Avis de la Commission. 19 mai juin 2004

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE Avis de la Commission 19 mai juin 2004 CELEBREX 100 mg, gélule CELEBREX 200 mg, gélule (Boîtes de 30 et 100) Laboratoire PFIZER Liste I Date de l AMM : 24 mai 2000 Rectificatifs : 16 février 2004 Motif de l examen : réévaluation suite à la saisine conjointe de la Direction de la Sécurité Sociale et de la Direction Générale de la Santé en 2002 et suite à la réévaluation des Coxibs par le CSP (EMEA, février 2004). 2

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif 1.2. Indications (AMM du 16 février 2004 pour CELEBREX 100 mg et AMM du 13 février 2004 pour CELEBREX 200 mg) Soulagement des symptômes dans le traitement de l=arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde Posologie Arthrose La dose journalière usuelle recommandée est de 200 mg répartie en une ou deux prises et si besoin, 200 mg, 2 fois par jour. Polyarthrite rhumatoïde La dose journalière recommandée est de 200 à 400 mg répartie en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 400 mg. CELEBREX peut être pris pendant ou en dehors des repas. Sujet âgé Chez le sujet âgé (plus de 65 ans) le traitement sera initié à la plus faible dose (200 mg par jour). Si nécessaire, augmenter ultérieurement la dose à 400 mg par jour (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avérée avec une albumine sérique comprise entre 25 et 35 g/l, le traitement sera initié à la moitié de la dose recommandée. L expérience chez ce type de patients se limite à celle des patients cirrhotiques (cf. 4.3 Contre-indications, 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale L expérience avec le chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée étant limitée, ces patients devront être traités avec précaution (cf. 4.3 Contreindications, 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Enfants Le n est pas indiqué chez l enfant. 3

3 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2004 M : Muscle et squelette 01 : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux A : Anti-inflammatoires, antirhumatismaux, non stéroïdiens H : Coxibs 01 : Célécoxib 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Il s agit de l ensemble des AINS ayant les indications arthrose et polyarthrite rhumatoïde: acéclofénac 100 mg CARTREX, comprimé pelliculé acide tiaprofénique - SURGAM 100 mg et 200 mg, comprimé sécable et leurs génériques alminoprofène - MINALFENE 150 mg et 300 mg, comprimé sécable granules pour solution buvable, sachet-dose diclofénac - VOLTARENE LP 75 et 100 mg, comprimé B/15 et ses génériques diclofénac - VOLTARENE 25 mg, 50 mg, comprimé gastro-résistant B/30 et leurs génériques diclofénac et misoprostol - ARTOTEC, comprimé à double noyau gastro-résistant B/30 et ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant étodolac - LODINE LP 400 mg, comprimé pelliculé à LP étodolac - LODINE 100 mg, 200 mg, 300 mg, comprimé enrobé fénamate - NIFLURIL, gélule flurbiprofène - ANTADYS 50 et 100 mg, comprimé pelliculé flurbiprofène - CEBUTID LP 200 mg, gélule à LP flurbiprofène - CEBUTID 50 et 100 mg, comprimé enrobé ibuprofène - ANTARENE 100 mg, 200 mg, 400 mg comprimé pelliculé ibuprofène - BRUFEN 400, comprimés dragéifiés B/30 et ses génériques ibuprofène -NUREFLEX LP 200 et 300 mg, gélules à LP et 400 mg comprimé enrobé, granulés effervescents en sachet indométacine - CHRONO-INDOCID 75 mg, gélule indométacine INDOCID 25 mg, capsule B/30 kétoprofène - BI- PROFENID, comprimé sécable kétoprofène - PROFENID 50 et 100 mg, gélule - LP 200 mg, comprimé, gélule et ses génériques méloxicam - MOBIC 7,5 et 15 mg, comprimé sécable nabumétone - NABUCOX 1 g, comprimé naproxène - APRANAX 250 mg, granulé pour suspension buvable 275 mg, comprimé mg, granulé en sachet mg, comprimé mg, comprimé naproxène -NAPROSYNE 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1000 mg comprimé mg, 500 mg granulé en sachet 4

4 naproxène -NAPROXENE Cox 250 mg, 500 mg et 1000 mg, comprimé naproxène - NAPROXENE RPG 500 mg, comprimé naproxène - NAPROXENE sodique Teva 250 mg, 275 mg, 500 mg et 550 mg, comprimé nimésulide - NEXEN 100 mg, comprimé et sachets granulés piroxicam - BREXIN 20 mg, comprimé effervescent et sécable, sachets pour suspension buvable piroxicam - CYCLADOL 20 mg, comprimé effervescent et sécable, sachets pour suspension buvable piroxicam - FELDENE 10 mg, gélule et 20 mg, comprimé sécable et ses génériques piroxicam - PROXALYOC 10 mg et 20 mg, lyophilisats oraux phénylbutazone - BUTAZOLIDINE, comprimé rofécoxib VIOXX 12,5 et 25 mg, comprimé sulindac - ARTHROCINE 200 mg, comprimé ténoxicam - TILCOTIL 20 mg, comprimé pelliculé Evaluation concurrentielle Le premier en nombre de journées de traitement acide tiaprofénique 200 mg, comprimé - SURGAM 200 mg B/15 Le plus économique en coût de traitement La spécialité ne peut être précisée du fait des variations de posologie interindividuelles et des variations intra-individuelles au cours de la maladie. Le dernier inscrit kétoprofène 200 mg, gélule à libération prolongée - kétoprofène IVAX LP 200 mg B/14 (JO du 19/03/04) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique L ensemble des antalgiques. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 96 études ont été déposées par la firme dans le dossier du 18 mars 2004 afin de documenter la tolérance du (études figurant dans le dossier d AMM, études disponibles après l obtention de l AMM, méta-analyses, études observationnelles) Efficacité La Commission considère que les compléments d information fournis à l occasion de ce nouveau dépôt ne sont pas de nature à modifier son avis sur l efficacité de CELEBREX. 5

