DOSSIER DE PRESSE Le 9 février 2016

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1 DOSSIER DE PRESSE Le 9 février 2016 A l occasion des résultats de l étude ADAGIO sur l observance des patients hyperuricémiques Regards croisés de 4 spécialités médicales sur la prise en charge de l hyperuricémie avec dépôts d urates : vers un objectif commun? Avec la participation de : Pr Thomas Bardin, rhumatologue (Hôpital Lariboisière, Paris) Pr Jean- Pierre Fauvel, néphrologue (CHU, Lyon) Pr Luc Martinez, médecin généraliste (Université Pierre et Marie Curie, Paris) Pr Frank Paganelli, cardiologue (CHU, Marseille) Les Laboratoires Menarini vous remercient de bien vouloir tenir compte, dans l utilisation que vous pourriez faire des informations contenues dans ce dossier et dans ce communiqué, de la réglementation en vigueur et notamment de celle relative aux médicaments soumis à prescription obligatoire et/ou bénéficiant d une prise en charge de l Assurance Maladie. Il est rappelé que le dossier de presse doit être considéré comme un document de travail et que le résumé de la conférence de presse ne doit pas être reproduit en l état. Les rédacteurs couvrant la conférence de presse doivent en faire une analyse indépendante et sont seuls responsables du contenu du compte- rendu signé qu ils rédigent. Contact presse : Nathalie Garnier / n.garnier@ljcom.net FR2ADE03402/16 Document établi en février 2016

2 SOMMAIRE 1 INTRODUCTION 1-1 Une prévalence en augmentation 1-2 Une maladie métabolique au- delà de la crise articulaire aiguë? 2 L HYPERURICEMIE AVEC DEPOTS EN 2016 : VERS UN OBJECTIF COMMUN Le médecin généraliste : au cœur de la prise en charge Les conséquences rhumatismales Les conséquences cardiovasculaires Les conséquences rénales La nécessité de parvenir à un objectif thérapeutique strict Une démarche ciblée sur l observance des patients 3 L ETUDE ADAGIO Le portrait- robot du patient hyperuricémique avec dépôts Les facteurs de l observance Un objectif thérapeutique loin d être atteint 4 CONCLUSION FR2ADE03402/16 Document établi en février

3 1 - INTRODUCTION La maladie goutteuse a été associée depuis très longtemps à une maladie uniquement articulaire. De nombreuses études cliniques et épidémiologiques réalisées au cours des 15 dernières années ont bouleversé cette idée commune et jettent un regard nouveau sur un trouble métabolique sous- estimé. L ensemble des résultats de ces études, notamment dans le domaine cardiovasculaire et rénal, convergent vers l augmentation d un risque de la morbi- mortalité, autorisant la notion de maladie hyperuricémique. Par ailleurs, la nécessité absolue de maintenir l uricémie des patients hyperuricémiques avec dépôts au- dessous d un seuil plasmatique de 60 mg/l, a conduit les Laboratoires Menarini à s intéresser aux critères de l observance de la prise en charge thérapeutique des patients goutteux. 1-1 Une prévalence en augmentation L évolution des habitudes alimentaires, la sédentarité, l augmentation de l espérance de vie ainsi que la prise de certains médicaments au long cours comme les diurétiques, expliquent l augmentation de la prévalence de la pathologie hyperuricémique ces dernières années (1). Cette augmentation de la prévalence est principalement associée au surpoids et à l obésité (2). 1-2 Une maladie métabolique au- delà de la crise articulaire aiguë? Dominée historiquement par la maladie goutteuse, voire la classique crise du gros orteil, la maladie hyperuricémique s apparente pour de nombreux auteurs et observateurs, à une pathologie rhumatismale multi- atteintes. Depuis peu, les liens forts entre rhumatisme hyperuricémique et affections cardiovasculaires ou rénales autorisent à évoquer une véritable maladie métabolique au cours de laquelle la crise articulaire aiguë n est que la partie visible d un iceberg menaçant plus sournoisement la fonction rénale et l intégrité cardiovasculaire. FR2ADE03402/16 Document établi en février

