LA RESERVE OVARIENNE. Assises nationales de gynécologie Paul Barrière Thomas Fréour. Beaune, Mai 2011

Transcription

1 LA RESERVE OVARIENNE - Notions récentes - Assises nationales de gynécologie Paul Barrière Thomas Fréour Beaune, Mai 2011

2 La réserve ovarienne - Définition - NOMBRE (et qualité) des ovocytes présents dans les follicules primordiaux du cortex ovarien à un instant donné.

3 Constitution du stock folliculaire Période prénatale Mitoses, migration et méïoses des ovogonies Intégration dans les follicules primordiaux (1 / 10) + - Dégénérescence des ovogonies, non inclusion dans les follicules primordiaux, expulsion et nécrose à la surface de l épithélium cortical ovarien et atrésie dès le 5ème mois.

4 Embryologie

5 Stock folliculaire Au 7ème mois de grossesse : 6 à 7 millions d ovocytes A la naissance : follicules A 19 ans : follicules A 50 ans : follicules

6 Ovaire humain pendant le développement fœtal Forabosco et al, Fertil Steril, 2007.

7 Forabosco et al, Fertil Steril, 2007.

8

9

10 Néo ovogénèse Un débat récurrent

11 Le dogme initial Le stock folliculaire est définitivement constitué avant la naissance à la 34ème semaine Stock assez stable dans l enfance

12 Néo ovogénèse Pro- «Absence of evidence is not evidence of absence» Carl Sagan Is an absence of marker gene expression really acceptable evidence of an absence of oogenesis Tilly and Johnson Cell Cycle 2007

13 Néo ovogénèse Pro- Le débat Powell Plos Biol 2007 Johnson et al Cell Cycle 2005 Skanik-Wikiel et al Differenciation 2007 Tilly and Johnson Cell Cycle 2007 Tilly et al Biol Reprod 2009

14 Néo ovogénèse Contre Le débat Telfer Reprod Biol Endocrinol 2004 Albertini Reproduction 2005 Byskov et al Differentiation 2005 Telfer et al Cell 2005 Faddy and Gosden Cell Cycle 2007 Tilly et al Biol Reprod 2009

15 Néo ovogénèse Les faits récents Observation de cellules souches putatives présentant des caractéristiques de cellules germinales : - ovaires de souris adultes Zhang et al Reprod Science ovaires de femmes ménopausées Virant-Klun et al Differenciation 2008 Stem Cell Dev 2008

16 Néo ovogénèse Les faits récents Isolement de cellules souches dans les ovaires de souris néonatales et adultes Cellules capables de générer des ovocytes fécondables dans des ovaires stérilisés permettant la naissance de nouveaux-nés fertiles Zou et al Nat Cell Biol 2009 FGSC «Female Germline Stem Cell»

17 Néo ovogénèse Poursuite du débat Résultats de Zou et al à confirmer Résultats à valider chez l homme Tilly and Telfer Mol Hum Reprod 2009 Normile Science 2009

18 Sortie quotidienne du stock et entrée en croissance Primaire Secondaire Taux de naissance, prépubertaire : 1 à 3% Après la puberté : 20 ans : 35/jour 30 ans : 30/jour 40 ans : 9/jour Pour une ovulation par cycle

19 Almog B et al, F&S, 2011

20 Almog B et al, F&S, 2011

21 Rôle de l ovocyte Sortie du stock Croissance et différenciation du follicule -Facteurs activateurs : GD9, Fox03 BMP 15 (GDF 9b), Kit Ligand -Facteurs inhibiteurs : Foxl2, AMH

22 Formation des follicules primordiaux Nombreux facteurs impliqués Zfx (Luoh et al 97) Daz 1a Luoh(Ruggin et al 97) Fig alpha (Soyal et al 00) MSH5, DMC1, NGF (Dissen et al 01) SPO 11 (Di Giacomo et al 05) Notch (Trombly et al 09)

23 Croissance folliculaire 2 phases 1. Indépendante des gonadotrophines Follicule primordial au petit follicule antral (0.5 à 2 mm) 2. Dépendante des gonadotrophines Petit follicule antral au follicule ovulatoire

24

25

26 Le Vieillissement ovarien Altérations qualitatives de l ovocyte liées à l âge Voies de signalisation des : TGF-beta Sma/mab Insulin/IGF1 Luoh et al Cell 2010

