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1 Indications des antifongiques systémiques, spécialité par spécialité mt Tirés à part : J.-P. Gangneux Sophie de Guibert 1, Virginie Gandemer 2, Chantal Belleguic 3, Matthieu Revest 4, Christophe Camus 5, Sylvie Caulet-Maugendre 6, Isabelle Cardiet 7, Monique Faucheux 8, Catherine Meunier 9, Jean-Pierre Gangneux 10, pour le Comité Aspergillose du CHU de Rennes CHU de Rennes, 2 rue Henri le Guilloux, Rennes Cedex 9, France 1 Hématologie adulte 2 Hématologie pédiatrique 3 Pneumologie 4 Maladies infectieuses 5 Réanimation médicale 6 Anatomie pathologique 7 Pharmacie 8 Anesthésie-réanimation 9 Radiologie 10 Parasitologie-mycologie <jean-pierre.gangneux@univ-rennes1.fr> Les infections fongiques invasives (IFI) ont été l objet d une recrudescence d attention au cours des dernières décennies pour plusieurs raisons : une mortalité qui reste toujours considérable, des outils diagnostiques qui ont optimisé leurs détections et qui ont mis en évidence la diversité des agents fongiques responsables, des facteurs de risque qui évoluent en permanence, et la mise à disposition d un arsenal thérapeutique antifongique conséquent. Leur traitement est donc complexe et nécessite de prendre en compte l ensemble de ces facteurs. Nous proposons ici d effectuer une revue des indications des antifongiques systémiques, spécialité par spécialité, afin d optimiser l efficacité de leur prise en charge. Mots clés : antifongiques, infections fongiques invasives, indications, hématologie adulte et pédiatrique, pneumologie, maladies infectieuses, réanimation En dépit d avancées diagnostiques et thérapeutiques récentes, les infections fongiques invasives (IFI) restent des infections redoutables, d une part du fait de leur mortalité attribuable, mais aussi parce qu elles surviennent sur des terrains fragilisés et que tout nouvel épisode peut modifier la prise en charge de la maladie sous-jacente. Les patients atteints d hémopathie représentent la majorité de cette population à risque d infection fongique. En fonction de l hémopathie et des interventions thérapeutiques immunosuppressives ou de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, certains patients sont à très haut risque de candidémie, d aspergillose invasive mais également d autres mycoses invasives. En parallèle, la surveillance épidémiologique étendue à l ensemble des services d un établissement permet de mettre en évidence que d autres populations sont à risque d infection : les aspergilloses invasives sont de plus en plus diagnostiquées dans les services de pneumologie, de réanimation ou de médecine interne par exemple ; les candidémies, elles sont majoritairement diagnostiquées dans doi: /met

2 les services de chirurgie digestive, de réanimation médicale et chirurgicale, et de pédiatrie et néonatologie. L amélioration des outils diagnostiques a également permis l identification d infections fongiques invasives dues à d autres pathogènes tels que des levures non Candida ou des champignons filamenteux non Aspergillus. Ainsi, ces dernières années, le tableau des IFI s est complexifié du fait d un élargissement de la population à risque, mais aussi d une biodiversité importante des pathogènes responsables de ces infections fongiques invasives. Outre les Aspergillus et Candida, Pneumocystis jiroveci, les zygomycètes responsables de mucormycoses, les Fusarium, Scedosporium ou d autres champignons filamenteux ou levuriformes rares ont été également impliqués dans des infections invasives. C est dans ce cadre que la prise en charge thérapeutique doit être la plus adaptée pour être la plus efficace. Et l efficacité sera notamment liée : au choix de la molécule du fait de son spectre d action, de ses interactions avec les autres médications du patient, et du fait de ses caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ; au choix de la stratégie thérapeutique : traitement curatif, traitement préemptif, traitement empirique, voire prophylaxie ; tout en se souciant du rapport coût-efficacité, car les antifongiques sont devenus un des postes budgétaires des anti-infectieux les plus élevés ; et sachant que toute stratégie s appuiera également sur des mesures de prévention des IFI, lorsqu elles sont possibles, soit d ordre environnemental, soit liées aux mesures d hygiène. Indications des antifongiques dans la prise en charge des infections fongiques invasives chez le patient d hématologie adulte Épidémiologie des infections fongiques invasives chez le patient d hématologie adulte Les patients porteurs de pathologies hématologiques sont particulièrement exposés au risque fongique. Les principales situations à risque sont les périodes de neutropénie prolongée, induites par les leucémies aiguës (LA) et leurs traitements, et les allogreffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Dans cette dernière situation, le risque fongique existe à la fois au cours de la neutropénie initiale, mais aussi plus à distance, lorsqu une réaction du greffon contre l hôte (Graft versus Host Disease (GVHD)) nécessite la majoration du traitement immunosuppresseur notamment par l adjonction d une corticothérapie prolongée. L apparition récente de nouveaux traitements, en particulier d anticorps monoclonaux (anticorps anti-cd52 par exemple) induisant une immunodépression importante et la multiplication des lignes thérapeutiques, aboutit à une