LEUCEMIES AIGUES DE L ENFANT. Dr G. PLAT 30/03/2017

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1 LEUCEMIES AIGUES DE L ENFANT Dr G. PLAT 30/03/2017

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3 Leucémies aigues de l enfant Myéloblastiques 15% Lymphoblastiques 85% 600 nouveaux cas par an MP 25 à 30 nouveaux cas Dérégulation de programmes fondamentaux Différenciation Prolifération Apoptose Hématopoïèse

4 Facteurs étiologiques Génétiques Anomalies constitutionnelles Cas familiaux Environnementaux Radiations ionisantes

5 Facteurs étiologiques

6 SIGNES CLINIQUES SIGNES BIOLOGIQUES HYPOPLASIE MÉDULLAIRE anémie thrombopénie neutropénie SYNDROME TUMORAL polyadp Infiltration neuroméningée Douleurs osseuses Infiltration testiculaire NFS Cytopénie Blastose périphérique Myélogramme Cytologie Immunophénotypage Cytogénétique Biologie Moléculaire Ferrand

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12 Biologie moléculaire Délétion IKAROS IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishespatients benefitingfrompulses duringmaintenance therapy: resultsof the EORTC Children'sLeukemiaGroup study E Clappieret al.

13 Evaluation de la maladie résiduelle Les réarrangements des gènes des récepteurs aux antigènes, TCR (T cell receptor) dans la lignée T, immunoglobulines du BCR (B cell receptor) dans la lignée B Les points de cassure des sites de translocation et les transcrits de ces gènes de fusion constituent la seconde cible

14 Biologie moléculaire et MRD

15 FACTEURS PRONOSTIQUES Liés à la maladie Masse tumorale, hyperleucocytose Immunophénotypage Cytogénétique Hyperdiploïdie,hypodiploïdie t(9;22) t(4;11) t(12;21) Biologie moléculaire Délétion IKAROS Liés au patient âge sexe Pui CH et al NEJM 2004

16 FACTEURS PRONOSTIQUES Liés à la réponse au traitement Corticosensibilité Chimiosensibilité P < 100 blood blasts at day 8 (N=1780) >=100-<1000 blood blasts at day 8 (N= 728) >=1000 blood blasts at day 8 (N= 238) > 5 % BM blasts day 33 (N= 93) years BFM n=2839

17 Liés à la réponse au traitement Maladie résiduelle FACTEURS PRONOSTIQUES EORTC (median follow up 3 years) Overall Logrank test: p< MRD < 10-2 MRD > 10-2 (years) O N Number of patients at risk : MRD- MRD+ H. Cave et al, NEJM 1998

18 TRAITEMENT 85% 2008

19 TRAITEMENT -Mercaptopurine Methotrexate Prednisone Dexamethasone Cyclophosphamide Vincristine Cytarabine Asparaginase Cérubidine Vépéside Imatinib mars 2008 Pr Plantaz DES pédiatrie Clermont Ferrand -Clofarabine 2004

20 RESULTATS EFS ALL pts: by initial RG Overall Wald test: p< (df=3) (years) O N Number of patients at risk : RG4c VLR mars Pr 58 DES pédiatrie 34 Clermont Ferrand 19 5 Plantaz AR1 AR2 VHR Initial

21 Quelques repères Protocole saint Louis Etude pilote BFM like : Protocole EORTC : Protocole EORTC : Protocole EORTC : Protocole EORTC : Protocole CAALL F01 : 2017-

22 CAALL-F01 A French protocol for the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children and adolescents (CAALL-F01) «Protocole Françaispour le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques(lal) de l enfant et l adolescent» 22

23 OBJECTIFS PRINCIPAUX CAALL-F01 Pour les patients de risque standard ou intermédiaire évaluer la supériorité du régime fractionné en termes de PK (activité asparaginase) à J33 confirmer l équivalence de toxicitédes deux modalités d administration (du J12 de l'induction au J49). Dans le groupe haut risque/très haut risque évaluer la PK (activité asparaginase) à J33 évaluer l incidence de toxicitésciblées du J12 de l'induction au J49. 23

24 STRATIFICATION, GROUPE DE RISQUE CAALL-F01

25 En fonction de la maladie initiale CAALL-F01 LAL B

26 En fonction de la réponse au traitement CAALL-F01

27 CAALL-F01

28 SCHEMAS DE TRAITEMENT

29 Schema LAL B-SR Traitement type FRALLE-A SR P Induction 3 drugs Conso IR Maintenance (104 semaines) (Pulses mensuel sur 12 mois) BMA J35 J70 P: Prednisone prephase; Conso: consolidation DI: intensification retardée ; BMA: bonemarrowaspiration avec évaluation MRD (MRD1, MRD2) 29

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31 Schema LAL B-MR MR P Induction 4 drugs Conso M IR Maintenance (76 semaines) (6 pulses, tous les 10s) BMA J35 J95 P: Prednisone prephase; Conso: consolidation; M: cycles hautes doses de MTX; DI: intensification retardée; BMA: bonemarrowaspiration avec évaluation MRD (MRD1, MRD2) 31

32 LAL B-HR/VHR (BCP LAL high/very high risk) HR P Induction 4 drugs Conso M1 IR 1 M2 IR 2 Maintenance jusqu à 104s 7J Pas de Randomisation VHR VANDA VHR1 +/- VHR2 +/- HSCT P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course; M: cycles hautes doses de MTX; DI: intensification retardée ; VANDA: Chimiothérapie intensive : HSCT: Transplantation de cellules souches hématopoïétiques; VANDA/VHR1V/HR2: course intensive pre HSCT 32

33 LAL T-SR SR P Induction 4 drugs Conso M IR Maintenance jusqu à 104s BMA J35 J85 P: Prednisone prephase; Conso: consolidation; M: cycles hautes doses de MTX DI: intensification retardée ; BMA: bonemarrowaspiration avec évaluation MRD (MRD1, MRD2) BMA J85 : Valeur MRD décisionnelle pour la stratification SR-HR/VHR 33

34 LAL-T HR/VHR HR 7J P Induction 5 drugs Conso VANDA IP1 IR1 IP2 IR 2 Pas de Randomisation VHR BMA MRD Ou MRD NELA 1 NELA 2 +/- Maintenance jusqu à 104 s HSCT P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course; M: cycles hautes doses de MTX; IP: Phase intermédiaire avec cycles hautes doses de MTX; DI: intensification retardée ; VANDA: Chimiothérapie intensive : NELA: nelarabinecourse; HSCT: Transplantation de cellules souches hématopoïétiques; 34

35 Protocole national 28 centres ouverts Peg asparaginase(pk, allergie, activité) Bas risque : moins d anthracyclines Connaissances biologiques