Radiothérapie dans le Cancer du Rectum. Olivier Dubreuil Février 2008

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1 Radiothérapie dans le Cancer du Rectum Olivier Dubreuil Février 2008

2 Plan Pourquoi? Comment? Quand faire de la radiochimiothérapie? Conclusions

3 Pourquoi faire de la radiothérapie? Diminution des récidives locales post-opératoires Stériliser les lésions microscopiques résiduelles Impact sur la survie globale? Impact sur la conservation sphinctérienne?

4 Pourquoi faire de la radiothérapie? Diminue les micrométastases ignorées par la chirurgie Permet un «downstaging» et donc plus de R0. Diminution des récidives locales post-op: 8 à 10% de baisse du RR sur 3 méta-analyses. De 8 à 2 % dans l essai hollandais à 2 ans De 11 à 5,6% à 5 ans ( p<0.001).

5 Diminution de la récidive locale Bénéfice croissant avec le stade: 5,7% à 1% pour les stades II 15 à 4,3% pour les stades III Pas de bénéfice pour les stades I En fonction du siège: Pas de bénéfice pour les tumeurs du 1/3 supérieur (p=0.17*) *Kapiteijn E, Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. New England Journal of Medicine 2001;345(9):690 2.

6 Récidive locale

7 Pourquoi faire de la radiothérapie? Impact sur la survie: 1997, NEJM, Swedish Rectal Cancer trial: Taux de récidive locale à 5 ans: 11 Vs 27% Survie globale à 5 ans: 58% Vs 48% (p=0.004) Survie spécifique à 9 ans: 74 Vs 65% (p = 0.002)

8 Pourquoi faire de la radiothérapie? Impact sur la survie globale: Méta-analyses: Diminution du RR de 12%. Cochrane: RR= 0.93 [0,87;1] Essai Hollandais: 64,2% Vs 63.5 à 5 ans (p=0.9) T3N0/1 du 1/3 inf: OS à 5 ans 63% Vs 52%*. Peu voire pas d effet sur la survie, aucun effet sur l apparition de métastase à distance. *Delaney C,et al. Preoperative radiotherapy improves survival for patients undergoing total mesorectal excision for stage T3 low rectal cancers. Ann Surg 2002;236:203-7

9 Survie globale

10 Impact sur la préservation sphinctérienne? Cochrane: RR de 0,88 à 1,04 (ns) 1 seul essai randomisé: RCT Vs RT courte puis TME*: Pas de différence dans la préservation sphinctérienne, alors que downsizing (-1,9cm), p<0,001. (RCT, 5 pts AAP malgré RC) Analyse rétrospective 2008**: 43% si RCT Vs 33,6% pour RT (p=0,09) Ccl: RT>chir seule, mais RT = RCT? **Analysis of anal sphincter preservation rate according to tumor level and neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer patients. J Gastrointest Surg Jan; 12(1): *Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy, Bujko, Radiotherapy and Oncology Vol 72, 1, July 2004, 15-24

11 Comment faire la radiothérapie? Schémas classiques: Schéma court: 5Gy X 5 jours puis chir à 1 sem. Schéma long: 1.8 Gy pdt 5 jours jusqu à Gy, associé à de la chimiothérapie, puis chirurgie à 6 semaines.

12 Schéma court Efficacité démontrée+++ Coût, simplicité, compliance Inconvénients: Pas de chimiothérapie associée (délai, toxicité) Effets secondaires retardés (grêle radique) + fréquents. Pas de régression tumorale ni de préservation sphinctérienne

13 Schéma long Possibilité d associer de la chimiothérapie. Toxicité plus faible car doses moins fortes. Inconvénients: Moins bien validé. Pas d étude randomisée avec TME Compliance moins bonne En cours: RTX 5x5 avec chir à J7 Vs à 4-8 sem. Vs RTX longue de 50 Gy en 25 fractions et chir à 4 à 8 sem.

14 Quel schéma choisir? Nécessité d un down-staging? Tumeur fixée, «marges limites»: Schéma long Résécable d emblée (mobile, marges>1mm), RTX privilégiée pour diminuer les récidives locales: Schéma court possible.

15 Avenir? Pour les tumeurs fixées, non résécables: Schéma court et chir. 6 à 8 sem plus tard: Taux de résection avec marges de sécurité, de réponse complète, et de contrôle local similaires à la RCT pré-op. Toxicité? Nécessité d un essai randomisé+++ Radu, A., Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study, Radiother Oncol (2007). The 5 5 Gy with delayed surgery in non-resectable rectal cancer: A new treatment option, Krzysztof Bujko, Radiotherapy and Oncology, Available online 18 January 2008

16 Faut-il ajouter de la chimiothérapie? Améliore la radiosensibilité. Effet synergique. Permet un down-staging, une préservation sphinctérienne.