augmentation des infections fongiques invasives également chez des patients atteints d hémopathies lymphoïdes considérés auparavant comme moins à risque. En résumé, les principaux facteurs de risque identifiés en hématologie adulte mais aussi pédiatrique sont rappelés dans le tableau 1, et doivent permettre la mise en place de stratégies diagnostiques et thérapeutiques adaptées. La première et indispensable stratégie de prévention des IFI repose sur les mesures environnementales, au premier rang desquelles, l isolement des patients ayant un risque de neutropénie prolongée dans des chambres à air filtré. Malgré ces précautions, l incidence des IFI reste une préoccupation importante des services d hématologie. Depuis 2005, plusieurs groupes de travail européens se sont regroupés au sein de l ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) afin d émettre des recommandations basées sur les publications les plus récentes. Elles concernent les stratégies de chimioprophylaxie, les approches diagnostiques, et la mise en place du traitement antifongique. Les dernières recommandations ont été récemment publiées [1]. Indications des traitements antifongiques en hématologie adulte Trois grandes situations thérapeutiques sont distinguées : la prophylaxie, le traitement empirique/préemptif et le traitement curatif des IFI. Le traitement prophylactique primaire Il a pour but de prévenir la survenue d IFI chez des patients confrontés à des situations à risque d IFI. Ces stratégies de traitement prophylactique sont validées dans le Tableau 1. Principaux facteurs de risque d acquisition d une infection fongique invasive en hématologie adulte et pédiatrique Neutropénie < 500/mm 3 pendant plus de 14 jours ou neutropénie < 100/mm 3 quelque soit la durée Hémopathie évolutive ou en rechute Greffe de CSH : risque au cours de l allogreffe > autogreffe et risque avec greffon médullaire ou sang placentaire > cellules souches périphériques GVHD aiguë et chronique Corticothérapie à hautes doses (> 1 mg/kg/j 1-3 semaines) Antécédent d aspergillose invasive Colonisation des voies aériennes par Aspergillus ou du tube digestif par Candida Utilisation d antibiothérapie à large spectre CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GVHD : graft versus host disease = réaction du greffon contre l hôte. 297

3 cas des leucémies aiguës et des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques. Leucémies aiguës Le fluconazole (400 mg/j par voie orale) a montré son efficacité dès les années 1990 dans la prévention des candidémies en hématologie et reste une molécule largement utilisée à l heure actuelle. Cependant du fait de l absence d efficacité sur les champignons filamenteux, cette stratégie n est validée que si les patients sont isolés dans un environnement protecteur et soumis régulièrement à des méthodes de détection de la survenue d une infection à filamenteux (détection de l antigène galactomannane, scanners répétés, etc.). Depuis 2007, le posaconazole (200 mg 3/j per os) est également recommandé dans cette indication. Il possède l avantage d un spectre plus large, depuis les levures jusqu aux moisissures, ainsi qu un excellent profil de tolérance. Il faut surveiller la variabilité individuelle de son absorption par des dosages sériques. La micafungine (50 mg/j par voie intraveineuse) a récemment obtenu une AMM pour la prévention des infections à levures chez les patients atteints de leucémie aiguë. Son profil de tolérance est également avantageux mais la voie veineuse est indispensable. L itraconazole en solution orale ou l amphotéricine B par voie intraveineuse sont considérés comme des alternatives de seconde ligne. Enfin, un essai a étudié l intérêt potentiel d une association de fluconazole et d aérosols d amphotéricine B liposomale [2]. Dans cette étude, la tolérance et la compliance étaient médiocres et cette stratégie est peu répandue. Dans le cadre des neutropénies induites par chimiothérapie des LA, la prophylaxie doit être poursuivie au minimum pendant toute la durée de la neutropénie. Allogreffe de CSH Les différentes études sur les stratégies de prévention au cours de l allogreffe de CSH n ont pas toutes distingué la période initiale de neutropénie de celle, plus tardive, de la GVHD. L ECIL a récemment émis des recommandations différentes pour chacune de ces deux périodes en considérant que le risque majeur au cours de la phase initiale de neutropénie était la candidémie, et celui au cours de la GVHD était l infection à champignons filamenteux [1]. Lors de la phase initiale de neutropénie, le fluconazole reste la drogue de choix mais doit être associée à l utilisation de méthodes diagnostiques permettant de dépister précocement la survenue d une infection à champignons filamenteux. La micafungine a également une AMM dans cette indication. Il n existe pas de données sur l utilisation du posaconazole au cours de la phase initiale de la greffe. Dès la survenue d une GVHD, en revanche, il est recommandé d utiliser préférentiellement le posaconazole pour prévenir tout risque d infection à moisissures. Le suivi des concentrations sériques semble d autant plus pertinent du fait de la possibilité de malabsorption au cours des GVH digestives. L itraconazole est une alternative de seconde intention, en attendant les résultats des études sur la place du voriconazole [3, 4]. La prophylaxie antifongique chez les patients