5 3.2. effets indésirables Une attention particulière a été portée à la tolérance de CELEBREX dont l analyse constitue le motif de la réévaluation. Parmi les 96 études déposées, 20 études ont été retenues par le Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP) de l EMEA dans le cadre de la réévaluation du RCP pour les tolérances gastro-intestinale et cardio-vasculaire, dont 3 études observationnelles et 3 études de recherche de dose. Les 3 études de recherche de dose (012,013 et 047) ne seront pas détaillées ci-après dans l analyse des données. Parmi les 76 études restantes déposées, il est à noter : - 30 études cliniques figurant déjà dans le dossier d AMM mais non retenues car ce sont soit des études en simple aveugle soit des études hors indication: études chez sujets sains, chez des patients diabétiques, insuffisants rénaux, cirrhotiques, hypertendus, études dans la douleur post-chirurgicale - 24 études cliniques disponibles après l obtention de l AMM dont 16 n ont pas été retenues car ce sont soit des études hors indication, soit de nouvelles publications des études CLASS et SUCCESS, soit des études pour lesquelles seul l abstract était disponible. - 9 méta-analyses dont 5 n ont pas été retenues car seul l abstract en était disponible études observationnelles dont aucune n a été retenue : la seule étude réalisée dans l indication de l AMM était uniquement disponible sous forme d abstract. Au total, sont analysées dans cet avis : - 17 des 20 études retenues par le CSP - 12 études sélectionnées parmi les 76 autres études déposées. Les résultats de tolérance sont présentés dans les tableaux ci-après. 6

6 3.2.1 Etudes retenues par le CSP Tolérance globale gastro-intestinale (études pré-amm) Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N N Double-aveugle, randomisée, versus placebo et naproxène, groupes parallèles, doses variables Durée : 12 semaines Double-aveugle, randomisée, versus diclofénac, groupes parallèles, doses variables Durée : 6 semaines 1093 patients Placebo :220 Célécoxib 50 mg 2 fois/j : 218 Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 217 Célécoxib 200 mg 2 fois/j : 222 Naproxène 500 mg 2 fois/j : 216 Hommes et femmes, ans 688 patients Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 347 Diclofénac 50 mg 2 fois/j : 341 Hommes et femmes, ans Diagnostic + critères Arthrose du genou Arthrose hanche ou genou Critères de tolérance Evénements indésirables gastro-intestinaux Evénements indésirables gastro-intestinaux L incidence des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus importante dans le groupe naproxène (32%) que dans les groupes 50 mg (28%), 100 mg (27%), et 200 mg (24 %) Incidence des principaux effets secondaires observés Célécoxib 100 mg Diclofénac 50 mg N=346 N=341 Diarrhée 22 (6%) 26 (8 %) Douleur 17 (5%) 23 (7%) abdominale Dyspepsie 11 (3%) 23 (7%) Nausée 11 (3%) 17 (5 %) 7

7 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N Double-aveugle, randomisée, versus placebo et naproxène, groupes parallèles, doses variables Durée : 12 semaines 1061 patients Placebo :218 Célécoxib 50 mg 2 fois/j : 216 Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 207 Célécoxib 200 mg 2 fois/j : 213 Naproxène 500 mg 2 fois/j : 207 Diagnostic + critères Arthrose de la hanche Critères de tolérance Evénements indésirables gastro-intestinaux La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux a été de : 18 % dans le groupe placebo 17 % dans le groupe 50 mg 29 % dans le groupe 100 mg 30 % dans le groupe 200 mg 35 % dans le groupe naproxène N N Double-aveugle, randomisée, versus placebo, groupes parallèles, doses variables Durée : 6 semaines Double-aveugle, randomisée, versus placebo, groupes parallèles, doses variables Durée : 6 semaines Hommes et femmes, ans 686 patients Placebo :232 Célécoxib 100 m g 2 fois/j : 231 Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 223 Hommes et femmes, ans 718 patients Placebo :244 Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 243 Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 231 Hommes et femmes, ans Arthrose du genou Arthrose du genou Evénements indésirables gastro-intestinaux Evénements indésirables gastro-intestinaux La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux a été de : 14 % dans le groupe placebo 17 % dans le groupe 100 mg 17 % dans le groupe 200 mg La majorité des effets gastro-intestinaux ont été légers à modérés. La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux a été de : 14 % dans le groupe placebo 20 % dans le groupe 100 mg 15 % dans le groupe 200 mg 8

8 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N Etude pivot Double-aveugle, randomisée, versus placebo et naproxène, groupes parallèles, doses variables Durée : 12 semaines Total N=1102 Placebo :221 Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 228 Célécoxib 200 mg 2 fois/j : 218 Célécoxib 400 mg 2 fois/j : 217 Naproxène : 500 mg 2 fois/j : 218 Hommes et femmes, ans Diagnostic + critères Polyarthrite rhumatoïde Critères de tolérance Evénements indésirables gastro-intestinaux La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux a été de : 18 % dans le groupe placebo 23 % dans le groupe 100 mg 23 % dans le groupe 200 mg 24 % dans le groupe 400 mg 28 % dans le groupe naproxène 1000 mg 9

9 Tolérance gastro-intestinale : critère PUS Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N Double-aveugle, randomisée, versus placebo et naproxène, groupes parallèles, doses variables Durée : 12 semaines 1182 patients Placebo :247 Célécoxib 50 mg 2 fois/j : 258 Célécoxib 100 mg 2 fois/j : 207 Célécoxib 200 mg 2 fois/j : 237 Naproxène 500 mg 2 fois/j : 233 Hommes et femmes, ans Diagnostic + critères Arthrose du genou Critères de tolérance Endoscopie digestive haute : incidence des ulcères délai de survenue des ulcères, score endoscopique Evénements indésirables Résultats à 12 semaines de l étude 021 % d ulcères endoscopiques Célécoxib 50 mg 3 Célécoxib 100 mg 3 Célécoxib 200 mg 6 Naproxène 500 mg 16 Moins d ulcères endoscopiques sous que sous naproxène (p<0,05) Résultats poolés à 12 semaines des études 021 et 022: L incidence des ulcérations gastriques et duodénales a été inférieure dans les groupes (6,3 %) à celle du groupe naproxène (27,3%) et non différente de celle du groupe placebo. Résultats poolés à 12 semaines des études ( ) Une analyse stratifiée par groupe d âge a montré que le taux d ulcères gastroduodénaux a été moins important dans le groupe que dans le groupe AINS, y compris chez les sujets âgés. Taux d ulcères endoscopiques traitement <65 ans (%) >65 ans (%) Célécoxib 59/983 (6) 35/414 (8,4) Placebo 6/142 (4,2) 2/63 (3,2) AINS 166/748 (22,2) 105/331 (31,7) 10