4 2 - L HYPERURICEMIE AVEC DEPOTS EN 2016 : VERS UN OBJECTIF COMMUN 2-1 Le médecin généraliste : au cœur de la prise en charge Maladie fréquente, l hyperuricémie avec dépôts touche en France près de 1% de la population (3). Ces patients sont également souvent atteints d autres affections chroniques (HTA, diabète, fonction rénale altérée). A ce titre, le médecin généraliste doit traiter ces patients de façon globale : le médecin généraliste intervient aussi bien lors des crises articulaires que pour la surveillance au long cours de l hyperuricémie. En effet, comme pour de nombreuses pathologies chroniques, il est en première ligne pour tenter d atteindre l objectif thérapeutique qui est une uricémie inférieure à 60 mg/l. Pour le Professeur Luc Martinez, médecin généraliste à l Université Pierre et Marie Curie (Paris) : «L essentiel pour le médecin étant de ne pas attendre la crise articulaire aiguë pour assurer une prise en charge globale du patient hyperuricémique avec dépôts». Le médecin généraliste est au cœur de la prise en charge du patient hyperuricémique avec dépôts. Il intervient au moment des crises articulaires aiguës mais se doit surtout d assurer le suivi et la surveillance au long cours de l uricémie pour la maintenir en dessous de 60 mg/l. 2-2 Les conséquences rhumatismales Le rhumatisme goutteux, lorsque sa prise en charge est négligée ou insuffisante, est, comme le souligne le Professeur Thomas Bardin, rhumatologue à l Hôpital Lariboisière à Paris, une maladie grave au même titre que la polyarthrite rhumatoïde. Dominée par les dépôts cristallins, c est une arthropathie destructrice qui touche les articulations majeures des membres inférieurs et supérieurs. Cette destruction progressive associée aux tophus entrave les gestes essentiels de la vie quotidienne, confinant les patients à une incapacité fonctionnelle majeure. Pour Thomas Bardin, contrairement à la perception générale : «Le rhumatisme hyperuricémique ne peut se résumer à une fréquence plus ou moins importante d épisodes aigus, mais doit être considéré et pris en charge comme une véritable maladie chronique». «Sous- estimée et sous traitée, l hyperuricémie avec dépôts ampute considérablement la qualité de vie, les capacités fonctionnelles et pourrait mettre en jeu à terme le pronostic vital». Et de conclure : «L insuffisance de la prise en charge thérapeutique est d autant dommageable que cette maladie rhumatismale chronique est curable. Mais en revanche, il s agit d un traitement à vie, nécessitant une surveillance biologique régulière». Le rhumatisme hyperuricémique avec dépôts est une maladie fréquente et potentiellement grave. Sous- estimée et sous traitée, elle ampute la qualité de vie, les capacités fonctionnelles et pourrait mettre en jeu à terme le pronostic vital. Elle nécessite un traitement à vie et une surveillance biologique régulière afin de s assurer de l atteinte de l objectif uricémique recommandé. FR2ADE03402/16 Document établi en février

