EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 2010 ZONE NORD

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1 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD Enoncé : Une forme gélule d un médicamen es adminisrée à la dose de 480 mg. La pharmacocinéique de cee forme orale répond à un modèle monocomparimenal e l équaion qui radui les variaions de la concenraion plasmaique (mg/l) en foncion du emps (heures) es : 0,099 0,6 C 6 e 6 e Après l adminisraion IV bolus d une dose de 40 mg de ce même principe acif la pharmacocinéique répond à un modèle monocomparimenal e l équaion qui rend compe des 0,098 variaions de la concenraion en foncion du emps es : C 5 e. QUESTIONS : ) Calculer la demi-vie d éliminaion, la clairance plasmaique oale, le volume de disribuion e la biodisponibilié absolue de cee forme gélule. ) La consane d éliminaion rénale (K r ) éan égale à 0,007h -, déerminer la clairance rénale de ce médicamen. L éliminaion biliaire éan négligeable, calculer la clairance méabolique. ) Si le médicamen éai adminisré par perfusion IV, quelle devrai êre la viesse de perfusion pour aeindre une concenraion à l équilibre (Ceq) de 0 mg/l? Calculer la dose de charge pour aeindre immédiaemen cee Ceq. 4) L inervalle hérapeuique de ce médicamen es compris enre 0 e 0 mg/l. A quel emps, après une première adminisraion IV bolus de 00 mg, devra--on réinjecer le médicamen? 5) Le au de fiaion de ce médicamen au proéines plasmaiques es de 0 %, la méabolisaion es esseniellemen hépaique e le débi sanguin hépaique des paiens es, généralemen, de, L/min. La clairance méabolique hépaique es-elle dépendane du débi sanguin hépaique?

2 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD Enoncé : La gluamae déhydrogénase (GLDH) caalyse la réacion suivane : -céogluarae + NH4 + + NADPH L-gluamae + NADP + + H O On veu mesurer le Km de la GLDH pour NH4 +. Pour ce faire, on se place dans des condiions où la viesse iniiale vo de la réacion es d ordre zéro par rappor à l -céogluarae e au NADPH. L évoluion de la viesse iniiale (mesurée par la consommaion du NADPH eprimée en variaion d absorbance (DO/min) à 40 nm en foncion de concenraions croissanes en NH4 + es représenée par les valeurs ci-dessous. QUESTIONS : NH4 + (mm) DO/min 0,4 0,6 4 0,4 8 0,65 0 0,7 0 0,9 - Pourquoi choisi-on des condiions d ordre zéro pour l -céogluarae e le NADPH e quelle en es la conséquence logique pour le choi de leur concenraion (en uniés Km)? - Calculer le Km de la GLDH pour l ion ammonium e la Vma de la réacion. (coefficien d eincion molaire du NADPH à 40 nm = 600 M -.cm - ) - Tracer la courbe vo = f(s) e définir sur cee courbe les zones d applicaion de la viesse iniiale, soi au dosage d une concenraion en subsra, soi à la déerminaion d une concenraion caalyique. Argumener vore réponse. On veu définir les condiions convenionnelles permean de doser la concenraion caalyique de la GLDH au cours de sa purificaion à parir de miochondries hépaiques. 4 Donner un ordre de grandeur des concenraions en NH4 +, -céogluarae e NADPH permean de se siuer en condiions opimales (on considère que [S] es négligeable devan Km pour [S] < 0, Km e inversemen que Km es négligeable devan [S] pour [S] > 0 Km) ; Km -céogluarae = 0,45 mm ; Km NADPH = 0,0 mm). 5 La consane caalyique de la GLDH pour l ion ammonium es 000 min -. En déduire la concenraion en enzyme dans le milieu réacionnel correspondan au données du ableau ci-dessus e le poids d enzyme pur conenu dans ce milieu réacionnel (masse moléculaire de la GLDH = 00 kda ; volume du milieu réacionnel = 0,5 ml). Quels son les aures ermes uilisés pour désigner la consane caalyique?