10 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N Double-aveugle multidose randomisée comparative Durée : 12 semaines 1149 patients Célécoxib 200 mg : 63 hommes, 177 femmes (22-85 ans) Célécoxib 400 mg : 64 hommes, 171 femmes (20-90 ans) Célécoxib 800 mg: 60 hommes, 158 femmes (22-85 ans) Naproxène 1000 mg : 64 hommes, 161 femmes (28-81 ans) Diagnostic + critères Signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde Critères de tolérance Incidence des événements indésirables gastrointestinaux (endoscopie) émergents sous traitement Résultats de l étude 022 % d ulcères endoscopiques Célécoxib 100 mg 4 Célécoxib 200 mg 3 Célécoxib 400 mg 4 Naproxène 500 mg 18 Moins d ulcères endoscopiques sous que sous naproxène (p<0,05) Résultats poolés des études 021 et 022 de tolérance : => cf. résultats poolés de l étude N Résultats poolés de tolérance ( ) => cf. résultats poolés de l étude N I N Randomisée, doubleaveugle, doubleplacebo, comparative Durée : 24 semaines Double-aveugle, randomisée, versus naproxène, groupes parallèles Durée : 12 semaines Placebo : 63 h, 168 f (27-79 ans) 655 patients 400 mg : 79 hommes, 247 femmes (23-85 ans) Diclofénac SR 150 mg : 95 hommes, 234 femmes (20-81 ans) 537 patients Célécoxib 200 mg 2 fois/j : 270 Naproxène 500 mg 2 fois/j : 267 Hommes et femmes, ans Polyarthrite rhumatoïde Arthrose Polyarthrite rhumatoïde Incidence des ulcères gastro-duodénaux (endoscopie) Incidence des EI émergents sous ttt Tests de laboratoire Examen clinique (signes vitaux) Endoscopie gastrique : incidence des ulcères, délai de survenue des ulcères, score endoscopique, biopsie Evénements indésirables A 24 semaines, le taux d ulcères gastriques et duodénaux (endoscopie) a été plus élevé dans le groupe diclofénac (15 %) que dans le groupe (4 %) p< 0,001. Il y a eu moins de lésions ulcéreuses dans le groupe (8%) que dans le groupe naproxène (35%). Résultats poolés de tolérance ( ) => cf. résultats poolés de l étude N

11 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe N Double-aveugle, randomisée, versus diclofénac et ibuprofène, groupes parallèles Durée : 12 semaines 1099 patients Célécoxib 200 mg 2 fois/j :366 Diclofénac 75 mg 2 fois/j : 387 Ibuprofène 800 mg 3 fois/j : 346 Hommes et femmes, ans Diagnostic + critères Arthrose Polyarthrite rhumatoïde Critères de tolérance Tolérance Endoscopie gastrique : incidence des ulcères, délai de survenue des ulcères, score endoscopique, biopsie Evénements indésirables Résultats de l étude 071 % d ulcères endoscopiques Célécoxib 200 mg 7 Ibuprofène 800 mg 23 Diclofénac 75 mg 10 Moins d ulcères endoscopiques sous que sous ibuprofène (p<0,05) Pas de différence significative avec le diclofénac. Résultats poolés de tolérance ( ) => cf. résultats poolés de l étude N

12 Ref. Méthodologie Nombre de sujets, diagnostic, âge, sexe CLASS Double-aveugle, N=7968 comparative Célébrex 2x200 mg 2 Phase III b fois par jour: 3987 (protocoles N49- Diclofénac 75 mg et N fois /j : ) Ibuprofène 800 mg 3 fois par j: 1985 Min : 26 sem. Max : 52 ou 65 semaines Diagnostic Arthrose ou PR nécessitant un ttt chronique par AINS Tolérance GI haute : Incidence des ulcères compliqués Résultats chez l ensemble des patients Critère 26 semaines p 52 semaines p Ulcères compliqués : (N=3 987) 11 (0,3%) - 17 (0,4%) - critère principal ibuprofène (N=1 985) diclofénac 11 (0,6%) 9 (0,5%) NS NS 11 (0,5 %) 10 (0,5 %) NS NS Ulcères compliqué + ulcères symptomatiques (N=1 996) (N=3 987) ibuprofène (N=1 985) diclofénac (N=1 996) diclofénac+ ibuprofène (N=3 981) 30 (0,7%) - 43 (1,1%) - 29 (1,5%) 0, (1,8%) 0, (1,0%) NS 26 (1,3%) 49 (1,2%) 0, (1,6%) 0,040 Incidence des CSUGIE + ulcères Pas de différence significative sur le critère ulcères compliqués seuls entre les trois groupes à la 26 ème et à la 52 ème semaine. gastro-duodénaux L incidence des ulcères compliqués ou ulcères symptomatiques à 52 semaines a été moins importante avec le (0,75%) Incidence des ulcères qu avec les autres AINS (1,23%) (p=0,040), soit une différence de risque absolu d ulcères compliqués et symptomatiques de gastro-duodénaux l ordre de 0.48%. Incidence de tous les CSUGIE reportés et Résultats en sous groupes (analyse non prévue dans le protocole) chez les patients avec ou sans aspirine : des CSUGIE - Malades ne prenant pas d aspirine (N = 6 229) : répondant à une définition différente de Critère Groupe de traitement Evénements p Evénements à p à 26 semaines 52 semaines saignements, y compris résultats Ulcères 5 (0,2%) - 8 (0,3 %) - d'hémoglobine et compliqués : (N=3105) hypotension critère principal ibuprofène 10 (0,6%) 0, (0,6 %) 0,037 Analyse des facteurs (N=1 573) de risque associés aux diclofénac CSUGIE/ulcères (N=1 551) 4 (0,3%) NS 4 (0,3 %) NS gastro-duodénaux Ulcères 16 (0,5%) - 21 (0,7 %) - compliqués (N=3 105) * CSUGIE = Clinical + ulcères ibuprofène Significant Upper 23 (1,5 %) <0, (1,8 %) <0,001 symptomatiques (N=1 573) GastroIntestinal diclofénac events (N=1 551) 9 (0,6 %) NS 10 (0,6 %) NS NS 13

13 Ref. Méthodologie Nombre de sujets, diagnostic, âge, sexe CLASS (suite) - Malades prenant de l aspirine (N = 1 739) : Critère Groupe de traitement Ulcères compliqués : critère principal (N=882) ibuprofène (N=412) Ulcères compliqués + ulcères symptomatiques diclofénac (N=445) (N=882) ibuprofène (N=412) diclofénac (N=445) Evénements à 26 semaines p Evénements à 52 semaines 6 (0,7 %) - 9 (1,0 %) - 1 (0,3 %) 5 (1,1%) NS 1 (0,2 %) NS 6 (1,3 %) 14 (1,6 %) - 22 (2,5 %) - 6 (1,5 %) 11 (2,5 %) NS 8 (1,9 %) NS 16 (3,6 %) A la 52 ème semaine, il n a pas été observé de différence en termes d ulcères compliqués + ulcères symptomatiques entre et ibuprofène et entre et diclofénac pour l ensemble des malades (prenant de l aspirine ou non). L utilisation d aspirine dans le groupe a été associée à une incidence d ulcères compliqués et symptomatiques 4 fois supérieure à celle observée chez les patients ne prenant pas d aspirine. Chez les malades n ayant pas pris d aspirine (analyse en sous -groupe non prévue dans le protocole), il y a eu moins d ulcères dans le groupe que dans le groupe ibuprofène, mais il n y a pas eu de différence entre les groupes et diclofénac. p NS NS NS NS Evénements thromboemboliques : Il n a pas été observé de différence de survenue d événements thromboemboliques artériels graves (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral,..) entre les groupes et «AINS classiques». L incidence d HTA et d œdèmes a été plus faible dans le groupe que dans les groupes ibuprofène et diclofénac. Il n y a pas eu de différence entre les 3 groupes pour l incidence de l insuffisance cardiaque chronique. 14

