CCRm - La réponse tumorale, un nouveau Graal? Oui, oui, oui, la réponse c est super important!

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1 CCRm - La réponse tumorale, un nouveau Graal? Oui, oui, oui, la réponse c est super important! Pr. Michel Rivoire Département de Chirurgie Centre Léon Bérard, LYON Grand Round Digestif, Paris, 9 décembre 2016

2 La réponse tumorale, un nouveau Graal? Oui, oui, oui, la réponse c est super important! Une évidence Point de vue chirurgien cancérologue en RCP

3 La réponse tumorale, un nouveau Graal? Oui, oui, oui, la réponse c est super important! 1. Place du traitement local 2. (r)evolution des traitements généraux 3. Réponse à la chimiothérapie 4. Influence de la réponse à la chimiothérapie sur le traitement local

4 Le traitement local clé de la guérison 85-94: 612 patients opérés 102 survivants > 10 ans 99 sans maladie, 2 avec maladie, 1décès. 86 sans maladie après 1 seule hépatectomie 15 récidive foie et/ou poumons 1 maladie diffuse en rémission avec chimio seule Survie Globale (%) 25% *Tomlinson JS et al. J Clin Oncol 2007;25; ans

5 Chirurgie des méta hépatiques Résécabilité - 4 métas, résécables unilobaires - Taille des métas (< 5cm) - Absence maladie extra hépatique, ou résécable - Marge > 1 cm - Foie restant suffisant Cancers colorectaux 50% Métastases hépatiques 15% Résécables 85% Non résécables Hépatectomie 1990 Survie à 5 ans : 20 à 50% Médiane : 36 à 60 mois Survie à 5 ans : 0 à 50% Médiane : 5 à 10 mois

6 Progrès des chimiothérapies des CCRm* 30 Survie médiane 25 Temps (mois) BSC 5-FU Irinotecan 1 Capecitabine 2 Oxaliplatin 3 Bevacizumab 4 ERBITUX 5 BSC, best supportive care; 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Karapetis, et al. NEJM 2008

7 Amélioration Survie des patients traités pour CCRm* Survie Globale (%) Survie médiane Survie 5 ans mois *Kopetz S et al. J clin Oncol 2009;244: patients dans 2 centres hyperspécialisés (les patients opérés sont cesurés)

8 Amélioration Survie des patients opérés pour CCRm* Stade IV réséqués, n=3116 Survie globale (%) Tous stades IV Stades III Tous stades *Morris EJA et al. Br J surg 2010;97: patients opérés pour CCR (98-04), Années

9 Prise en charge multidisciplinaire des CCRm CCR 50% Métastases hépatiques Néoadjuvante 15% Résécables Conversion 85% Non Résécables 10-30% potent. résécables 70-90% non résécables Hepatectomie Adjuvante Palliative Chimiothérapie Survie à 5 ans 40-50% Survie Médiane: à 5 ans : 25- mois 30% Médiane : 36 à 60 mois Survie à 5ans : % à 5 % Médiane : mois

10 La réponse c est super important

11 Réponse RECIST et Survie Médiane survie (mois) Progression 8.4 Stable 16.8 Réponse partielle 22.6 Réponse complète 44.3 Survie Globale RECIST, 2000, 2009 mois Σ Dmax *Dy GK et al. J Clin Oncol 2007;23: (Etude phase III, N9741, 1508 pts. IFL vs IROX vs FOLFOX 4).

12 Vitesse de Réponse RECIST et Survie CRYSTAL Réponse > 20% - 8 semaines FOLFIRI + Cetuximab OPUS Réponse > 20% - 8 semaines FOLFOX + Cetuximab *Piessevaux H et al. J Clin Oncol 2013;31:

13 Vitesse de Réponse RECIST et Survie Réponse > 20% - 8 semaines Chimio IV + Cetuximab Réponse > 20% - 6 semaines Chimio IA + Cetuximab Réponse rapide (n = 45) Pas de réponse rapide (n = 23) Réponse rapide (n = 16) Pas de réponse rapide (n = 41) Survie Globale Survie Globale 20.2 mois 35.1 mois Log-rank p < Log-rank p = mois mois *Ye LC et al. J Gastroenterol Hepatol 2015;30: *Bouchahda M et al. Eur J Cancer 2016;68:

14 Réponse RECIST et Survie des pts opérés 2134 pts, métas résécables. LiverMetSurvey RECIST, 2000, 2009 Réponse complète (n=108) Réponse Partielle (n=1424) Stabilité (n=427) Progression (n=175) Survie Globale Σ Dmax années *Vigano L et al. Ann Surg Oncol 2012;19:

15 Réponse histologique et Survie Survie globale (%) Réponse complète Réponse majeure p = p = Réponse mineure *Blazer et al. J clin Oncol 2008;26: ans

16 Réponse morphologique et Survie Groupe Densité tumorale Interface tumeur-foie Halo périphérique post injection 1-3 Homogène -hétérogène Net - mal défini Présent-disparu Groupe 1 (n = 30) Groupes 2-3 (n = 52) 1 Survie Globale Log-rank p = mois *Chun YS et al. JAMA 2009;302:2338:44.