3 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD Enoncé : On souhaie préparer une soluion ampon A dans laquelle une molécule YH serai ionisée à 0 %. On donne pka YH/Y - = 5,0 QUESTIONS : ) Calculer le ph de cee soluion ampon A. ) Pour préparer cee soluion ampon A, on dispose d une soluion aqueuse 0,0 M d acide acéique (soluion B) e d acéae de sodium rihydraé crisallisé. Quelle masse de ce sel fau-il ajouer à 00 ml de la soluion B pour obenir cee soluion A? (on négligera la variaion de volume). pk 4,75 achcooh/ch COO massemolaire de CH COONa,H O 6 g.mol ) Quelle es la molarié du ampon A ainsi préparé? 4) Quelle es son osmolarié? 5) Quelle quanié de proons ou d ions OH - doi-on ajouer à 5 ml de soluion ampon A pour qu une molécule YH soi ionisée à 50 %? 6) Commen préparer à parir de la soluion B (acide acéique à 0,0 M) e de l acéae de sodium rihydraé crisallisé, 50 ml d une soluion ampon acéique 0,0M de ph = 5,0?

4 Eercice 4 EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD Enoncé : Pour réaliser une eploraion scinigraphique on injece au paien un élémen radioacif, le echnéium 99 méasable ( 99m 4 Tc), don la période physique es égale à 6 heures. Ce echnéium es produi grâce à un généraeur renferman du molybdène 99 ( 99 4 Mo) don la période radioacive es égale à 66 heures. Le molybdène es fié de manière covalene sur un 99m suppor solide (colonne) ; après ransformaion isobarique, le Tc formé n es plus fié sur la colonne, il es récupéré à voloné par éluion de la colonne avec une soluion de NaCl 0,9 % andis que le molybdène rese sur la colonne. QUESTIONS : ) Compléer les réacions de filiaion radioacive en précisan le ou les ypes de rayonnemens émis : m 4 Mo T 66heures Tc T 6 heures 99m Tc... Tc... ) Calculer en s - les consanes radioacives du molybdène e du echnéium ) Un généraeur renferme au emps iniial 0 = 0 une acivié a 4,00.0 Bq de Mo e ne 99m conien pas à ce insan de Tc 99 a) Quel es le nombre d aomes N 0 de Mo dans le généraeur au emps 0? b) Quelle es l acivié du molybdène au emps = 7 h, le généraeur n ayan pas éé élué enre 0 e h? c) Quelle es l acivié du molybdène au emps = 7 h, le généraeur ayan éé élué fois enre 0 e h, à = 4 h e à = 48 h? 4) Quelle es l acivié du echnéium dans l élua (ou le echnéium formé es supposé élué) lors d une première éluion au emps = 4 h? On rappelle que le nombre d aomes N de echnéium à l insan (origine 0 ) es donné par la relaion : N N0 ( e e ) où les quaniés N0,λ, λ on éé définies dans les quesions précédenes. 5) Après cee première éluion, l acivié du echnéium dans la colonne devenue nulle à 4 heures juse après l éluion, ré-augmene, passe par un maimum puis décroî. a) Au bou de combien de emps (en h) après ce insan = 4 h, aura--on un maimum d acivié du echnéium? b) Quelle sera la valeur de cee acivié du echnéium si on élue alors la colonne? 0