14 Ref. Méthodologie Nombre de sujets, diagnostic, âge, sexe N=13274 SUCCESS-1 Célécoxib 200 mg : Randomisée, comparative, Célécoxib 400 mg : double-aveugle, doses multiples Diclofénac 100 mg: Phase IIIb Durée : 12 Naproxène 1000 mg: semaines 914 Diagnostic Arthrose du genou, de la hanche ou de la main depuis au moins 6 mois (critères ACR) Critères de Tolérance : EI, notamment gastrointestinaux (douleur abdominale, dyspepsie) EI GI hauts sévères Autres EI sévères Sorties d'étude pour tout EI Résultats à 12 semaines (pour 100 patients-années ) Célécoxib versus naproxène : 200 mg (N=912) Taux pour 100 patients-années Risque relatif IC 95% 400 mg (N=919) naproxène mg (N=905) Patients -années Nombre d ulcères compliqués (%) (2,42 %) 200 mg versus naproxène Ulcères compliqués + symptomatiques 1 (0,57 %) 4 (2,26 %) 8 (4,85 %) (S) 0,12 (S) (0,01-0,94) Il y a plus d ulcères compliqués + symptomatiques sous naproxène que sous 200 et 400 mg. Célécoxib versus diclofénac : 200 mg (N=3 481) Taux pour 100 patients-années Risque relatif IC 95% 400 mg (N=3 488) diclofénac 100 mg (N=3 489) Patients -années NA 200 mg versus diclofénac 400 mg versus naproxène NA 0,47 (NS) (0,14-1,55) 400 mg versus diclofénac Nombre d ulcères NA 0,67 (NS) compliqués (%) (0,27 %) (0,40 %) (0,11-4,04) Ulcères compliqués + symptomatiques 5 (0,68 %) 8 (1,09 %) 10 (1,33 %) 0,51 (NS) (0,17-1,48) 0,81 (NS) (0,32-2,05) Il n y a pas eu de différence entre diclofénac et 200 et 400 mg en termes de survenue d ulcères compliqués seuls ni en termes d ulcères symptomatiques+ ulcères compliqués. Il n y a pas eu de différence de tolérance rénale ni cardio-vasculaire entre le groupe et les groupes diclofénac et naproxène. La différence des effectifs des malades et l extrapolation en année/patient de données à 12 semaines rendent difficile l interprétation de ces résultats. 15

15 Tolérance cardio-vasculaire Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe Whelton N= 711 (2001) SUCCESS-VI Whelton (2002) SUCCESS- VII Double-aveugle, randomisée, versus rofécoxib, groupes parallèles, doses variables Durée : 6 semaines Double-aveugle, randomisée, versus rofécoxib, groupes parallèles Durée : 6 semaines Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 412 Rofécoxib 25 mg 1 fois/j : 399 Hommes et femmes N=1092 Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 549 Rofécoxib 25 mg 1 fois/j : 543 Hommes et femmes Diagnostic + critères Arthrosiques âgés > 65 ans si - hypertension contrôlée - critères ACR-20 pour OA (hanche, genou, main) - patients devaient bénéficier d un traitement chronique quotidien par AINS pour soulager les symptômes de l OA Aspirine < 325 mg autorisée Arthrosiques âgés > 65 ans si - hypertension contrôlée - critères ACR-20 pour OA (hanche, genou, main) - patients devraient bénéficier d un traitement chronique quotidien par AINS pour soulager les symptômes de l OA Aspirine < 325 mg autorisée Critères de tolérance HTA Oedèmes Examen clinique Examens de laboratoire HTA Oedèmes Examen clinique Examens de laboratoire Oedème : Rofécoxib 9,5% et Célécoxib 4,9% ( p=0,014) PA systolique : Augmentation pour 17% des patients traités par rofécoxib Augmentation pour 11% des patients traités par p=0,032 Variation de PAS à 6 semaines : Groupe Rofécoxib : +2,6mmHg (moyenne) Groupe Célécoxib : - 0,5mmHg (moyenne) p= 0,007 Oedème : Rofécoxib : 7,7% Célécoxib : 4,7% (p< 0,05) PAS : augmentation de la PAS supérieure à 20mmHg et devant être supérieure en valeur absolue à 14mmHg Rofécoxib : 14,9% des patients Célécoxib : 6,9% des patients (p< 0,01) 16

16 Etudes observationnelles Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe Mamdani AINS non sélectifs : (2002) patients Et Mandani 2003 Étude rétrospective à partir des bases de données administratives relatives aux soins de santé de l État d Ontario (Canada). Durée d exposition : période d utilisation exclusive et continue d un des médicaments à l étude Diclofénac+ misoprostol : patients Rofécoxib: patients Célécoxib: patients Témoins: sujets Posologies autorisées par les AMM des produits Diagnostic + critères Patients de plus de 66 ans, utilisateurs de rofécoxib, de, d AINS non sélectifs et de témoins n ayant pas reçu les produits des autres groupes dans l année précédente Critères de tol érance Survenue d hémorragie digestive haute (Mandani 2002) Hospitalisations pour infarctus du myocarde (Mandani 2003) Nombre d hémorragies hautes pour années - patients : Célécoxib : 3,3 Rofécoxib : 7,3 Diclofénac + misoprostol : 9,6 AINS non sélectifs : 12,6 Risque relatif d hémorragie digestive ajusté par rapport au sujets témoins (IC95%) : Célécoxib : 1,0 (0,7-1,6) Rofécoxib : 1,9 (1,3-2,8) Diclofénac + misoprostol : 3,0 (1,7-5,5) AINS non séléctifs : 4,0 (2,3-6,9) Risque relatif d hémorragie digestive ajusté par rapport au (IC 95%) : AINS non sélectifs : 4,4 (2,3-8,5) Diclofénac + misoprostol : 3,2 (1,6-6,5) Rofécoxib : 1,9 (1,2-2,8) Risque relatif d infarctus du myocarde par rapport aux témoins non utilisateurs (IC95%) : Célécoxib : 0,9 (0,7-1,2) Rofécoxib : 1,0 (0,8-1,4) Naproxène : 1,0 (0,6-1,7) AINS non naproxène : 1,2 (0,9-1,4) 17