17 Efficacité d une RCT? Bosset 2006 Critères d inclusion Tumeur T3 circonférentielle ou T4 résécable Pôle inférieur tumeur < 15 cm MA 4 groupes tirés au sort Rx pré seule : RCT pré : 253 Rx pré + chimio post : RCT pré+ CT post:252 Traitement Rxthérapie : 45 Gy sur 5 semaines Chimio pré : 5FU - levamisole 1 ère et 5 ème semaine Chimio post : 4 cycles 5FU

18 Bosset 2006 Pas d effet de la chimio pré ou post Survie globale à 5 ans (p=0,84) Survie sans récidive à 5 ans (p=0,52) Récidive locale à 5 ans Groupe Rx pré seule : 17,1% Groupe Rx chimio pré seule : 8,7% Groupe Rx pré chimio post : 9,6% Groupe Rx chimio pré - chimio post : 7,6% p=0,002

19 Résultats anapath Bosset Tumeurs plus petites après RCT qu après RTX (p<0.001). Moins d adénopathies métastatiques (p<0.001). Moins d invasion lymphatique, vasculaire et nerveuse. (p<0.008)

20 Critiques Chirurgie non optimale+++ ETM : 40% des patients Taux d AAP : 48% alors que 60% tumeur du moyen rectum Taux de récidive locale de 17,1% dans le groupe RX pré-op sans chimio. Essai Hollandais: Tumeur stade III traitée par RX 5x5 : Récidive locale : 4,3% (< 7,6 % du groupe RCT pré - chimio post)

21 RT ou RCT pré-op Essai FFCD 9203 phase III T3 ou T4 bas rectum 2 groupes randomisés: Rx 45 Gy seule (n=367) vs RCT pré (n=375) Réponse complète : 3,6% vs 11,4% (p<0,05) Conservation sphinctérienne identique. Survie à 5 ans : 67 Vs 66%. Récidive locale : 16,5% vs 8,1% (p<0,05) Gerard et al, JCO 2006

22 Quand faire la RT? En post-opératoire: Si pas de Tt néo-adjuvant Si Facteurs de risque de récidive pelvienne (T3/4, N+) RCT (50Gy avec 5FU) pdt 6 semaines. Améliore le taux de récidive, pas l OS. Essais sans chirurgie optimale. Morbidité++, compliance faible.

23 Quand faire la RCT? Bosset NEJM 2006: Adhérence à la RTX excellente: 97%. Adhérence à la chimio: 82%. Toxicité: 30% ds le groupe RTX, 38% ds le groupe RCT (ns).

24 Quand faire la RCT? En post-opératoire: Adhérence FAIBLE: 27% n ont jamais reçu la CT. Seulement 43% ont reçu le traitement entier. Toxicité de tous grades: 58% des patients. Diarrhée de grade >II: 20%. Vomissements de grade >II:10%*. Pas de décès toxique.

25 Conclusions Traitement efficace, mais avec effets secondaires marqués, RCP+++ Pas beaucoup de recul (3 ans) pour l efficacité qd le Tt chir est optimal (TME) Ne doit pas être prescrite à excès (T2N0) Doit être associée à de la chimiothérapie. Nouvelles modalités?

26 Conclusions Indications de la radiothérapie: T3 et tous N+: RT courte suivie de chir à 1 sem. T4, tumeur fixée: RCT «longue», puis chir 5 à 8 sem après. Option non confirmée: RX courte et chir à 8 sem.

27 Bibliographie The TME Trial After a Median Follow-up of 6 Years Increased Local Control But No Survival Benefit in Irradiated Patients With Resectable Rectal Carcinoma, Koen C.M.J. Peeters, Annals of Surgery Volume 246, Number 5, November 2007 Preoperative Radiotherapy Combined with Total Mesorectal Excision for Resectable Rectal Cancer, E Kapiteijn, NEJM 2001, Volume 345: Camma C, Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a metaanalysis. JAMA 2000;284: Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358: Figueredo A,. The use of preoperative radiotherapy in the management of patients with clinically resectable rectal cancer. Cancer Care Ontario; 2004 Jan Comment choisir les thérapeutiques néoadjuvantes?, Portier, Gastroenterol Clin Biol 2007;31:1S23-1S33

28 Bibliographie Pre-operative radiotherapy and curative surgery for the management of localized rectal carcinoma (Review), Wong RKS, The Cochrane Library 2007, Issue 4 Chemotherapy with Preoperative Radiotherapy in Rectal Cancer, Bosset, NEJM 2006, Volume 355: Preoperative Radiotherapy With or Without Concurrent Fluorouracil and Leucovorin in T3-4 Rectal Cancers: Results of FFCD 9203, Gerard, Journal of Clinical Oncology, Vol 24, No 28 (Oct 1), 2006: TNCD, actualisation Décembre 2007.