allogreffés est d au moins 100 jours et doit être poursuivie en cas de GVH, pendant toute la durée de la corticothérapie et la poursuite des autres traitements immunosuppresseurs. La prophylaxie secondaire a pour but, chez les patients ayant développé une IFI prouvée ou probable, d empêcher la récidive de cette IFI ou la survenue d une autre IFI, à la faveur de la survenue d une nouvelle période à risque, le plus souvent neutropénie chimioinduite. Cette stratégie est largement recommandée même si aucune étude comparative n a permis de la valider formellement. Le choix de la molécule sera laissé à l appréciation du praticien en fonction du type d IFI initiale, du traitement de l épisode initial et de la réponse à ce traitement [1]. Le premier essai prospectif évaluant l efficacité d une molécule montre dans un essai ouvert et non comparatif l intérêt du voriconazole en prophylaxie secondaire au cours de l allogreffe de CSH [5]. Le traitement empirique Il repose sur l initiation d un traitement antifongique chez des patients à haut risque d IFI (neutropénie prolongée), devant toute fièvre persistante après 72 h d une antibiothérapie à large spectre ou en cas de recrudescence de fièvre chez un patient déjà sous antibiotiques. L amphotericine B conventionnelle (désoxycholate) est intéressante dans cette indication du fait de son large spectre. En revanche, son utilisation se heurte aux phénomènes allergiques et au risque d insuffisance rénale lié au désoxycholate auquel elle est associée. Son usage ne peut donc être réservé qu aux patients ayant une fonction rénale normale et sous surveillance rapprochée. Pour les patients allogreffés, il n est pas recommandé d utiliser cette molécule du fait de l association à d autres médicaments néphrotoxiques, notamment la ciclosporine. La formulation liposomale d amphotéricine B (3 mg/kg/j) a démontré sa meilleure tolérance comparativement à l amphotéricine B conventionnelle et est donc devenue une molécule de choix dans le contexte d allogreffe [6]. Elle dispose d une AMM dans le traitement empirique de la neutropénie fébrile chez les patients neutropéniques, allogreffés ou non. La caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j pour les patients de moins de 80 kg) est la seconde molécule. Elle a également obtenu une AMM dans cette indication après avoir montré sa non-infériorité par rapport à l amphotéricine B liposomale [7]. L utilisation large d antifongiques de façon empirique pourrait être associée à un risque accru de sélection 298

4 de souches résistantes aux antifongiques usuels, et pourrait générer un surcoût ainsi qu une toxicité qui ne sont pas toujours justifiés. Pour réduire ces risques, plusieurs études ont évalué des stratégies de traitement préemptif dont le but est de restreindre l utilisation des antifongiques à des patients à haut risque, présentant des signes précoces d infection fongique définie par l association de facteurs de risque, de signes cliniques, de données d imageries et d examens biologiques. Deux études randomisées dont une étude française [8, 9], ont comparé cette stratégie à un traitement empirique classique. L essai multicentrique contrôlé et randomisé français a retrouvé une incidence accrue d infections fongiques dans le bras de traitement préemptif, essentiellement pour les patients atteints de leucémie aiguë et ayant une durée de neutropénie prolongée [9]. L approche préemptive n est donc actuellement pas recommandée en pratique courante. Le traitement curatif Le traitement curatif des infections fongiques invasives est le traitement d une infection fongique possible, probable ou prouvée. L initiation du traitement doit être la plus précoce possible. Il faut bien sûr tenir compte des molécules éventuellement utilisées en prophylaxie durant laquelle l IFI a émergé. Traitement d une aspergillose invasive Le voriconazole a clairement démontré sa supériorité par rapport à l amphotéricine B désoxycholate dans cette indication [10] et constitue donc la drogue de choix en 1 re intention (à l exception des patients ayant reçu du posaconazole en prophylaxie, situation dans laquelle le choix du traitement reste débattu). Il doit être utilisé initialement par voie IV (6 mg/kg 2/j à J1 puis 4 mg/kg 2/j à partir de J2) pendant au moins 7 jours avant d envisager un relais par la forme orale. En parallèle, l étude Ambiload [11] a obtenu un taux de réponse similaire à celui obtenu avec le voriconazole (72 % de survie à 12 semaines) dans une étude comparant deux doses d amphotéricine B liposomale. L amphotéricine B liposomale (3 mg/kg/j) est désormais indiquée comme traitement des IFI à Aspergillus en alternative thérapeutique en cas d échec ou d intolérance au voriconazole. Par ailleurs, cette étude ne montrait pas d intérêt pour les plus fortes doses (10 mg/kg/j) [11]. Il existe peu de données sur la prise en charge des aspergilloses résistantes au voriconazole. Un changement de classe thérapeutique est souvent recommandé. Il est alors possible d utiliser l amphotéricine B ou une échinocandine. Les azolés (voriconazole, posaconazole, itraconazole) seront utilisés en deuxième intention lorsque l amphotéricine B liposomale a été utilisée en 1 re ligne. L association de deux antifongiques de classes différentes pour le traitement d une aspergillose réfractaire peut s avérer intéressante mais il manque actuellement de données sur cette