17 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe Layton Meloxicam : (2003) Célécoxib : Ray (2002) Étude rétrospective à partir des prescriptions de méloxicam et de en médecine générale. Evénements indésirables identifiés à partir de la base DSRU (Drug Safety Research Unit) et envoi de questionnaires aux médecins Durée d observation de 9 mois après avoir commencé le traitement Étude rétrospective chez les patients du programme Medicaid de l état du Tennessee (USA). Duré d observation : 1 er janvier 1999 au 30 juin 2001 Posologies autorisées par les AMM des produits Ibuprofène : Naproxène : Célécoxib : Rofécoxib 25mg: Rofécoxib>25mg: Non-uilisateurs: Posologies autorisées par les AMM des produits 50 à 84 ans patients avec pathologie cardiaque (pas d autres pathologies menaçant le pronostic vital) Diagnostic + critères Critères de tol érance Patients ayant reçu du Événements gastrointestinaux méloxicam entre décembre et mars 1997 ou du symptomatiques entre mai et (douleurs décembre 2000 abdominales, dyspepsie, vomissement, ulcère, hernie hiatale, reflux, ) Événements gastrointestinaux compliqués (hémorragie haute ou basse, perforation) Délai de survenue du 1 er événement Patients ambulatoires Critère combiné : bénéficiant du programme hospitalisation pour Medicaid IDM + décès Utilisateurs passés définis d origine comme ayant reçu des coronarienne AINS au début de l étude Utilisateurs nouveaux définis comme ayant débuté un AINS pendant la la période d étude Événements gastro-intestinaux compliqués (hémorragie haute ou basse, perforation) : Célécoxib : 42 (0,2%) Méloxicam : 67 (0,4%) RR ajusté : 0,56 (IC95% : 0,32 à 0,96) Dans le groupe, proportion plus importante d arthritiques (28,1% vs 23,2%), d antécédents d hémorragies et de perforations (54,7% vs 29,2%) Pas de différence entre les groupes pour le délai de survenue du 1 er événement. Risque relatif par rapport aux non utilisateurs (IC95%) : Utilisateurs en cours : Ibuprofène 0,91 (0,78-1,0-) NS Naproxène : 0,93 (0,82-1,06) NS Célécoxib : 0,96 (0,76-1,21) NS Rofécoxib<25 mg : 1,03 (0,78-1,35) NS Rofécoxib> 25 mg : 1,7 (0,98-2,95) NS Nouveaux utilisateurs : Ibuprofène : 1,01 (0,77-1,33) NS Naproxène : 0,92 (0,73-1,16) NS Célécoxib : 0,88 (0,67-1,16) NS Rofécoxib<25 mg : 1,02 (076-1,37) NS Rofécoxib >25 mg : 1,93 (1,09-3,43) p=0,024 18

18 3.2.2 Autres études Tolérance gastro-intestinale Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe Diagnostic + critères Critère de tolérance Chan (2002) Etude de non infériorité double-aveugle, randomisée, versus diclofénac+oméprazole, groupes parallèles. Durée : 6 mois Célécoxib :400mg : n=144 Diclofénac 150mg + oméprazole 20mg N= 143 Patients avec polyarthrite rhumatoïde et arthrose avec ulcère cicatrisé et H.pylori négatif Récidive d ulcère hémorragique Résultats ITT Récurrence ulcères : 7 patients groupe versus 9 patients groupe diclofénac + oméprazole probabilité de saignement durant la période des 6 mois : 4,9% sous 6,4% sous diclofénac/oméprazole Différence absolue de 1,5% IC [-6,8 à +3,8]. (Limite de non infériorité = 6%) Le a été non inférieur à l association diclofénac/oméprazole. Mc Kenna (2001) Geba (2002) Gibofsky (2003) Double-aveugle, randomisée, versus rofécoxib, groupes parallèles Durée : 6 semaines Double-aveugle, randomisée, versus rofécoxib et paracétamol, groupes parallèles Durée : 6 semaines Double-aveugle, randomisée, versus placebo et rofécoxib, groupes parallèles Durée : 6 semaines Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 63 Rofécoxib 25 mg 1 fois/j : 59 Placebo : 60 Hommes et femmes, ans Célécoxib 200 mg /j : 97 Rofécoxib 12,5 mg/j : 96 Rofécoxib 25 mg/j : 95 Paracétamol 4 /j : 94 Hommes et femmes, ans Placebo : 96 Célécoxib 200 mg 1 fois/j : 189 Rofécoxib 25 mg 1 fois/j : 190 Hommes et femmes Arthrose de genou Aspirine<325 mg autorisée Evénements indésirables Incidence comparable des effets indésirables avec cependant une incidence moindre des effets digestifs avec le Célécoxib : 7 Rofécoxib : 20 Placebo : 6 Arthrose du genou Evénements indésirables la tolérance a été comparable dans tous les groupes de traitement, pas de données chiffrées dans le résumé tabulé. Arthrose du genou Aspirine <325 mg autorisée Evénements indésirables la tolérance a été comparable dans les 2 groupes de traitement» pas de données chiffrées dans le résumé tabulé. 19

19 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, âge et sexe Diagnostic + critères Critère de tolérance Simon Lee S et al (1999) Double aveugle randomisée Durée : 12 semaines Célécoxib 200 n= 240 Célécoxib 400 n=235 Célécoxib 800 n=218 Naproxène n=225 Placebo n=231 Arthrose Critères de l American College of Rheumatology (ACR-20), pour polyarthrite rhumatoïde depuis au moins 3 mois Class I, II ou III Ulcères GD à l endoscopie Incidence des ulcères gastroduodénaux endoscopiques : Célécoxib 200 : 9 (6%) Célécoxib 400 : 6 (4%) Célécoxib 800 : 8 (6%) Naproxène :36 (26%) (p< 0,001) Placebo : 4 (4%) Tolérance cardiovasculaire Réf. Méthodologie Diagnostic + critères White Double-aveugle, Célécoxib 400 mg (2002) randomisée, versus 2 fois/j /j : 3987 Etude des diclofénac et Diclofénac : 75 mg effets ibuprofène, groupes 2 fois/j : 1996 thromboembo parallèles Ibuprofène 800 mg liques de 3 fois/j : 1985 CLASS Durée de traitement : Hommes et femmes 12 mois Diagnostic + critères Arthrose PR ou OA depuis plus de 3 mois Aspirine<325mg autorisée Critères de tolérance Evénements cardiovasculaires thromboemboliques Examen clinique Evénements cardiovasculaires graves (tous patients) Célécoxib : 52 (1,03%) NSAID : 49 (1,2%) RR = 1,1 - IC (0,7 1,6) Evénements cardiovasculaires graves (patients sans aspirine) Célécoxib : 25 (0,8%) NSAID : 23 (0,7%) RR = 1,1 - IC (0,67 1,9) 20

