTOXICITE? Métabolite inactif Nitro-imidazoles Inhibition de la synthèse purique TPMT* SH Méthyl- MercaptoPurine TPMT* Methyl-Mercapto- Purine Nucléotides TPMT* 6TG Azathioprine 6-Mercaptopurine Mercaptopurine Nucléotides 6-ThioGuanine Nucléotides XO XO ITPase* 8-OH azathioprine 8 OH mercaptopurine 6-Thioinosine TP Incorporation dans l ADN HGPRT : Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl Transférase ITPase : Inosine TriPhosphatase SH : Molécules souffrées, essentiellement glutathion TPMT : ThioPurine S-MéthylTransférase XO : Xanthine Oxydase * : enzyme possédant un polymorphisme Syndrome pseudo-grippal? Pancréatite? MYELOSUPPRESSION

49 Azathioprine Effets indésirables et interactions médicamenteuses Hépato et hématotoxicité, infections Parfois fatals!!! Oncogène Mutagène, tératogène (contraception nécessaire) Allopurinol Médicaments anticoagulants Suivi thérapeutique Avant instauration du traitement Génotypage de la TMPT Activité enzymatique de la TMPT Après Dosage des métabolites

50 Polymorphismes de la TPMT Prévalence dans la population caucasienne 89% : activité normale (2 gènes actifs) 10,7% : activité intermédiaire (1 gène déficient) 0,3% : activité nulle ou diminuée (2 gènes déficients) SNP Risque de leucopénies parfois mortelles 2 types sauvages (wt) actifs : TPMT*1 et *1S 16 variants dont 4 (TPMT*2, *3A, *3B, *3C) représentent plus de 85% des mutations 95% de corrélation du génotypage avec le phénotype

51 Suivi et surveillance des IS

52 Interactions médicamenteuses Elles sont nombreuses! Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus et évérolimus substrats du CYP3A4 et de la P-gp Conséquences?

53 Métabolisation (hépatique +++) Ciclosporine Tacrolimus I - mtor Métabolites CYP Sousdosage! Médicament B = inducteur enzymatique

54 Métabolisation (hépatique +++) Ciclosporine Tacrolimus I - mtor Métabolites CYP Surdosage! Médicament B = inhibiteur enzymatique

55 Justification du suivi thérapeutique des IS Relation concentration-effet thérapeutique et Relation concentration-effets toxiques Pas de mesure directe de l effet Zone thérapeutique étroite => rejet de greffe ou toxicité Variabilité PK inter et/ou intra individuelle Nombreuses interaction médicamenteuses Existence de méthodes de dosage Recommandé dans l AMM, pour certaines molécules

56 Médicaments IS candidats au STP Ciclosporine Tacrolimus Mycophénolate Sirolimus Everolimus Leflunomide Azathioprine

57 Suivi thérapeutique pharmacologique Efficacité et EI corrélés à la C sang Variabilité inter-individuelle +++ Modalités de prélèvement Modalités Tube Transport Ciclosporine (T0) Ciclosporine (T2) Avant la prise 2 heures après la prise Temp. ambiante Tacrolimus (T0) Avant la prise Temp. ambiante Sirolimus (T0) Après 5 à 7 jours de tt Avant la prise Vac. Mauve 5 ml Temp. ambiante ou +4 C si >2h Everolimus (T0) Avant la prise Temp. ambiante Mycophénolate (T0) MMF (mini AUC) Avant la prise Après la prise (T20, 60 min, 3h) Temp. ambiante

58 MMF : Modélisation bayésienne [Prémaud A. et al., Ther Drug Monit 2005] D3 J3 D7 J7 D30 >M3 J30 > 3mois

59 Alimentation SANDIMMUN solution : diluer ds chocolat, lait, jus de fruit (sauf jus de pamplemousse!) Bonne hydratation Régime pauvre en sel Bonne hygiène dentaire (hyperplasie gingivale) Ciclosporine limiter graisses, surveillance lipidique Tacrolimus surveillance glycémique

60 Contrôles de base Poids Pression artérielle Température

61 Observance! Conditionne la réussite du traitement or ttt à vie! Prises à intervalles réguliers (voir avec patient l'heure qui lui convient le mieux) régularité STP Informer le patient sur les effets indésirables des IS ; rassurer car tendance à diminuer au cours du temps STP expliquer les modalités