5 2-3 Les conséquences cardiovasculaires Si l étude de Framingham, en 1999 avait conclu à l absence de lien entre des taux plasmatiques élevés d acide urique, le développement de la maladie coronaire et la mortalité cardiovasculaire, voire la mortalité toutes causes confondues (4), de nombreuses études ont depuis largement contredit ces conclusions. Une étude publiée en 2012 fait le lien entre hyperuricémie et risque de décès, chaque augmentation de 10 mg/l du taux d acide urique augmentant de 31 % le risque de mortalité à 1 an chez des patients avec coronaropathie stable (5). En 2013, une étude ouverte chez plus de patients hyperuricémiques, conclut que l hyperuricémie est un marqueur de risque de décès chez les patients ayant eu un infarctus dans les 3 mois (6). Par ailleurs, une étude publiée en 2014, montre que pour chaque augmentation de 10 mg/l du taux d acide urique dans le sang, le risque d insuffisance cardiaque est augmenté de 19 % (7). Quinze ans après Framingham, les résultats d une méta- analyse publiée en 2015 suggèrent que les taux élevés d acide urique sont associés à une augmentation du risque cardiovasculaire et à la mortalité toutes causes confondues (7). Sur le plan étiopathogénique, contrairement à ce que l on sait dans la maladie rhumatismale goutteuse, les dépôts cristallins ne sembleraient pas à l origine du trouble vasculaire, certains auteurs mettent en cause un trouble de la fonction redox, via l inflammation liée au stress oxydant (8). Pour le Professeur Franck Paganelli, cardiologue au CHU de Marseille : «De nombreuses études observationnelles convergent vers un lien entre hyperuricémie et risque cardiovasculaire et cette relation semble concerner plus spécifiquement les patients en prévention secondaire». «Ces études montrent par ailleurs que cette anomalie métabolique fréquente apparaitrait comme un facteur indépendant des autres facteurs du risque cardiaque». L ensemble de ces résultats, même issus de l observation, pose la question du traitement des hyperuricémies dans le cadre de la prise en charge globale du risque cardiovasculaire et en particulier chez les patients présentant une hyperuricémie avec dépôts. Pour Franck Paganelli, la réponse est sans ambiguïté : «En attendant d autres preuves cliniques qu apporteront les études interventionnelles, il est pertinent de prendre en charge efficacement ces hyperuricémies chroniques avec dépôts d urates». L hyperuricémie chronique avec dépôts d urates semblerait être un facteur de risque cardiovasculaire. Dans cette optique, il est pertinent de prendre en charge le patient hyperuricémique avec dépôts efficacement ; autrement dit, atteindre l objectif thérapeutique cible d une uricémie inférieure à 60 mg/l. 2-4 Les conséquences rénales De la même façon, de nombreuses études récentes se sont intéressées aux éventuelles conséquences des hyperuricémies chroniques avec dépôts sur la fonction rénale. Le Professeur Jean- Pierre Fauvel, néphrologue à Lyon, nous rappelle que l organe éliminateur de l acide urique de l organisme est le rein. FR2ADE03402/16 Document établi en février

6 La grande majorité des insuffisants rénaux, la plupart sous traitement diurétique, présentent une hyperuricémie et a contrario il existe une forte présomption que l hyperuricémie dégrade la fonction rénale (9,10). Pour lui : «L insuffisance rénale, toutes causes confondues, est un problème grave de santé publique. Outre ses incidences sur la morbi- mortalité, elle conduit en France à nouvelles dialyses par an (11)» et d ajouter : «Tout facteur dégradant la fonction rénale doit être pris en considération et traité». «Les hyperuricémies non traitées ne s expriment pas exclusivement par une crise articulaire, elles pourraient concourir à l atteinte rénale, notamment chez les patients hypertendus et/ou diabétiques» (9,10). «La prévention des hyperuricémies est d autant plus essentielle que, dans une étude, il a été montré que la baisse du taux sanguin d acide urique améliorerait la filtration glomérulaire» (12). L hyperuricémie chronique apparait comme cause et conséquence de l insuffisance rénale. Non traitée elle dégrade la fonction rénale notamment chez les patients hypertendus et/ou diabétiques. A ce titre, le médecin doit prendre en charge efficacement son patient avec une hyperuricémie avec dépôts et ainsi maintenir son hyperuricémie en dessous de 60 mg/l. 2-5 Un objectif commun : la nécessité de parvenir à une uricémie strictement inférieure à 60 mg/l La prise en charge de la maladie hyperuricémique avec dépôts d urates repose selon les recommandations de l EULAR 2014 (13) sur le respect des mesures hygiéno- diététiques (MHD) et l instauration en cas de manifestations cliniques d un traitement médicamenteux. L objectif thérapeutique étant de ramener le taux d uricémie sous le seuil de 60 mg/l. Un traitement bien conduit, notamment permettant d atteindre un objectif thérapeutique défini par une uricémie inférieure à 360 micromoles par litre (60 mg/l), permet de réduire les dépôts responsables notamment de complications. Un objectif thérapeutique strict inférieur à 60 mg/l est à rechercher systématiquement chez le patient souffrant d hyperuricémie chronique avec dépôts. Une attention particulière doit être apportée aux patients souffrant de comorbidités cardiovasculaire et rénale. 2-6 Une démarche ciblée sur l observance des patients hyperuricémiques avec dépôts La prévalence croissante, les complications articulaires, la majoration du risque cardio- rénal et l absolue nécessité de parvenir à un objectif thérapeutique clair et précis, justifient pleinement de s intéresser à tous les facteurs qui améliorent l observance thérapeutique dans cette pathologie protéiforme. FR2ADE03402/16 Document établi en février