20 Méta-analyses/ analyse poolée sur la tolérance gastro-intestinale Réf. Méthodologie Nombre de sujets, traitement, posologie, âge et sexe Deecks JJ (2002) Analyse poolée de 9 études randomisées en DA d une durée minimale de 12 semaines comparant le à un placebo ou un autre AINS patients âge : ans Célécoxib : 100mgx2 et 200mgx2 : patients Autres AINS : posologie de l AMM au Royaume Uni : patients Diagnostic + critères arthrose ou PR Critère d'évaluation Efficacité dans l arthrose évaluée par WOMAC Efficacité dans la PR évaluée par indice ACR et évolution du nombre d articulations douloureuses, sensibles ou tuméfiées. Nombre de sorties d étude Incidence des ulcères décelés par endoscopie à 12 et 24 semaines, perforations, hémorragies et occlusions symptomatiques jusqu à 24 semaines Incidence des perforations, hémorragies et occlusions : pas de différence entre et les autres AINS. Sorties d étude pour effet indésirable gastrointestinal : diminution de 46% sous (IC95% : 29%-58%) vs AINS Sorties d essai pour ulcère : Célécoxib : 19 / (0,25%) AINS : 29 / (0,38%) Golds tein (2000) Analyse poolée de 14 études multicentriques, randomisées, en DA, contrôlées Durée : 4-24 semaines patients Célécoxib (25-400)mgx2 : AINS non spécifique : Naproxène : 500mgx2 Ibuprofène: 800mgx3 Diclofénac: (50-75)mgx2 Placebo : arthrose ou PR Complications des ulcères gastrointestinaux hauts à type d hémorragie digestive basse ou haute, de perforation, ou d obstruction. La confirmation endoscopique ou radiologique d une lésion muqueuse était requise pour classer une hémorragie digestive en complication d un ulcère. Seules ont été prises en compte les complications liées à un ulcère du tractus digestif haut (estomac, pylore, duodénum). Incidence des ulcères (endoscopie,) : 5 études à 12 semaines : diminution de 71% sous (IC95% : 59%-79%) vs AINS 1 étude à 24 semaines : diminution de 75% sous (IC90 : 47%-88%) vs AINS Célécoxib : 2 patients / (0,03%) soit une incidence annuelle de 0,20% AINS : 9 patients / (0,33%) soit une incidence annuelle de 0,68% Placebo : 0 patient / Célécoxib vs Placebo : NS Célécoxib vs AINS : p = 0, patients>65 ans 1125 patients>75 ans 70% de femmes 21

21 Réf. Méthodologie Nombre de sujets, traitement, posologie, âge et sexe Bensen (2000) Analyse poolée de 5 études multicentriques, parallèles, randomisées en DA, contrôlées Durée : 12 semaines N=5615 Célécoxib : 50x2 : 690 patients 100mgx2 : 1131 patients 200mgx2 : 1125 patients 400mgx2 : 434 patients Diagnostic + critères arthrose ou PR Critère d'évaluation Incidence cumulée des douleurs abdominales, dyspepsies et nausées. Sortie d étude pour événement de la sphère gastro-intestinale Sorties d étude pour événement gastro-intestinal : Célécoxib : 50x2 : 11 patients / 690 (1,6 %) 100x2 : 27 patients/ (2,4%) 200x2 : 29 patients / (2,6%) 400x2 : 7 patients/ 343 (1,6%) Naproxène : 54 patients/ (4,9%) Naproxène 500mgx2 : 1099 patients Placebo : 1136 patients Placebo : 18 patients/ (1,6%) Célécoxib vs Placebo : NS Célécoxib vs Naproxène : S Goldstein (AJG 2002) Pooling de 6 études doubleaveugle, randomisées Durée : 1 à 24 semaines Age moyen de 54,0 à 61,7 ans selon les groupes N=4300 Célcoxib : 100 mgx2 : mgx2 : mgx2 : mgx2 : 197 Naproxène 500 mg x2: 709 Arthrose ou PR Incidences des ulcères endoscopiques Incidence des ulcères endoscopiques : Célécoxib : 4,69% (p<0,001) AINS : 19,48% Ibuprofène 800 mg 3 fois par jour : 334 Diclofénac 75 mgx2 : 590 Placebo:

22 3.3. Conclusion La Commission de la Transparence a analysé les données fournies par la firme ainsi que le contenu de la réévaluation du RCP par le CSP. Concernant la tolérance gastro-intestinale, les principaux résultats sont les suivants : - le nombre des événements cliniques graves (ulcères compliqués ou symptomatiques notamment) observés dans les études a été très faible y compris dans les deux études CLASS et SUCCESS portant sur de larges effectifs : 38 ulcères compliqués (à la 52 ème semaine) parmi les patients inclus dans CLASS et 9 parmi les patients inclus dans l étude SUCCESS. - dans l étude CLASS ( utilisé à 400 mg et à 800 mg), il n y a pas eu de différence, en termes d incidence des ulcères compliqués, entre le et les autres AINS (diclofénac et ibuprofène) à la 26ème et à la 52ème semaines. Toutefois, à 52 semaines, l incidence des ulcères compliqués et symptomatiques a été moins importante avec le (0,75%) qu avec les autres AINS (1,23%) (p=0,040) soit une différence de risque absolu de -0,48% d ulcères compliqués et symptomatiques sous. Chez les malades n ayant pas pris d aspirine (analyse en sous-groupes non prévue dans le protocole), il y a eu moins d ulcères dans le groupe que dans le groupe ibuprofène, mais il n y a pas eu de différence entre les groupes et diclofénac. - dans l étude SUCCESS, l incidence des ulcères compliqués sous n a pas été différente de celle observée sous naproxène et sous diclofénac. Cependant, il a été observé plus d ulcères compliqués + symptomatiques sous naproxène que sous 200 et 400 mg alors qu il n a pas été observé de différence en termes d incidence des ulcères compliqués et symptomatiques entre et diclofénac. A noter que la durée d exposition aux traitements a été courte : en moyenne 2,5 mois dans les 2 groupes, 2,2 mois dans le groupe naproxène et 2,6 mois dans le groupe diclofénac. Cette durée d exposition apparaît trop faible pour une bonne évaluation de la sécurité du à partir de cette étude. - les résultats des autres études cliniques et méta-analyses sont cohérents avec les résultats des études CLASS et SUCCESS. Les résultats de l étude CHAN sont à prendre avec précaution compte tenu de ses limites méthodologiques. - les résultats des études observationnelles, notamment celles de Mandani, Layton et Ray, ont été en faveur d une meilleure tolérance gastro-intestinale du comparé à celle des autres AINS. Cependant, les résultats de ces études doivent être pris avec précaution, compte tenu des limites classiques des études observationnelles. Si l incidence des ulcères compliqués ou symptomatiques sous a été dans l ensemble inférieure à celle observée avec les autres AINS, la différence absolue a été minime. La plupart des études déposées, y compris SUCCESS et CLASS, ne permettent pas l extrapolation sans réserves des résultats observés aux conditions réelles d utilisation. 23