stratégie. Enfin, dans certains cas (aspergillose pulmonaire avec lésions avoisinant les gros vaisseaux, hémoptysies ou lésion extrapulmonaire isolée), le recours à la chirurgie peut être indiqué. La durée du traitement d une IFI est en général de 3 mois minimum. Il est impératif de maintenir le traitement tant que les facteurs de risques et notamment la neutropénie persistent et ce jusqu à la résolution des lésions. La prophylaxie secondaire lors d un nouvel épisode de neutropénie prend alors tout son sens. Le traitement des candidoses invasives Le traitement des candidoses invasives chez les patients d hématologie est fortement influencé par l utilisation large du fluconazole en prophylaxie. L usage d un azolé n est alors pas recommandé. Avant l identification de la levure en cause, les échinocandines (caspofungine, micafungine) ou l amphotéricine B liposomale sont recommandées. L identification de la levure en cause et l antifongigramme permettent ensuite d adapter le traitement. L ablation des cathéters veineux centraux est fortement conseillée, d autant plus s il s agit d une infection à C. parapsilosis. La durée de traitement est classiquement de 14 jours après la dernière hémoculture positive pour les candidémies et d au moins 6 semaines pour les infections profondes à levures. On considère également que le traitement doit être poursuivi jusqu à 7 jours après la correction de la neutropénie. Indications des antifongiques dans les mycoses invasives en hématologie pédiatrique Rappel des spécificités pédiatriques de l épidémiologie des infections fongiques invasives en hématologie Les infections fongiques invasives représentent une cause de morbidité et de mortalité non négligeable en pédiatrie. La majorité de ces enfants sont atteints de cancer et reçoivent une chimiothérapie aplasiante ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques, les facteurs de risque étant le plus souvent communs avec ceux retrouvés chez l adulte (tableau 1). L évolution de l incidence de ces IFI semble identique à celle observée chez les patients adultes souffrant de pathologies hématologiques avec une recrudescence tant sur les candidémies que les infections à champignons filamenteux [12, 13]. L incidence des IFI en hématologie pédiatrique varie entre 5 et 25 % selon les séries et les groupes d enfants envisagés [14-16]. Malgré des avancées majeures ces dix dernières années dans la prise en charge des IFI, en particulier 299

5 grâce à de nouvelles techniques de diagnostic et l arrivée de nouveaux antifongiques, la survenue d une IFI chez un enfant immunodéprimé reste une situation médicale préoccupante. Malheureusement, très peu de données spécifiquement pédiatriques sont disponibles afin de guider le choix thérapeutique du pédiatre : la plupart des études comparant efficacité et toxicité ne comprennent pas d enfants ; très peu d antifongiques ont fait l objet d étude pharmacocinétique pédiatrique. Ainsi la récente revue de la Cochrane n a pu retenir que 7 études randomisées portant sur les IFI et ayant inclus des enfants [17]. Cinq essais ont porté sur le patient neutropénique fébrile et ont comparé, pour quatre d entre elles, une préparation lipidique d amphotéricine B à l amphotéricine B conventionnelle (395 enfants) [6, 18-20]. La cinquième étude a comparé une échinocandine à une préparation lipidique d amphotéricine B (82 enfants) [21]. Une sixième étude a comparé chez 109 enfants porteurs d une candidémie ou d une candidose invasive une échinocandine à une préparation lipidique d amphotéricine B [22] et enfin un dernier essai a comparé différents azolés dans le traitement de 43 enfants porteurs d une candidémie [23]. Aucune de ces études n a pu montrer de différence sur la mortalité, la résolution de l IFI ou encore la survenue d une véritable IFI chez l enfant neutropénique fébrile. Seule une toxicité rénale moindre des formulations lipidiques a pu être démontrée lorsqu elles sont comparées à l amphotéricine B conventionnelle. Principes de la prise en charge thérapeutique antifongique en hématologie pédiatrique La pratique clinique doit donc à l heure actuelle être extrapolée de la pratique chez l adulte, en tenant compte des restrictions liées aux AMM pédiatriques disponibles en France et aux recommandations de posologie chez l enfant. Les approches peuvent être précoces, depuis la prophylaxie, jusqu aux traitements curatifs ciblés, en fonction du degré d évolution de la maladie (tableaux 2 et 3). La prophylaxie primaire antifongique Elle est indiquée en cas de greffe de CSH, d induction de LAM ou de rechute de LAL, ou encore en cas d aplasie médullaire idiopathique. Néanmoins les mesures environnementales d isolement des patients (filtration/surpression/ renouvellement de l air) représentent probablement la meilleure stratégie préventive en hospitalisation. La molécule de référence reste le fluconazole mais son efficacité est limitée aux levures. La micafungine, dont le spectre Tableau 2. Approches de prophylaxie et de traitement précoce des infections fongiques invasives en fonction du degré d évolution de la maladie Degré maladie Pas d infection Infection fongique possible Infection fongique probable Clinique Pas de signe Fièvre isolée symptômes évocateurs Type de traitement Prophylaxie Traitement empirique Traitement préemptif Thérapeutique Fluconazole 6mg/kg/j per os/iv ou Micafungine 1mg/kg/jIV (50 mg/j si > 40 kg) Caspofungine 50 mg/m 2 /j IV ou Amphotéricne B liposomale 3mg/kg/jIV Tableau 3. Approches curatives des aspergilloses et candidoses invasives documentées Non validé chez l enfant, prise en charge curative préférable Candidémies ou candidoses invasives Infection documentée Aspergilloses invasives Pas d azolé antérieur Azolé antérieur ou résistance Thérapeutique ciblée Voriconazole (selon âge et poids) 7à4mg/kg 2/j IV puis mg 2/j per os ou Amphotéricne B liposomale 3mg/kg/jIV ou Caspofungine 50 mg/m 2 /j IV Fluconazole 6mg/kg 2/j IV/per os Caspofungine 50 mg/m 2 /j IV ou Micafungine 2 mg/kg/j IV (100 mg/j si > 40 kg) ou Amphotéricne B liposomale 3mg/kg/jIV 300