7 Conscients de cette nécessité et impliqués dans la prise en charge des hyperuricémies avec dépôts, les laboratoires Menarini ont mené en 2015, une grande étude observationnelle destinée à identifier les facteurs d observance à la prise en charge thérapeutique des patients goutteux en médecine générale. 3 - L ETUDE ADAGIO Intitulée Etude ADAGIO pour : facteur D adhésion A la prise en charge du patient goutteux en médecine générale, cette étude avait pour objectif principal d identifier les facteurs d observance à la prise en charge thérapeutique des patients goutteux consultant en médecine générale. Secondairement, d autres critères ont pu être abordés comme l évaluation de cette observance aux mesures hygiéno- diététiques (MHD) et aux traitements de fond en fonction du profil des patients et notamment l existence de comorbidités, l évaluation du niveau d atteinte de l objectif thérapeutique et la perception de la maladie et de ses traitements par les patients en fonction de leur niveau d observance. 630 médecins généralistes ont participé à cette étude et inclus 1441 patients sous traitement de fond pour la goutte depuis plus de 3 mois. Pour ce qui est du critère principal, les facteurs ont été décrits et analysés en univarié par des tests du Chi- deux. Le modèle principal de l analyse a consisté à identifier les facteurs d adhésion au traitement de fond par un modèle de régression logistique pas à pas. Les différentes variables, testées préalablement en univarié, ont été entrées et testées dans ce modèle. Les résultats reposent sur un questionnaire médecin et un auto- questionnaire patient. 3-1 Le portrait- robot du patient hyperuricémique avec dépôts Avec les données, notamment épidémiologiques de l étude, un portrait- robot du patient type apparait : - Il s agit d un homme, âgé de 64,4 ans (+/ ans) - En surcharge pondérale (85%) : IMC Moyen = /- 4.7 kg /m 2 - Fumeur (22%) - Hypertendu (70%) - Dyslipidémique (62%) - Pouvant présenter un diabète de type 2 (23.5%) - Pouvant souffrir d insuffisance rénale (10.5%) - Pouvant souffrir conjointement d HTA, de diabète de type 2 et de dyslipidémie (17.0%) - Souffrant d au moins une comorbidité selon Charlson (43.6%) - Ayant des antécédents familiaux de goutte (41.7%) - Prenant 4.9 comprimés/j (+/- 3.5) - Pouvant faire plus de 2 crises articulaires chaque année (15.5%) Et présente un taux sanguin d acide urique supérieur à 60 mg /L (58.1%), non contrôlé régulièrement (19.7%). Au total, il s agit le plus souvent d un patient présentant, en plus de sa pathologie hyperuricémique avec dépôts, de nombreuses comorbidités et qui n est pas à l objectif thérapeutique. FR2ADE03402/16 Document établi en février

8 3-2 Les facteurs de l observance L étude ADAGIO fait ressortir que 58% des patients sont au- dessus de l objectif thérapeutique de 60 mg/l et que près de 20 % des patients n ont pas de suivi régulier de leur uricémie. Les principaux facteurs significativement associés à une bonne observance à la prise en charge thérapeutique étaient : 2 être âgé de plus de 70 ans 3 être à l objectif thérapeutique pour l uricémie 4 effectuer régulièrement ses contrôles d uricémie 5 prendre un faible nombre de comprimés par jour 6 être satisfait de son traitement à long terme pour la goutte. 7 avoir une bonne perception de sa maladie et de ses traitements 3-3 Un objectif thérapeutique loin d être atteint Pour le Professeur Luc Martinez, l étude ADAGIO est intéressante à plusieurs titres : «Si près de 42 % des patients hyperuricémiques avec dépôts d urates présentent des antécédents familiaux de goutte, 43.6 % présentent au moins une comorbidité, 17 % une HTA associée à un diabète de type 2 et une dyslipidémie». Mais surtout : «Seuls 42% des patients sont à l objectif thérapeutique de moins de 60 mg/l d uricémie!». Ces résultats confirment que le patient hyperuricémique avec dépôts d urates se présente dans la plupart des cas avec des comorbidités importantes. L étude ADAGIO souligne que la majorité des patients sont au- dessus de l objectif recommandé de 60 mg/l. De même, elle montre qu une bonne observance à la prise en charge thérapeutique est associée notamment avec un contrôle régulier de l uricémie et à l atteinte de l objectif uricémique. FR2ADE03402/16 Document établi en février