23 Enfin, on ne dispose pas d étude permettant d évaluer l intérêt, chez les patients à risque d événement gastro-intestinal, de l association +inhibiteur de la pompe à proton (IPP) par rapport à une association AINS + IPP. Concernant la tolérance cardio-vasculaire, bien qu aucune étude n ait montré de différence significative sur la mortalité globale ou cardiovasculaire, les résultats observés ne permettent cependant pas d exclure un risque majoré d infarctus du myocarde, particulièrement dans les populations à risque (sujets âgés, fumeurs, traités pendant des longues périodes). La Commission a, par ailleurs, pris connaissance de la teneur de l actualisation de l avis du CSP (EMEA février 2004) relatif à la réévaluation de la tolérance de CELEBREX et a tenu le plus grand compte des conclusions issues de cet avis et en particulier : Tolérance gastro-intestinale Le CSP considère que les données disponibles n ont pas démontré d avantage gastro-intestinal significatif et constant pour les inhibiteurs de la COX-2 par rapport à l ensemble des AINS conventionnels. Les données cliniques spécifiques du ont montré une meilleure tolérance digestive par rapport au naproxène. Le risque de survenue d ulcères compliqués s est montré similaire pour, ibuprofène et diclofénac. On ignore si la tolérance gastro-intestinale des inhibiteurs de la COX-2 associés à l acide acétylsalicylique est meilleure que celle des AINS conventionnels administrés avec de l acide acétylsalicylique. Tolérance cardio-vasculaire On peut considérer qu il y a une tendance à l accroissement du risque d infarctus du myocarde associé à l utilisation du par rapport au naproxène et au diclofénac. Contrairement aux AINS inhibiteurs de la COX-1, les inhibiteurs de la COX-2, notamment le, n ont aucun effet antiplaquettaire à des doses thérapeutiques. En ce qui concerne le risque cardio-vasculaire, on peut estimer que les inhibiteurs de la COX-2 pourraient présenter un léger désavantage de sécurité par rapport aux AINS conventionnels. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La polyarthrite rhumatoï de et l arthrose sont des maladies chroniques invalidantes. Le rapport efficacité/effets indésirables est : - moyen dans l arthrose - important dans la polyarthrite rhumatoï de Il s agit d un traitement symptomatique. 24

24 Il existe de nombreuses alternatives thérapeutiques : l ensemble des AINS (excepté les pyrazolés). Le niveau de service médical rendu est important Amélioration du service médical rendu L analyse des résultats disponibles montre que la meilleure tolérance digestive de CELEBREX par apport aux AINS anti-cox1 est minime, en l état actuel des données et du niveau de preuve présentés. Il n a pas été retenu de différence cardio-vasculaire notable par rapport aux AINS. Par conséquent, compte tenu d une probable meilleure tolérance digestive, cette spécialité apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) par rapport aux AINS conventionnels Place dans la stratégie thérapeutique Arthrose : Dans le cadre d un traitement symptomatique de l arthrose, il convient de débuter le traitement symptomatique par le paracétamol. En cas d échec, les AINS sont prescrits, en commençant par des doses faibles. Ils doivent être réservés aux poussées douloureuses et ne pas être prescrits au long cours. La place du, comme celle de tous les AINS, se situe donc en deuxième intention. La prescription de cette spécialité aux patients à risque digestif (antécédents ulcéreux, sujet âgé, traitement anti-coagulant ) justifie de prendre les mêmes précautions que celles recommandées pour l ensemble des AINS. Polyarthrite rhumatoï de: Le traitement de la polyarthrite fait le plus souvent appel à des séquences successives de médicaments. Les anti-inflammatoires sont un traitement de première intention, associés aux traitements de fond. La prescription de cette spécialité aux patients à risque digestif (antécédents ulcéreux, sujet âgé, traitement anti-coagulant ) justifie de prendre les mêmes précautions que celles recommandées pour l ensemble des AINS Population cible Population cible dans l arthrose : L arthrose touche essentiellement les personnes de plus de 60 ans, les femmes plus fréquemment que les hommes (2 femmes pour un homme). Sa prévalence en France est très mal connue et repose souvent sur des données anciennes et approximatives. Selon les données de l enquête SPS du CREDES (rapport du Haut Comité de la Santé Publique, 2002) et les données du Panel THALES ( ), la population des arthrosiques symptomatiques serait de l ordre de 4 à 5 millions de patients. Les AINS ne sont ni un traitement de 1 ère intention, ni un traitement au long cours de l arthrose. 25

25 Les seules données épidémiologiques disponibles sur le recours aux AINS sont celles du Panel THALES D après ce Panel, environ 60 à 65 % des arthrosiques seraient traités par AINS. Population cible dans la polyarthrite rhumatoï de : Sur la base des données épidémiologiques disponibles, la prévalence de la polyarthrite rhumatoï de peut être estimée à à patients. Selon les experts, la très grande majorité de ces patients est susceptible d être traitée par des AINS Données d utilisation Cf. Annexe 4.6. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65 % 26