6 antifongique est plus large, a plus récemment obtenu une AMM mais restreinte à la prévention des candidémies chez l enfant [24-26]. Enfin, le posaconazole n a pas d AMM pédiatrique et très peu de données existent chez l enfant de moins de 12 ans. Les recommandations vis-à-vis du traitement empirique Il est classiquement mis en œuvre après 72 à 96 heures de fièvre persistante non documentée chez le neutropénique sous antibiothérapie à large spectre. Deux molécules sont préconisées en première intention comme chez l adulte : l amphotéricine B liposomale et la caspofungine [1, 27]. L approche préemptive proposée par certains auteurs chez l adulte [8, 9] comme alternative à cette stratégie empirique et basée sur le diagnostic précoce des IFI utilisant l imagerie et les marqueurs biologiques ne peut être à l heure actuelle proposée chez l enfant en l absence de données pédiatriques. Le traitement curatif des candidémies Il dépend de l exposition antérieure ou non au fluconazole et à la résistance éventuelle de la souche à cette molécule. Ainsi en l absence de traitement préventif par fluconazole, ce traitement peut être utilisé. Dans le cas contraire, plusieurs alternatives sont possible : amphotéricine B liposomale, échinocandine voire voriconazole en particulier en présence de C. krusei [28, 29]. Après ablation systématique de tout cathéter veineux central, le traitement sera maintenu au moins 14 jours après la dernière hémoculture positive et pour au moins 6 semaines dans les infections profondes. Le traitement curatif des aspergilloses invasives L utilisation du voriconazole en 1 re intention est associée à un bénéfice clairement démontré, y compris en terme de survie, ce qui en fait le traitement de choix des aspergilloses invasives. Des alternatives sont possibles : selon les cas, amphotéricine B liposomale ou caspofungine [24, 28, 29]. La levée de l immunodépression doit être envisagée à chaque fois qu elle est raisonnable et les traitements chirurgicaux peuvent se discuter dans les formes localisées ou/et menaçantes. Le traitement est en général poursuivi pour une durée minimale de 3 mois. Enfin, a fortiori chez l enfant, il n y a actuellement aucune preuve de l intérêt des combinaisons d antifongiques. En pratique Les recommandations de traitements antifongiques en hématologie pédiatrique diffèrent peu de celles de l adulte atteint de cancer. Les écarts sont principalement dus à l absence de posologie pédiatrique définie pour certaines molécules. Pour autant le niveau et la qualité des preuves recueillis spécifiquement dans une population pédiatrique sont très faibles. Des études pédiatriques épidémiologiques, pharmacologiques et thérapeutiques comparatives sont fortement souhaitées. Indications des antifongiques en pneumologie Épidémiologie des infections fongiques en pneumologie En pneumologie, différents facteurs locaux favorisent ces infections : l altération du tapis mucociliaire, l existence de cavités pulmonaires préexistantes (séquelles de tuberculose par exemple), la présence d une pathologie pulmonaire sous-jacente (emphysème, bronchopneumopathie chronique obstructive stades III et IV, mucoviscidose) et le tabagisme. Des facteurs généraux peuvent ensuite se surajouter, notamment la corticothérapie prolongée. Aspergillus fumigatus est responsable de la plupart des infections respiratoires. Des espèces moins communes telles qu Aspergillus niger, A. flavus, A. nidulans, A. ustus, ont également été impliquées. D autres champignons peuvent être rencontrés de manière beaucoup plus rare ; il s agit des zygomycètes, de Fusarium sp, etdescedosporium sp. Les pathologies fongiques les plus fréquentes sont dues à Aspergillus, et peuvent être : infectieuses : l aspergillome, l aspergillose pulmonaire chronique nécrosante ou cavitaire, et l aspergillose invasive ; immunoallergiques : l aspergillose bronchopulmonaire allergique, l asthme aspergillaire ou la pneumopathie d hypersensibilité (alvéolite allergique extrinsèque telle que le poumon éleveur d oiseau ou le poumon de fermier). Chez les patients ayant une insuffisance respiratoire chronique, le diagnostic d infection aspergillaire est difficile. Il peut en effet s agir d une simple colonisation (au moins 2 prélèvements positifs en culture) qui ne justifie que d une surveillance ou de tableaux plus complexes, pouvant parfois précéder l aspergillose invasive [30]. Prise en charge thérapeutique Les aspergillomes Ils correspondent à une prolifération lente du champignon filamenteux (balle fongique) au sein d une cavité préformée pulmonaire (le plus souvent séquelles de tuberculose, mais aussi dilatations de bronches, bronchopneumopathie chronique obstructive et sarcoïdose). L hémoptysie est le principal symptôme. Elle peut être très sévère et mettre en jeu le pronostic vital du fait de l hypervascularisation associée. L image radiologique caractéristique est celle d un grelot (opacité arrondie, surmontée d un croissant gazeux), apparu au sein d une cavité préexistante. La recherche d anticorps antiaspergillaires est souvent positive et Aspergillus peut être isolé dans les secrétions. La chirurgie d exérèse est le seul traitement qui permet d assurer la guérison. En cas d hémoptysie massive, 301