9 4 - CONCLUSION De nombreuses études jettent un regard nouveau sur les hyperuricémies avec dépôts d urates trop longtemps réduites à leur expression historique : la crise articulaire aiguë. Bien au- delà d une véritable maladie rhumatismale chronique grave, l hyperuricémie avec dépôts apparaît aujourd hui comme une pathologie à la croisée des grandes problématiques rhumatologique, cardiovasculaire et rénale. Les patients qui ont une goutte ont en général au moins une autre maladie. Ce trouble métabolique kaléidoscopique impose une prise de conscience nouvelle et une détermination sans équivoque : le maintien des patients hyperuricémiques avec dépôts d urates en deçà d un seuil strict de 60 mg/l d uricémie. Pour cela, le patient doit être pris en charge efficacement avec un traitement permettant d atteindre l objectif uricémique et faire régulièrement contrôler son uricémie, facteur clef de l observance d un traitement de fond de l hyperuricémie avec dépôts d urates. FR2ADE03402/16 Document établi en février

10 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1- Zhu Y et al. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population. Arthritis Rheum Oct;63(10): Richette P et al. Characteristics and management of gout patients in Europe : data from a large cohort of patients Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015 ; 19 : Bardin et al. Prevalence of Gout in the Adult Population of France. Arthritis Care Res (Hoboken) Feb ;68(2): Culleton BF et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the framingham heart study Ann Intern Med Jul6;131(1): Ndrepepa et al. Association of uric acid with mortality in patients with stable coronary artery disease Metabol Clin Exp 61( 2012): Levantesi et al. Uric acid : a cardiovascular risk factor in patients with recent myocardial infarction Int j Cardiol 167 (2013) Huang et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta- analysis Eur J Heart Failure (2014) 16, Gondouin B et al. Plasma xanthine oxidase activity is predictive of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease, independently of uric acid levels Nephron ;131(3) : Feig DI. Serum uric acid and the risk of hypertension and chronic kidney disease Curr Opin Rheumatol ;26 : O- Menè P et al. Uric acid : bystander or culprit in hypertension and progressive renal disease? J Hypertens Nov;26(11): Lassalle M. et al. The essential of 2012 results from the French Renal Epidemiology and Information Network (REIN) ESRD registry Nephrol Ther. 2015; 11: Goicoechea M et al.effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: EULAR 2014: Scientific Abstracts - Poster Presentations. Bone diseases other than osteoporosis, metabolic diseases and crystal diseases: SAT0531 Updated Eular Evidence- Based Recommendations for the Management of Gout P. Richette and al. Ann Rheum Dis 2014; 73: (Suppl 2) 783 doi: /annrheumdis eular.5022 FR2ADE03402/16 Document établi en février

