Méthodologie statistique pour un essai thérapeutique. Antoine Pariente Département de Pharmacologie - Université Bordeaux 2

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1 Méthodologie statistique pour un essai thérapeutique Antoine Pariente Département de Pharmacologie - Université Bordeaux 2

2 Plan Schéma classique types d analyses possibles signification et significativité de la différence puissance et Nombre de Sujets Nécessaire analyse per protocol, analyse en intention de traiter Particularités des autres grands schémas essais d équivalence et de non-infériorité essais pragmatiques essais croisés

3 Schéma classique Essai de supériorité, explicatif, en groupes parallèles Essai contrôlé et comparatif (phase III) attribution aléatoire du traitement comparaison au placebo / au traitement de référence réalisation en aveugle Statistique hypothèse nulle : pas de différence entre les traitements hypothèse alternative : il existe une différence En l absence de résultats significatifs : «Nous n avons pas mis en évidence de différence»

4 Types d analyses possibles Comparaison de proportions proportions de sujets guéris à 1 mois, 1 an, etc. Comparaison de moyennes moyennes du Peak-Flow après traitement différence de moyennes comparée à 0 Analyses de survie proportion de sujets vivants / décédés prenant en compte le délai avant survenue de l événement

5 Comparaison de proportions Chi 2, Test exact de Fisher Calcul de Risque Relatif brut tableau de contingence à 4 cases aucun ajustement pas de prise en compte des autres facteurs licite dans un essai randomisé après vérification du bon fonctionnement de la procédure de randomisation Régression logistique : analyse multifactorielle ajustée

6 Rizoli S et al. Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy. Crit Care

7 Temsirolimus, Interferon alpha or both for advanced renal cell carcinoma. NEJM; 2007; 356:

8 Comparaison de moyennes Test Z, test de Student, ANOVA analyses unifactorielles éventuellement bifactorielles pour ANOVA Test de Wilcoxon Mann-Whitney Test de Rang Régression linéaire multiple : analyse multifactorielle

9 Rizoli S et al. (2)

10 Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. NEJM 2006; 354:1671-

11 Analyses de survie Courbes de Kaplan-Meier et test du Log-Rank analyse de survie unifactorielle Modèle des risques proportionnels de Cox analyse multifactorielle

12 Temsirolimus, etc.

13 Une différence, des significations Signification clinique pertinence clinique Signification statistique «réalité» statistique Pb : une différence statistique est parfois beaucoup plus facile à obtenir qu une différence clinique

14 Une différence, des significations Nombre de sujets nécessaire (NSN) par groupe pour mettre en évidence une différence significative entre deux proportions Probabilité Différence P2-P1 P1 = 0,5 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 NSN Pour une puissance de 80%

15 Puissance et Nombre de Sujets Nécessaire Puissance : capacité statistique à détecter une différence si elle existe Minimum légal : 80 % = 1- risque de 2ème espèce ß Nombre de sujets nécessaire doit être déterminé a priori en fonction des risques statistiques (α et ß) ET de la différence à mettre en évidence

16 Evaluation par la Commission de Transparence Service Médical Rendu performance du médicament niveau de preuve importance de l efficacité pertinence des critères utilisés effets indésirables gravité de la maladie, place dans la thérapeutique intérêt pour la santé publique SMR majeur ou important SMR modéré ou faible SMR insuffisant

17 Evaluation par la Commission de Transparence Amélioration du SMR Progrès thérapeutique nouvelle modalité de prise en charge réponse à un besoin non ou peu couvert apport d un progrès clinique significatif I : majeur II : important III : modéré IV : minime V : absence de progrès (admis au remboursement que s ils induisent des économies)

18 Per protocol et intention de traiter Analyse per protocol ne porte que sur les sujets ayant complété l essai +/- que sur les sujets observants Analyse en intention de traiter porte sur tous les sujets inclus statut défini a priori pour les perdus de vus tout échec LOCF : last observation carried forward risque maximal : échec pour le traitement à évaluer succès pour le traitement de comparaison

19 Schéma classique Essai explicatif de supériorité randomisé en groupes parallèles Conclusion différence significative OU pas de mise en évidence de différence significative différent d une conclusion d équivalence

20 Essais d équivalence Essais de non infériorité Hypothèse nulle il existe une différence Hypothèse alternative : les traitements comparés sont équivalents Conclusion équivalence statistiquement significative OU pas de mise en évidence d équivalence significative Essais d équivalence traitements de référence très efficaces objectif : bénéfice autre à efficacité comparable

21 Essais d équivalence Equivalence parfaite impossible à démontrer (probabilité nulle) Equivalence entre 2 traitements démontrée si la différence vraie est négligeable sur le plan clinique

22 Equivalence / Non infériorité A et B équivalents si différence vraie δ inférieure à une borne clinique c IδI < c zone d équivalence - c B c aucun des traitements n est supérieur à l autre Non infériorité A non inférieur à B A peut-être supérieur à B zone de non infériorité - c δ B δ

23 Traitement de comparaison traitement de référence même principe actif, mais avec galénique différente le traitement de comparaison doit avoir vue son efficacité démontrée dans un essai de supériorité contre placebo contre ancien produit de référence

24 Critère de jugement critère pour l équivalence / non infériorité validé reconnu SENSIBLE AU CHANGEMENT primordial pour essais d équivalence doit avoir bonne capacité à détecter différence clinique signifiante dans l indication +++ celui sur lequel l efficacité du traitement de comparaison a été démontrée