7 l embolisation est le traitement de référence. Les antifongiques n ont pas d indication validée à ce jour mais sont recommandés par les comités d experts, en particulier lorsque le patient n est pas opérable. L amphotéricine B ne semble pas efficace, probablement du fait d une mauvaise diffusion au sein de l aspergillome. L itraconazole semble bien toléré ; son utilisation est recommandée soit en péri-opératoire, soit exclusivement chez les patients non opérables. La durée de traitement est d au moins 6 mois. Le voriconazole aurait également une efficacité intéressante mais des évaluations complémentaires sont nécessaires dans cette indication [30, 31]. Les aspergilloses pulmonaires chroniques cavitaires Elles se développent également sur des cavités pulmonaires préexistantes (séquelles de tuberculose, cavité de lobectomie, séquelles de radiothérapie, bronchectasies ). Les signes cliniques évoluent lentement, sur des durées supérieures à 3 mois, chez un hôte sans immunosuppression sévère. L atteinte touche surtout les lobes supérieurs avec une ou plusieurs cavités à parois épaisses, lentement extensives et des images en grelot. Parfois, l aspergillose chronique peut se compliquer d une fibrose sévère avec perte fonctionnelle pulmonaire. Le diagnostic repose sur la présence d Aspergillus dans les sécrétions et sur une sérologie anticorps souvent positive [30, 31]. Le traitement repose sur une éventuelle prise en charge chirurgicale et sur un traitement antifongique prolongé de plusieurs mois, essentiellement à base d itraconazole ou de voriconazole. Les aspergilloses chroniques nécrosantes (ou aspergilloses pulmonaires semi-invasives) Elles ont une évolution progressive, des symptômes généraux et respiratoires (amaigrissement, toux, hémoptysies, douleur thoracique, fièvre persistante) traînant depuis plus de 30 jours mais moins de 3 mois. Une immunodépression modérée (corticothérapie systémique ou inhalée) est souvent retrouvée, de même qu un diabète ou un éthylisme. Elles entrainent des lésions excavées à parois épaisses prédominantes aux sommets, chez des patients présentant une pathologie pulmonaire chronique (emphysème, dilatations des bronches ). Le diagnostic repose sur l aspect au scanner thoracique (condensation en foyer mal systématisée, touchant les lobes supérieurs avec des zones de nécrose et des aspects d aspergillome), sur la mise en évidence d Aspergillus dans le lavage broncho-alvéolaire ou les expectorations, et sur la sérologie aspergillaire très fréquemment positive. Le traitement est proche de celui des aspergilloses pulmonaires chroniques cavitaires. Il fait appel, selon la gravité de la maladie et le niveau d immunosuppression du patient, à une éventuelle prise en charge chirurgicale et sur un traitement antifongique. L itraconazole et le voriconazole sont les molécules les plus utilisées dans cette indication, la voie d administration dépendant de l état d avancement de la maladie. L aspergillose pulmonaire invasive Il s agit du stade ultime des pathologies infectieuses dues à Aspergillus. Elle survient le plus souvent chez des patients immunodéprimés et est associée à un pronostic très défavorable. Outre la neutropénie profonde et prolongée (cf. supra), l API est également diagnostiquée chez des patients non neutropéniques non hématologiques. Les principaux facteurs de risque sont alors la transplantation d organes solides, la corticothérapie au long cours, ou encore divers facteurs locaux favorisants (emphysème, fibrose, dilatations de bronches) [32, 33]. Cliniquement, le tableau est proche de l API du patient neutropénique et associe une fièvre persistante sous antibiotiques à large spectre, une toux, une douleur thoracique, des hémoptysies, une dyspnée. Les critères posant le diagnostic comme prouvé, probable ou possible, sont une extrapolation de ceux de l EORTC/MSG, même s ils ne sont pas toujours satisfaisants pour les patients non neutropéniques [34]. La prise en charge diagnostique d une API prouvée ou probable se rapproche également des recommandations en hématologie : Le voriconazole par voie intraveineuse puis orale est indiqué en première intention. La forme injectable est utilisée en perfusion de 1 à 2 heures, à la posologie de 6 mg/kg toutes les 12 h puis 4 mg/kg toutes les 12 h. La forme orale est administrée à raison de 200 mg matin et soir, après une dose de charge de 400 mg matin et soir le premier jour. Sa supériorité par rapport à l amphotericine B désoxycholate a été démontrée au cours de l aspergillose invasive [10]. L amphotéricine B liposomale est une alternative possible, à la posologie de 3 mg/kg/j. Elle a fait la preuve d une tolérance significativement meilleure que l amphotéricine B désoxycholate à la posologie de 1 à 1,5 mg/kg/j [35]. Une prise en charge chirurgicale complémentaire peut éventuellement être associée, lorsque certaines lésions sont proches des structures vasculaires. Le posaconasole, l itraconazole, la caspofungine, et l amphotericine B peuvent être utilisés en seconde intention. L aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) Il s agit ici d une pathologie allergique secondaire à l association d un terrain génétique prédisposé (asthme ou mucoviscidose par exemple) et d une sensibilisation à Aspergillus. Il en résulte une inflammation à polynucléaires éosinophiles et des remodelages au sein du tissu pulmonaire. Son diagnostic complexe repose sur la présence de critères majeurs et mineurs (7 critères majeurs ou 6 majeurs et un mineur) [36] (tableau 4). 302