5 Eercice 5 EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD Enoncé : Une cohore de 00 paiens de plus de 5 ans e à hau risque de diabèe de ype a éé suivie pendan une année. On a observé 0 paiens (groupe ) ayan eu des complicaions graves, les aures paiens de la cohore consiuan le groupe. A l enrée dans la cohore, la glycémie des paiens GL (mmol.l - ) a éé dosée. Les moyennes e les écar-ypes esimés son les suivans : s Groupe 8,9 0,8 Groupe 7,8, QUESTIONS : La moyenne de la glycémie es-elle plus élevée chez les paiens ayan eu des complicaions graves? (risque α 0,0) Les sujes on éé classés en foncion de la glycémie GL (mmol.l - ) e de l indice de masse corporelle IMC (kg.m - ). Le ableau de coningence es donné ci-dessous : GL \ IMC > < 0 > ,7 8 8 < 6,7 4 8 La glycémie e l indice de masse corporelle varien-ils indépendammen? (risque α 0,05) A l enrée dans la cohore, on a mesuré la pression arérielle diasolique Pa des paiens. La moyenne obenue chez les 0 paiens ayan eu des complicaions es égale à 05 mmhg avec un écar-ype esimé de 0 mmhg. Eise--il une corrélaion linéaire enre la glycémie GL e la pression arérielle diasolique Pa chez les paiens ayan eu des complicaions graves? (risque α 0,0). On donne Pa GL 855. (En raison des effecifs des groupes, on uilisera l écar-ype esimé.) 4 On désire éudier une nouvelle sraégie de raiemen du diabèe de ype. Pour cela, on dose la glycémie (mmol.l - ) avan le débu du proocole (série A) e mois après (série B) chez 8 sujes irés au sor parmi les 0 paiens ayan eu des complicaions. Les résulas obenus son les suivans : Suje A 8,9 8, 7,8 7,9 9, 9, 8,7 9,5 B 8,6 8,0 8, 7,8 9, 8,8 8,7 9, Déerminer l inervalle de confiance à 95 % de la moyenne des différences de glycémie avan e après. Conclure.

6 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD 0,69 0,69 ) / 7 heures ; kel 0,099 SSC orale 6 0, ,6 66,6 87,5 8,76 mg.h/l SSC IV 5 0,098 5,06 mg.h/l ; Biodisponibilié : SSC F SSC orale IV Dose Dose IV orale 8,76 40,56 0,5 0,78 78 % 5, Clairance : F Dose 0, CL,568 L/h SSC 8,76 Volume de disribuion : Vd CL kel,568 0,099 5,84 L (Les paramères peuven égalemen êre calculés à parir des données iv : CL = dose iv /SSC iv e Vd = dose iv /C0 = 40/5) ) Clairance rénale : CLR Vd Kr 5,84 0,007 0,L/h Kr (aure méhode : CL R CL ) kel Clairance méabolique : CL M CL CL R,568 0,,458 L/h *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

7 Eercice (suie) EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD q 0 ) Viesse de perfusion Ceq CL 0,568,6 mg/h T q 0 (où T Ceq Vd kel 05,84 0,099,6 mg/h) Dose de charge = Vd Ceq = 5,84 0 = 6,8 mg. 4) La dose IV bolus éan différene (00 mg au lieu de 40 mg) nouvelle valeur de Co (IV) : 5 00 Co 8,75 mg/l 40 On dédui le emps d adminisraion de la dose de charge de l équaion suivane : 0,098 0, ,75 e 0,5 e n0,5 0,098 0,686 0,098 = 6,4 Heures 5) Clairance méabolique praiquemen idenique à la clairance méabolique hépaique : CL M CL H,458 L/h E H CL Q H H,458 0,0, 60 Médicamen à faible E H (< 0,) donc CL H débi indépendane. *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

8 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD - Pour que vo ne dépende que de (NH4 + ) e que le Km mesuré ne soi pas un Km apparen. Il en résule que les concenraions en -céogluarae e NADPH doiven êre rès supérieures à leur Km (en praique > 0 Km). NH4 + (mm) ΔDO/min /(NH4 + ) en mm - /(DO/min) en min 0,4 7,4 0,6 0,5,85 4 0,4 0,5, 8 0,65 0,5,54 0 0,7 0,,9 0 0,9 0,05,08 /( DO/ min) 8,00 6,00 4,00,00 0,00-0,5 0 0,5,5 /(NH4) en mm - y = 6,676 y = 6,58 + 0, ,769 R = 0,9997 R = *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