11 COMMUNIQUE DE PRESSE PRO Le 9 février 2016, Regards croisés de 4 spécialités médicales La prise en charge de l hyperuricémie avec dépôts d urates : vers un objectif commun? De nombreuses études jettent un regard nouveau sur les hyperuricémies chroniques avec dépôts d urates, trop longtemps réduites à leur expression historique : la crise articulaire aiguë. Bien au- delà d une maladie rhumatismale chronique potentiellement grave, l hyperuricémie avec dépôts apparaît aujourd hui comme une pathologie à la croisée des grandes problématiques rhumatologique, cardiovasculaire et rénale. Les patients qui ont une goutte ont en général au moins une autre maladie. L hyperuricémie chronique avec dépôts d urates apparait aujourd hui comme un trouble métabolique kaléidoscopique imposant une prise de conscience nouvelle et une détermination sans équivoque : le maintien de l uricémie en dessous de 60 mg/l. Pour cela, le patient doit être pris en charge efficacement : avec un traitement hypo- uricémiant permettant d atteindre l objectif uricémique, et un contrôle régulier de son uricémie pour améliorer l observance. Conscients de cela et impliqués de longue date dans la prise en charge des hyperuricémies chroniques avec dépôts, les Laboratoires Menarini ont réalisé une grande étude observationnelle, ADAGIO, ayant pour objectif principal d identifier les facteurs d observance à la prise en charge thérapeutique des patients goutteux consultant en médecine générale. L étude ADAGIO L Etude ADAGIO, pour : facteur D adhésion A la prise en charge du patient goutteux en médecine générale, a été réalisée en 2015 par 630 médecins généralistes et a inclu 1441 patients sous traitement hypo- uricémiant depuis plus de 3 mois. Les résultats clés de l étude ADAGIO Si près de 1 patient sur 2 présente une autre maladie et 17 % la triade : hypertension artérielle, diabète de type 2 et dyslipidémie, près de 60 % sont au- dessus de l objectif thérapeutique de 60 mg/l et près de 20 % ne dosent pas leur uricémie. La bonne observance à la prise en charge thérapeutique est associée à l âge (les plus de 70 ans sont plus observants), aux contrôles réguliers de l uricémie, et au fait d être à l objectif thérapeutique. FR2ADE03402/16 Document établi en février

12 CONCLUSION Les patients présentant une hyperuricémie chronique avec dépôts ne sont pas seulement des patients goutteux mais relèvent d une prise en charge globale car l hyperuricémie avec dépôts apparaît aujourd hui comme une pathologie à la croisée des grandes problématiques rhumatologique, cardiovasculaire et rénale. Ce trouble métabolique kaléidoscopique impose une prise de conscience nouvelle et une détermination sans équivoque : le maintien de l uricémie des patients hyperuricémiques avec dépôts en dessous de 60 mg/l. Pour cela, le patient se doit d être pris en charge efficacement par son médecin : avec un traitement hypo- uricémiant permettant d atteindre l objectif uricémique et de faire pratiquer régulièrement un contrôle de son uricémie. Les Laboratoires Menarini vous remercient de bien vouloir tenir compte, dans l utilisation que vous pourriez faire des informations contenues dans ce dossier et dans ce communiqué, de la réglementation en vigueur et notamment de celle relative aux médicaments soumis à prescription obligatoire et/ou bénéficiant d une prise en charge de l Assurance Maladie. Il est rappelé que le dossier de presse doit être considéré comme un document de travail et que le résumé de la conférence de presse ne doit pas être reproduit en l état. Les rédacteurs couvrant la conférence de presse doivent en faire une analyse indépendante et sont seuls responsables du contenu du compte- rendu signé qu ils rédigent. Contact presse : Nathalie Garnier / n.garnier@ljcom.net FR2ADE03402/16 Document établi en février

13 COMMUNIQUE DE PRESSE PRO Le 9 février 2016, FOCUS ACTUALITE THERAPEUTIQUE 1 - Une nouvelle indication pour Adenuric 120 mg Adenuric 120 mg voit ses indications élargies à la prévention et au traitement de l hyperuricémie, chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à haut risque de SLT (Syndrome de Lyse Tumorale). 2 - Le Syndrome de Lyse Tumorale Le Syndrome de Lyse Tumorale est un syndrome clinique et métabolique induit par la libération massive et brutale de composants cellulaires conduisant à la production excessive d acide urique, après lyse de cellules malignes, notamment lors de certaines chimiothérapies. Ce syndrome est particulièrement redouté au cours des chimiothérapies de certaines hémopathies malignes. Le syndrome de lyse tumorale expose à diverses complications cardiovasculaires, neurologiques et rénales. C est une urgence médicale mettant en jeu le pronostic vital, en particulier lié au risque d insuffisance rénale majeure. L hyperuricémie est associée à un risque de SLT et d insuffisance rénale, et le contrôle des concentrations sérique d acide urique (SUA) est recommandé. Dans le SLT, l allopurinol est un hypo- uricémiant recommandé car bien toléré, mais n agissant qu après 24 à 72h et nécessitant des adaptations posologiques en fonction de l état de la fonction rénale. 3 - L étude FLORENCE La nouvelle indication d Adenuric 120 mg a été obtenue suite à l étude FLORENCE 1 publiée dans Annals of oncology en L objectif de l étude était de comparer les effets du febuxostat à ceux de l allopurinol sur la réduction de SUA et la fonction rénale chez des patients présentant une hémopathie maligne à risque intermédiaire ou à haut risque de SLT Méthodologie : L étude FLORENCE est une étude pivotale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle 346 patients 18 ans ont été inclus selon les critères d éligibilité suivants : - ECOG score 0-3 ; Espérance de vie 1 mois - - SUA <100 mg/l au moment de la randomisation Chimiothérapie programmée pour hémopathies malignes ; risque intermédiaire/élevé de SLT C est une étude avec une randomisation de type 1:1 - Groupe allopurinol 200 mg, 300 mg ou 600 mg/j (n = 173) FR2ADE03402/16 Document établi en février