8 Tableau 4. Critères diagnostiques de l aspergillose bronchopulmonaire allergique (d après [36]) Critères majeurs Asthme Test cutané positif vis-à-vis d Aspergillus (hypersensibilité immédiate type I) IgE totales > UI/mL IgE spécifiques positives Présence de précipitines anti-aspergillaires Hyperéosinophilie inconstante (> 500/mm 3 ) Infiltrats pulmonaires labiles Bronchectasies proximales Critères mineurs Aspergillus dans l expectoration Moules bronchiques dans expectorations Test cutané positif vis-à-vis d Aspergillus en lecture retardée (hypersensibilité type III) Le traitement repose sur la prise en charge de l inflammation bronchique par les corticostéroïdes, plus ou moins associé à un antifongique. L antifongique historique dans cette indication est l itraconazole. Son efficacité en association avec les corticoïdes a été démontrée, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 16 semaines puis 200 mg/j pendant 16 semaines). Il est recommandé en cas de récidive ou de corticodépendance, voire pour certaines équipes, d emblée. Des études prospectives sont nécessaires pour évaluer l intérêt et la place du voriconazole et de l omalizumab (anti-ige) dans cette indication. Au cours de la mucoviscidose, la colonisation aspergillaire est retrouvée fréquemment, parfois jusqu à 50% des patients en fonction de leur tranche d âge. L ABPA peut également compliquer l évolution de cette maladie dans 5 à 10 % des cas [37, 38]. De nombreuses questions persistent sur sa prise en charge thérapeutique. L objectif est encore d être actif sur la phase inflammatoire de la maladie mais aussi sur le réservoir fongique. Mais quand mettre en place un traitement et lequel : corticostéroïdes oraux et/ou antifongique en première intention ; quel antifongique sachant que l itraconazole, le voriconazole et parfois le posaconazole sont utilisés en pratique courante mais sans consensus ; et pendant combien de temps? Des études complémentaires sont nécessaires pour essayer de répondre à cette problématique particulière dans la mucoviscidose. Les autres situations cliniques en pneumologie La bronchite aspergillaire doit être surveillée d autant plus qu elle peut évoluer vers des formes allergiques ou plus invasives. La prise en charge de l asthme aspergillaire et des pneumopathies d hypersensibilité à Aspergillus repose sur l éviction et le traitement symptomatique. Enfin, au cours de la transplantation pulmonaire, l aspergillose trachéobronchique nécrosante survient sur des sutures trachéales ou bronchiques ou sur des endoprothèses trachéobronchiques. Elle nécessite un traitement antifongique oral ou injectable et un traitement local endoscopique si besoin (destruction de pseudomembranes). La colonisation aspergillaire Cette dernière situation, particulièrement fréquente sur poumons prédisposés suscite également des interrogations. Elle se définit par deux prélèvements successifs positifs et nécessite la plupart du temps une simple surveillance. Des études complémentaires méritent d être menées pour analyser le rôle de la colonisation aspergillaire comme facteur prédisposant à une pathologie infectieuse symptomatique ou à une pathologie immunoallergique. Mycoses invasives : indications des antifongiques en service de médecine Dans ce chapitre, ne seront abordées que les problématiques posées par les infections fongiques invasives dans le cadre de l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) et des maladies systémiques. Mycoses invasives et infection par le VIH : indications des antifongiques Les progrès thérapeutiques réalisés ces quinze dernières années en ce qui concerne l infection par le VIH ont considérablement diminué l incidence des IFI au cours de cette infection. Elles restent pour autant d actualité et se rencontrent à un stade avancé de la maladie, la plupart d entre elles faisant passer les patients au stade Sida. La pneumocystose pulmonaire En France, la plus fréquente d entre-elles est la pneumocystose, pneumopathie interstitielle provoquée par Pneumocystis jiroveci. Son traitement repose sur l administration de cotrimoxazole (triméthoprine/sulfamétoxazole ou TMP/SMX) à la posologie de 15/75 mg/kg/j de TMP/SMX en intraveineux sans dépasser 12 ampoules par jour ; ou par voie orale dans les formes modérées sans dépasser 6 comprimés à 160 mg/800 mg/j. Ce traitement dure 21 jours. Une corticothérapie par voie générale y est associée en cas d hypoxémie (PaO 2 à moins de 70 mmhg). Les effets secondaires les plus fréquents sont représentés par des phénomènes allergiques survenant dans 50 % des cas. Si ces phénomènes sont sévères, le 303