9 Eercice (suie) EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD On calcule /NH4 +, () e /(DO/min), (y). On race le graphique y = f() e on mesure les inersecions avec les aes des abscisses ( - 0,5 = - /Km d ou Km = 8,6 mm) e des ordonnées (0,769 = /(DO/min). On en dédui Vma = 000 0,5mM/min.L équaion de la droie de régression y = 6, ,779 0, perme d obenir les mêmes résulas. On peu aussi procéder par le calcul à parir de couples (vo, S) mais cela suppose que Vo mesurée, i. e. (DO/min) es sur la courbe héorique donc qu il n y a pas d erreurs sur les poins epérimenau!!! - Sur la courbe vo = f (S) la zone d applicaion pour doser S, i. e., vo = k (S) correspond à S < 0, Km e la zone la plus conforable pour doser une concenraion caalyique correspond à S > 0 Km (mais ce n es pas obligaoire, car vo es oujours d ordre par rappor à (E) quelle que soi la valeur de S, la condiion nécessaire éan de oujours mesurer une vériable vo). 4 - (-céogluarae) > 4,5 mm ; (NADPH) > 0, mm ; (NH 4 ) > 80mM 5 Vma = kca.(e) donc : = 000. (E) e (E) #. 0-8 M soi #,05 µg de GLDH pour 0,5 ml ; kca es aussi dénommée urnover number e acivié moléculaire spécifique. *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

10 Eercice EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD ) YH H O Y H Y 0 % YH 70 % O Y 0, ph pkaa log 5,0 log 4,9 YH 0,7 ) CHCOOH 0,0 M ; CHCOONa, H O, Masse molaire = 6 g.mol -. On veu obenir une soluion de ph = 4,9. pka = 4,75, le mélange CH COOH/CH COO Na es un ampon pour lequel le recul d équilibre es oal. [CH COO ] [Na ] - quanié de CH COONa, H O = mmol - quanié de CH COOH = 00 0, = 0 mmol CH COO log CH COOH log 0 log 0,8 0 0,5 = 0,7 mmol. soi 4,7 g de CH COONa, H O CH, CH COO 0 M ) COOH 0,0 M 0, ou bien * quanié oale acéique = 0 + 0, = 50, mmol. * volume = 00 ml Molarié du ampon A : CH COOH CH COO 0, 50 M *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

11 Eercice (suie) EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD 4) CH COOH M 0,0 CH COO ( Na ) 0, 0 M - Osmolarié du ampon A = CH COOH CH COO ( Na ) 0,806 osmole.l 5) Pour ioniser YH à 50 %, il fau que ph = pka = 5,0 Il fau ajouer des ions OH - au ampon A Soi mmoles la quanié de OH - à ajouer à 5 ml de soluion ampon A. 5 ml de ampon apporen mmole de CH COOH e,5 mmole de CH COO 5,0,5 4,75 log,5,55 = 0,44 mmole de OH - 6) La soluion B es 0, M en acide acéique, on uilisera : ml de soluion B soi 0, mmol.acoh e y mmol. de ACO - Na +, H O a) on veu un ampon 0, M c es-à-dire : 0, y 0, mmol. b) ph = 5,0 = 4,75 + log y 0, y 0,7096 0, ,97 55 ml y = 9 mmol. Pour préparer 50 ml de ampon 0, M de ph = 5,0, on mélange : - 55 ml de soluion B - - y 0, mmol.de ACO Na,H O soi 5,08 g - eau qsp 50 ml. *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