14 - Groupe febuxostat 120 mg/j (n = 173) dose fixe Les critères d évaluation primaires étaient : - Évolution de l AUC de la concentration sérique d acide urique (SUA) sur 8 jours - Variation de la créatinine sérique entre J1 et J8 Les critères d évaluation secondaires étaient : - Réponse au traitement hypo- uricémiant (SUA 75 mg/l) - Incidence des TLS cliniques et biologiques - Tolérance 3-2- Résultats : Critères d évaluation primaires Ø Résultats sur l evolution de l AUC1-8 de SUA (co- critère primaire) Ø Évolution de l AUC1-8 de SUA et de la créatinine sérique par sous- groupes de patients FR2ADE03402/16 Document établi en février

15 * ** β Ϯ *: creatinine median baseline (médiane de la créatinine initiale) ** : Leucémie aiguë β : Leucémie lymphoïde chronique Ϯ : Lymphome Critères d évaluations secondaires Ø Taux de réponse Febuxostat : 98 % (IC 95 % 96%- 100%) Allopurinol : 96 % (IC 95 % 93%- 99%) p = 0,1993 Ø Incidence des TLS biologiques Febuxostat : 8,1 % Allopurinol : 9,2 % p = 0,8488 Ø Incidence des TLS cliniques Febuxostat : 1,7 % Allopurinol : 1,2 % p = 1,000 Ø Tolérance : effets indésirables liés au traitement 11 (6,4 %) patients dans chaque bras FR2ADE03402/16 Document établi en février

16 3-3- Conclusion de l étude FLORENCE Chez les patients à risque intermédiaire ou élevé de SLT, Adenuric 120 mg à dose fixe est bien toléré et exerce une action sur la baisse de l uricémie plus rapide que l allopurinol, avec une prévention comparable de l élévation de la créatinine. Adenuric 120 mg représente une option solide dans la prophylaxie des SLT, notamment chez les patients nécessitant une baisse rapide des concentrations d acide urique. Les hyperuricémies au cours des syndromes de lyse tumorale sont une urgence médicale. L efficacité démontrée et la bonne tolérance d Adenuric en une prise quotidienne à 120 mg, dans une indication majeure sur la baisse de l hyperuricémie est la suite logique de son intérêt déjà reconnu dans la prise en charge au long cours des patients hyperuricémiques dans le cas où un dépôt d urate s est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d arthrite goutteuse). * Eastern Cooperative Oncology Group performance status Référence bibliographique 1 M. Spina et al. FLORENCE : a randomized, double- blind, phase III pivotal study of febuxostat versus allopurinol for the prevention of tumor lysis syndrome (TLS) in patients with hematologic malignancies at intermediate to high TLS risk. Annals of Oncology 26: Les Laboratoires Menarini vous remercient de bien vouloir tenir compte, dans l utilisation que vous pourriez faire des informations contenues dans ce dossier et dans ce communiqué, de la réglementation en vigueur et notamment de celle relative aux médicaments soumis à prescription obligatoire et/ou bénéficiant d une prise en charge de l Assurance Maladie. Il est rappelé que le dossier de presse doit être considéré comme un document de travail et que le résumé de la conférence de presse ne doit pas être reproduit en l état. Les rédacteurs couvrant la conférence de presse doivent en faire une analyse indépendante et sont seuls responsables du contenu du compte- rendu signé qu ils rédigent. Contact presse : Nathalie Garnier / n.garnier@ljcom.net FR2ADE03402/16 Document établi en février