27 Le Vieillissement ovarien Altérations qualitatives de l ovocyte liées à l âge Effets sur : La fécondabilité de l ovocyte La ségrégation chromosomique Les mécanismes de réparation de l ADN L intégrité du cycle cellulaire Effets indépendants de la régulation de la croissance et non autonomes à l ovocyte Luo et al Cell 2010

28 Le Vieillissement ovarien Altérations qualitatives de l ovocyte liées à l âge Présence observable du fuseau mitotique diminuant avec l âge <30 ans : 85.3 % ans : 81.6 % >35 ans : 74.1 % Heindrycks et al Hum Reprod 2011

29 Le Vieillissement ovarien Peu de preuves biologiques d altérations ovocytaires chez la femme jeune présentant une réserve ovarienne diminuée.

30 FIG. 11. Composite micrographs of confocal images of the meiotic spindles in oocytes obtained from naturally cycling women in two age groups, yr (top) and yr (bottom). Chromatin is represented in red (propidium iodide) and microtubules in green (fluorescein isothiocyanate). Top, Oocytes obtained from the younger age group at metaphase II exhibit a uniform matrix of microtubules in the spindle and a distinct, uniform chromosome distribution within the metaphase plate. Bottom, Oocytes obtained from the older age group with microtubules in disarray compared with the oocytes in the top panels. A distinct metaphase plate of chromosomes is not visible because most chromosomes were not well aligned or dislocated from the metaphase plate.

31

32

33 Mesures de la Réserve ovarienne Estimation liée à l âge Directe : biopsie ovarienne Imprécise sur un fragment Agressive Adhésiogène

34 Mesures de la Réserve ovarienne Indirectes Biologiques Échographiques

35 Mesures biologiques de la FSH / E2 : réserve ovarienne Variabilité intercycle Variabilité intercycle Intérêt pronostique discuté en FIV Bancsi et al, Fertil Steril 2003 Nelson et al, Human Reprod 2007 Lee et al, Human Reprod 2008 MacTavish et al, Endoc 2007 Élévation tardive dans l IOP

36 AMH : Mesures biologiques de la réserve ovarienne Faible variation inter et intra-cycle Bonne corrélation au CFA Aspect qualitatitf de la réserve ovarienne Lie Fong et al,rbmonline 2008

37 Rôle de l AMH -Rôle inhibiteur sur le recrutement primaire -Modulation du recrutement cyclique en diminuant la sensibilité des follicules à la FSH -Inhibition de la stéroïdogénèse -Baisse des récepteurs à la LH

38

39 Mesures échographiques de la réserve ovarienne Le Compte de Follicules Antraux (CFA) Opérateur et matériel dépendant Intérêt pronostique confirmé (Verhagen et al, 2008) Bonne reproductibilité (Jayapraskasm et al, 2007) Recommandations : J2 à J4 ou après downregulation (Lenz et al, 2008)

40

41

42

43 Le volume ovarien : intérêt prédictif inférieur au CFA pour la réponse ovarienne (Hendriks et al, Fertil Steril 2007)

44 Parmi les follicules en croissance : Concentrations différentes d AMH intrafolliculaires (Andresen et al, JCEM, 2008) Taille et sensibilité à la FSH différentes Compétence ovocytaire et aptitude au développement embryonnaire différentes Hétérogénéité des tailles augmentant avec l âge (Grynberg et al, Fertil Steril, 2008) Pas de preuve que le plus grand et le plus sensible à la FSH soit le plus compétent

45

46

47 Corrélation établie entre les marqueurs indirects et le nombre absolu de follicules primordiaux à l histologie HANSEN et al Fertil Steril 2011

48

49 La mesure de la réserve ovarienne est-elle un préalable à l AMP? RPC CNGOF 2010 «No single test» (Carvhalo et al, 2008) Adapter la prise en charge dans le temps Adapter la posologie (Popovic-Todovic, Hum Reprod 2003 Klinkert et al, Hum Reprod 2005; Lenz et al, 2008 Etude Consort Serono 2007) «Donner des follicules à la FSH plutôt que de la FSH aux follicules» (Fanchin 2008) Prédictabilité de la réponse ultérieure après la réponse au 1er cycle (Hendriks et al, 2008)

50 EN PRATIQUE De la puberté à la ménopause : normofertile hypofertile stérile

51

52

53 CONCLUSION Constitution d un stock de follicules primordiaux à la 34ème semaine, puis assez stable dans la petite enfance Néo-ovogenèse efficace très peu probable Outils de mesure en cours d évaluation Optimaliser la gestion du temps et les traitements