12 Eercice 4 EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD 99 99m ) Dans la ransformaion isobarique (A = 99 = cse), 4Modevien 4 Tcpar ransformaion d un 0 - neuron en proon dans le noyau de Mo. Il y a donc émission d un élecron e (émission β ) -, accompagnée d un anineurino (pour des raisons de conservaion d énergie de la ransformaion) m 0 - La réacion s écri : Mo Tc e υ. En résumé, Mo 99 es un émeeur β. 4 4 Le noyau formé rayonnemen γ. 99m 4 Tces ecié ; son éa méasable es sabilisé par pere d énergie par La réacion s écri : 99m 99 4 Tc 4 Tc γ(hυ). Tc 99m éme un rayonnemen gamma. ) On a T = 66 h e T = 6 h d où : λ λ n T n,55.0 T,050.0 h h,97.0, s s ) a) Par définiion 9 5 a 0 * N0 avec a 0 4,00.0 Bq, d'où N0 a 0/λ,7.0 aomes de Mo 99 b) Au bou de 7 h compés à parir de 0 ( 7 h), l acivié du molybdène 99 s écri : -ln T 9 a 7 a 0e,878.0 Bq c) La désinégraion du molybdène es indépendane de celle du echnéium L acivié du molybdène es donc la même, qu il y ai ou non éluion de echnéium ; la réponse es donc, Bq. 4) Le nombre de noyau de echnéium au emps = 4 heures (8, s) es obenu par applicaion de la loi de variaion des nuclides fils résulan de l équilibre enre leur producion par les nuclides pères e leur désinégraion radioacive, équaion donnée dans l énoncé. N (4h) = 9,798.0 aomes de Tc. C es ce nombre de noyau qu on rerouve dans l élua. L acivié du 9 echnéium dans l élua s en dédui : a (4h) λ N (4h),44.0 Bq. 5) Prenons mainenan comme origine des emps, l insan juse après éluion (4 heures) ; dans l équaion donnan N (quesion 4), seul change le nombre N 0 d aomes de molybdène qui es à 4 heures égal à, *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

13 Eercice 4 (suie) EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD dn λ MAX λ MAX a) La dérivée s'annule pour ma vérifian λe λ e, d où l epression de d n( / ) ma 899 s,8 heures b) Le nombre d aomes de echnéium,8 heures après es N = 7,6.0, ce qui correspond 9 à une acivié a λ N,445.0 Bq *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.

14 Eercice 5 EPREUVE D EXERCICES D APPLICATION 00 ZONE NORD PROPOSITIONS DE REPONSE Comparaison des moyennes : échanillons indépendans (n grand) : (μ μ )/H (μ μ ) H0 α 0,0, k s n s n,6 (unilaéral) 6, 7 k La glycémie es plusélevée chez les paiensayan eu des complicaions graves. Comparaison de plusieurs pourcenages : es du KHI d indépendance. Calcul des effecifs héoriques ci : > < 0 oal obs(ni) héo(ci) ni ci ni ci > , 0 4,8 74 6, ,6 4,4 7 < 6, , 8 0,8 54 Toal ,05, d.d.l. 4, K 9,488 χ n i c c i i, K La glycémie dépend de l indice de masse corporelle Calcul du coefficien de corrélaion enre les deu variables Pa e y GL: cov(, y) 855/0 8,905 r 0,5 s s 0,80 y Comparaison du coefficien de corrélaion à zéro : : ρ 0/H : ρ 0 α 0,0, d.d.l. 8, r r,76 n,06 H0 La glycémie e la pression arérielle diasolique son linéaireme n correlées 4 Calcul de la moyenne e de l écar-ype des différences d = avan après : d 0,, s 0, 5 α 0,05, d.d.l. 7,,65 L inervalle de confiance de la moyenne des différences es donné par : sd sd Iα d α ; d α 0, ; 0, n n L inervalle de confiance conien la valeur zéro. On peu conclure que les glycémies moyennes ne diffèren pas significaivemen. d *Imporan : Les proposiions de réponses son données à ire indicaif. Elles n on rien d impéraif pour les jurys des concours d inerna en pharmacie qui resen souverains e libres d éablir les grilles de correcion e de coaion comme ils le souhaien.