17 Peut-on prévoir la réponse? Imagerie fonctionnelle Imagerie moléculaire Evaluation de la densité cellulaire par IRM 1. Imagerie de restriction de diffusion et calcul du coefficient apparent de diffusion (ADC) à 14 jours (Essai 1423 EORTC) 2. Equivalent cross-relaxation rate (ECR) imaging (ECRI) à J14 ECR DWI Pré chimio Δ J 14 *Ye LC et al. J Gastroenterol Hepatol 2015;30:

18 La définition de la résécabilité a changé Capacité de réséquer toute la maladie visible (R0) En laissant suffisamment de foie sain : Au moins 2 segments contigus Bonne vascularisation d entrée et de sortie Volume et fonction hépatiques corrects (FFR > 25 à 40%)

19 Le traitement local passe par la réponse à la chimio 4 FOLFIRINOX Réponse Rapide Réponse Intense

20 Réponse Tumorale et Taux de résection Patients sélectionnés (MH isolées) (r=0.96; p=0.002) Taux de Résection Patients non sélectionnés avec CCR métastatiques (r=0.74; p<0.001) Patients non sélectionnés avec CCR métastatiques (Phase III) (r=0.67; p=0.024) Taux de Réponse Folprecht G et al. Ann Oncol 2005;16:1311-9

21 Progrès des chimiothérapies des CCRm* Saltz 5-FU/LV bolus 12.6 Taux de Réponse 14% Douillard 5-FU/LV infusion % 2000 Saltz IFL % 2004 Douillard Goldberg AVF2107g Falcone FOLFIRI 17.4 FOLFOX 19.5 IFL + bevacizumab 20.3 FOLFOXIRI % 45% 60% 66% NO16966 OPUS CRYSTAL PRIME XELOX/FOLFOX + bevacizumab 21.3 FOLFOX + cetuximab 22.8* FOLFIRI + cetuximab 23.5* FOLFOX + panitumumab 23.9* 47% 61% 47% 55% ITACA FOLFOX or FOLFIRI 20.6 FOLFOX ou FOLFIRI + bevacizumab % 51% 2013 FIRE-3 FOLFIRI + bevacizumab 25.0 FOLFIRI + cetuximab 28.7* 58% 62% FIRE-3 FOLFIRI + bevacizumab 25.6 FOLFIRI + cetuximab 33.1* 56% 72% Médiane de Survie Globale (mois)

22 Réponse Tumorale et Taux de résection Folfirinox Taux de Résection Folfiri HD Folfoxiri-Bev Iflo-CET Folfox-CET Folfox-Bev Folfox 7 Capox-Bev Folfiri-CET Folfoxiri-Bev Folfox-Folfiri Folfoxiri-Bev (III) Folfiri-Bev (III) Folfox- Folfiri-CET Olivia Methep I Tribe (III) Celim Gono (II) Pocher Boxer Ye Folfox-Folfiri Taux de Réponse

23 La chirurgie n est pas le seul traitement local CLOCC Study* Médiane 8 ans RF + chimio 45,6 mois 36% Patients avec MH non résécables n = 152 R A N D O M I S A T I O N Chimio + RFA ± Résection Chimio ± Résection 70 Chimio 40,5 mois 9% Survie Globale % RF + Chimio HR = 0.58, 95% CI ( ), p=0.010 (Log-rank test) Chimio Années *T. Ruers et al. Ann Oncol 2012;23: T. Ruers et al., ASCO 2015, A 3501

24 Impact de la prise en charge pluridisciplinaire Taux de réponse % en 20 ans Survie globale % Chimio 2016 Chimio + Chir Kopetz S et al. J clin Oncol 2009;244: Morris EJA et al. Br J surg 2010;97: %? 30% ] 15% 20 3% +1000% en ans ans D après G. Poston

25 Oui, oui, oui, la réponse c est super important! La guérison passe par le traitement local Or Le traitement local passe par la réponse à la chimiothérapie Donc La guérison passe par la réponse à la chimiothérapie Adapté, d après ARISTOTE

26

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