25 Choix de la borne d équivalence consensus d experts de taille inférieure à la taille d effet considéré dans les essais de supériorité ne peut être jugée significative en supériorité et négligeable en équivalence / non inf en l absence d autre hypothèse, on retient une fraction de la borne de supériorité (+++1/2, +2/3) possibilités prendre en compte le contexte

26 Schéma expérimental pas de schéma spécifique aux essais d équivalence / de non infériorité reproduire schéma utilisé pour démontrer efficacité du traitement de référence (+++) traitements comparés à utiliser dans leurs conditions maximales d activité randomisation, administration en double aveugle +++ schéma de supériorité et analyse d équivalence : absence de différence attribuable au traitement

27 Validation de l essai d équivalence conclusion : «deux traitements sont également efficaces» sous-entend qu ils sont efficaces validation interne de l essai : idéal introduction groupe placebo problèmes éthiques permet de vérifier la sensibilité de l étude validation externe quand validation interne non éthique comparaison de l efficacité du traitement de référence dans l essai à celle observée auparavant

28 Répétition des essais d équivalence Vient un moment où ça dépasse les bornes

29 Répétition des essais de non-infériorité Non-inferiority margin creeping Essai 1 - c A B Essai 2 - c A A δ Essai 3 - c A A δ δ

30 Essai pragmatique : objectifs évaluation d un traitement pour guider le choix thérapeutique dans une indication donnée pour un type de patients donné détermine l utilité d un traitement rapport complexe entre avantages et inconvénients variable entre patient

31 Conséquences pratiques définition radicalement opposée entre essais explicatifs et pragmatiques pour traitement patient comparaison effet dans la construction du protocole

32 Traitements et contextes objectif : évaluer l utilité d un médicament utilité peut combiner activité biologique propre (essai explicatif) modulation de l activité par le contexte du traitement effet placebo tolérance facilité d emploi observance principe d intégration des contextes approche optimale de la situation clinique réelle

33 Traitements et contextes (2) référence permanente : attitude pratique définition flexible des traitements possibilité de modulation de posologie possibilité d arrêt du traitement possibilité de changement de traitement implications insu non obligatoire placebo non obligatoire

34 Patients définition des patients à inclure ne doit pas se faire dans l objectif de déterminer au mieux l efficacité propre du traitement AU CONTRAIRE patients représentatifs des patients qui seront traités polypathologiques terrains variables observance moins «contrainte» définition «naturelle»

35 Choix des critères de jugement assez simple pour essais explicatifs symptôme principal de la maladie survie anomalie biologique plus difficile pour essais pragmatiques utilité = rapport complexe critère privilégié (efficacité) + handicap résumant l ensemble des inconvénients combinaison pondérée de différents critères

36 Comparaison - principe d une essai explicatif objectif : démontrer une efficacité risque principal : identifier une différence qui n existe pas risque de 1ère espèce α seuil d acceptabilité fixé pour α : 0,05 (5%) risque secondaire : ne pas mettre en évidence une différence qui existe risque de 2ème espèce β seuil maximal pour β : 0,2 (20%) puissance = 1- β ; seuil minimal = 0,8 (80%) nombre de sujets nécessaire minimise α et β

37 Comparaison (2) - principe d un essai pragmatique comparaison de 2 stratégies souples sur un ensemble de critères hypothèse d égalité des effets très improbable risque α non impliqué risque β d ignorer une différence existante doit être nul apparition d un nouveau risque d erreur : type III ou γ conclure à la supériorité de A sur B quand B est supérieur à A erreur de signe calcul du NSN pour minimiser γ

38 Comparaison et conclusion d un essai pragmatique pas de test statistique de comparaison vérification a posteriori de la probabilité d erreur de signe γ si γ grande on conserve le traitement le mieux classé mais nécessité immédiate de reconduire des essais pragmatiques

39 Choix de l approche fonction du niveau de connaissances accumulées et de l objectif différences beaucoup moins tranchées en pratique essais moins purement explicatifs essais moins typiquement pragmatiques continuum entre essais cliniques et pragmatiques un même protocole ne permettra pas d évaluer correctement efficacité et utilité

40 Essais Croisés (ou pourquoi vous devriez en rencontrer peu) Un essai croisé est un essai dans lequel les sujets reçoivent séquentiellement différents traitements dans l objectif d étudier les différences entre traitement ou séquences de traitement

41 Représentation schématique d un essai croisé de type AB/BA

42 Répartition des valeurs du critère de jugement par traitement

43 Essais croisés : utilisation fréquemment utilisé pour le développement de médicament domaines variés maladie chronique expression relativement stable (exp : asthme, hypertension, troubles du sommeil, angor, diabète, migraine, épilepsie ou rhumatismes inflammatoires).

44 Essais croisés : utilisation non adaptés pour les maladies mettant en jeu le pronostic vital (pas très chronique comme maladie non?) non adaptés quand des soins continus sont nécessaires

45 Essais croisés : utilisation avantage principal : efficience +++ car chaque sujet est son propre témoin source importante de variation dans les essais en groupe parallèles : variabilité entre patients ou variabilité inter-individuelle conséquence : nombre de sujets nécessaire généralement inférieur dans les essais croisés à celui d un schéma parallèle : à différence égale pour une puissance égale

46 Calcul de l effet du traitement recherche d un effet du traitement : comparaison à 0 de la différence entre les 2 moyennes de différences intra-sujets évaluation des différences intra-groupes données non indépendantes nécessité de recours à des techniques pour séries appariées (tests de rang) comparaison de la différence des différences à 0 si pas de différence entre traitement A-B = B-A donc (A-B)-(B-A)=0 comparaison par tests habituels car les 2 différences sont indépendantes entre elles