26 Annexe : données d utilisation Données du Régime Général - CNAMTS En 2002, la prescription des AINS toutes indications confondues a atteint 35,7 millions (une même ordonnance pouvait comporter plusieurs types d AINS). La prescription des Coxibs a représenté 15,6 % de l ensemble de ces prescriptions, CELEBREX a représenté, quant à lui, 7,8% de l ensemble de ces prescriptions. En 2002, le taux de co-prescription d'antiulcéreux : - avec les AINS toutes indications confondues a été de l ordre de 17,8% - avec les AINS indiqués dans l arthrose, autres que les Coxibs, a été de l ordre de 10,5% - avec CELEBREX a été de l ordre de 17,8%. Les co-prescriptions d'antiulcéreux ont été essentiellement des co-prescriptions d'inhibiteurs de la pompe à protons (dans plus de 90 % des cas). Panel THALES (Juillet-Décembre 2002) L étude a porté sur l ensemble des patients traités au moins une fois par CELEBREX (n= patients) entre juillet et décembre Age (toutes indications confondues) : - âge moyen : 60,5 ans - 56,5% des patients avaient moins de 65 ans. Indications : - arthrose : 50% des patients traités. Ce pourcentage a été de 64,6% chez les patients âgés de 65 ans et plus et de 38,5% chez les patients de moins de 65 ans. - polyarthrite rhumatoï de et spondylarthrite ankylosante: 2,6% des patients traités - autres : 47,4% des patients traités Co-prescriptions (arthrose seulement) - 57,2% des patients traités pour arthrose ont eu au moins une co-prescription avec un traitement visant à prévenir un risque d événement cardio -vasculaire (aspirine à visée cardiovasculaire, anti -diabétiques oraux, insuline, antihypertenseurs, hypolipidémiants). - 8,8% des patients traités pour arthrose ont eu une co-prescription avec de l aspirine à visée cardiovasculaire. Panel THALES (Janvier Juin 2002) L étude a porté sur l ensemble des patients traités par CELEBREX (n=2,216 millions de patients) entre Janvier 2001 et décembre Les données (toutes indications confondues) sur l âge moyen des patients, la fréquence des co-prescriptions avec l aspirine à visée cardiovasculaire et les indications sont du même ordre que celles observées dans l étude plus récente. Antécédents digestifs : La fréquence des antécédents digestifs a été légèrement plus élevée pour les patients traités (toutes indications confondues) par CELEBREX que par les AINS classiques et a augmenté avec l âge : 27

27 ans : 67,3% pour CELEBREX versus 61,6% pour les AINS classiques ans : 69,2% pour CELEBREX versus 64,6% pour les AINS classiques - 81 ans et plus : 70,4% pour CELEBREX versus 66,3% pour les AINS classiques Etude des prescriptions de CELEBREX dans le Bas-Rhin (février 2002) L étude a reposé sur un échantillon aléatoire (n=306) des prescriptions de CELEBREX remboursées, au cours de 2 ième semestre 2001, par les 3 CPAM du Bas-Rhin et pour lesquelles un questionnaire médical a été envoyé aux prescripteurs. Les principaux résultats observés sur 254 prescriptions (52 nonréponses) ont montré que : - plus de 50% des prescriptions ont été faites chez les moins de 65 ans - les indications ont été respectées, après redressement, dans 54,4% des prescriptions chez les moins de 65 ans (IC : 75,7%-91,6%) et dans 85,2% des cas chez les plus de 65 ans (IC : 46,1%-62,7%) - le taux de co-prescription avec un protecteur gastrique a été en moyenne de 16,9% (IC : 11,8%-21,9%) - le taux de co-prescription avec un protecteur gastrique et non motivé par un facteur de risque a été en moyenne de 40% (IC : 17%-51%) et a atteint 64,2% chez les moins de 65 ans (IC : 48%-80,5%). Etude Célécoxib de l URCAM Aquitaine (Avril 2002) L étude a porté sur l ensemble des demandes de remboursements de Célécoxib (n= patients) faites auprès des 6 CPAM d Aquitaine au cours du mois de décembre Les résultats, toutes indications confondues, ont été dans l ensemble similaires à ceux observés dans les autres études : - l âge moyen a été de 61,9 ans et 50,5% des patients avaient moins de 65 ans - 23% des patients ont eu une co-prescription d anti-ulcéreux au cours des 30 jours suivant la prescription initiale de (14,6% sur la même ordonnance). Données d utilisation sur l ensemble des anti-cox2 Les données d utilisation sur l ensemble des anti-cox2 sont cohérentes avec celles observées pour CELEBREX. Etude CREDES/CNAMTS/CEMKA/THALES (décembre 2002) L analyse a reposé sur les données issues du codage de médicament de la CNAMTS et sur celles issues du Panel THALES pendant la période avril octobre Indications : Les prescriptions d anti-cox2 ont été faites dans les indications suivantes : - arthrose : 55% des patients traités. - rhumatisme inflammatoires : 5% des patients traités - autres : 40% des patients traités Co-prescriptions avec un protecteur gastrique (PG) 28

28 Le taux de co-prescription de protecteurs gastriques a varié, selon les études, entre 16,5% et 17,8% pour les anti-cox 2. Il a été peu différent de celui observé pour les AINS classiques : il a varié entre 18,2% ( CNAMTS) et 23,4% (THALES). L analyse des co-prescriptions avec les PG (THALES) pour les patients pour lesquels un transferts AINS classique vers anti-cox2 a eu lieu montre : - une réduction du taux de co-prescription avec un PG après le transfert : 29,4% des patients sous AINS avaient une co-prescription avec un PG avant le transfert versus 16,2% après - la substitution s est accompagnée d un arrêt de la prescription de PG chez 61% des patients ayant initialement une co-prescription (ie 739/1 212) - la substitution s est accompagnée de l instauration d une co-prescription de PG chez 6,7% des patients sans co-prescription de PG auparavant (194/2 908). Données de pharmacovigilance Selon le laboratoire, 2,17 millions de patients ont été traités pendant une durée moyenne de 90 jours par CELEBREX depuis sa commercialisation jusqu au 31 décembre Au 10 mai 2002, 17 décès avaient été notifiés et enregistrés par le système national de pharmacovigilance et 72 l avaient été au niveau du laboratoire. Après élimination des doublons, 67 décès ont pu être retenus et analysés. Les causes de décès par ordre de fréquence ont été les suivantes : - 20 atteintes gastro-intestinales (3 perforations, 6 ulcères hémorragiques, 11 hémorragies), - 13 atteintes cardiaques (3 insuffisances cardiaques, 3 œdèmes aigus du poumon et 7 infarctus du myocarde), - 11 accidents vasculaires cérébraux (7 d origine hémorragique, 1 d origine ischémique et 3 d origine autre ou inconnue), - 5 atteintes rénales, - 5 accidents de type immuno-allergique (2 syndromes d hypersensibilité («DRESS»), 2 éruptions bulleuses et 1 réaction allergique), - 4 atteintes hématologiques, - 2 atteintes hépatiques, - 1 fasciite nécrosante, - 6 décès inexpliqués. La responsabilité du CELEBREX a pu être suspectée dans 41 de ces cas, soit 21 cas/ patients traités. Certaines précautions d emploi, notamment celles relatives à l existence d antécédents d insuffisance cardiaque, d insuffisance rénale ou certaines associations médicamenteuses, ne sont pas toujours respectées. Le présente un profil d effets indésirables similaire à celui des autres AINS. Toutefois, un rappel des contre-indications, mises en garde et précautions d emploi auprès des cliniciens semble nécessaire ainsi qu une mise à jour du RCP. Pour CELEBREX, le taux de notification d hémorragies gastro-intestinales (à l exclusion des ulcères ou perforations non hémorragiques) a été de 0,9 / patients-années. 29