9 traitement par cotrimoxazole pourra être remplacé par de la pentamidine intraveineuse (2 à 3 mg/kg/j) dans les formes sévères ou de l atovaquone à la posologie de 750 mg 2/j par voie orale dans les formes plus modérées [39]. Une prophylaxie secondaire est nécessaire et repose sur le cotrimoxazole (80 mg/140 mg) une fois par jour tant que les CD4 ne sont pas supérieurs à 200/mm 3 (ou 15 %) pendant au moins 3 mois. La fréquence de cette infection impose également une prophylaxie primaire, selon les mêmes modalités, à débuter dès que les CD4 sont inférieurs à 200/mm 3 ou 15 %. La cryptococcose neuroméningée Elle est provoquée par la levure encapsulée Cryptococcus neoformans, et constitue 5 % des formes inaugurales du sida en France et 15 à 35 % en Afrique subsaharienne et en Asie. Elle survient à un stade avancé de la maladie (CD4 < 100/mm 3 ). Le tableau clinique peut réaliser un syndrome méningé fébrile typique, mais est le plus souvent plus frustre, voire asymptomatique. Le diagnostic sera donc affirmé grâce à la ponction lombaire : l examen direct du liquide céphalo-rachidien (LCR) à l encre de Chine permet de voir les levures encapsulées. La détection d antigène cryptococcique dans le sang et/ou le LCR est également d unegrandeaide(sensibilitéetspécificité de plus de 90 % pour les deux prélèvements). Le traitement de première intention repose sur l association d amphotéricine B intraveineuse 0,7 à 1 mg/kg/j et de 5-fluorocytosine (5-FC) 100 mg/kg/j pendant 15 jours. Ce traitement constitue la seule association d antifongiques clairement validée. Elle permet en effet d obtenir une stérilisation plus rapide du LCR par rapport aux comparateurs (amphotéricine seule, amphotéricine plus fluconazole, voire trithérapie) [40, 41]. La tolérance du traitement n est pas toujours bonne avec une néphrotoxicité importante de l amphotéricine B et une toxicité hématologique de la 5-FC. En cas d insuffisance rénale, l amphotéricine B liposomale à la posologie de 3 mg/kg/j est recommandée [39]. Par ailleurs, dépister une éventuelle hypertension intracrânienne par mesure de pression du LCR est primordial en termes pronostics. En cas de pression supérieure à 25 cm H 2 O, il est recommandé de réaliser des ponctions lombaires soustractives, 2 à 3 fois par semaine voire plus pour maintenir une pression inférieure à 20 cm d H 2 O. Le relais sera pris par du fluconazole à la posologie de 400 à 800 mg/j pour une durée de 8 semaines avec dans les suites une prophylaxie secondaire par la même molécule à une posologie plus faible de 200 mg/j. Cette prophylaxie secondaire peut être interrompue si le taux de CD4 est supérieure à 100/mm 3, avec une charge virale VIH indétectable ou très basse depuis plus de 3 mois sous antirétroviraux, lorsque la durée totale de traitement (attaque plus entretien et prophylaxie secondaire) a été d au moins 12 mois et que le titre d antigène cryptococcique circulant est < 1/512. Cette prophylaxie secondaire devra être reprise si le taux de CD4 retombe sous la barre de 100/mm 3. De nouveaux traitements d attaque ont récemment été testés. Ils reposent sur le fluconazole à fortes doses (jusqu à mg/j) en monothérapie [42] ou en association avec la 5-FC [43]. Même si dans ces études, ces traitements n étaient pas comparés au traitement de référence, ils constituent tout de même un réel progrès notamment dans les pays à faibles ressources où l utilisation de l amphotéricine B reste problématique. L aspergillose invasive Elle est souvent considérée comme une infection peu fréquente chez les personnes infectées par le VIH, avec une incidence calculée à 3,5 cas pour patientsannées [44]. Les facteurs de risque de survenue dans ce contexte sont un nombre de CD4 < 50/mm 3, la neutropénie et les traitements par corticoïdes [45]. Mais des données plus récentes tendent à montrer que cette incidence est probablement sous-estimée. Ainsi, dans une étude autopsique portant sur patients séropositifs pour le VIH décédés entre 1994 et 2002 [46], l aspergillose invasive certaine était la deuxième IFI en termes de fréquence derrière la pneumocystose, survenant chez 83 patients (soit 28 % de toutes les IFI). Le taux de diagnostic du vivant des patients était excessivement bas puisque mesuré à seulement 12 %, alors que pour les autres IFI, le diagnostic était porté du vivant des patients dans 95 % des cas pour la cryptococcose et 50 % pour la pneumocystose. L aspergillose invasive semble donc être une infection fongique relativement fréquente chez les patients infectés par le VIH, mais de diagnostic souvent ignoré. Son traitement repose sur les mêmes modalités que pour les patients non infectés par le VIH, à savoir le voriconazole en première intention. Autres infections fongiques invasives au cours de l infection par le VIH D autres IFI sont possibles chez les patients infectés par le VIH, notamment en fonction de leur origine géographique. Leur traitement est détaillé dans le tableau 5. Interactions antifongiques-antirétroviraux L une des particularités de la prise en charge thérapeutique des IFI chez les patients infectés par le VIH est la possible interaction entre les médicaments antifongiques et les antirétroviraux. Le métabolisme de nombreux antifongiques et notamment des azolés passe par le cytochrome 3A4 (CYP3A4) qui constitue également une voie de métabolisation de nombreux antirétroviraux et d autres traitements utilisés fréquemment dans le cadre de l infection VIH. Le kétoconazole est par exemple la molécule occasionnant le plus d interactions médicamenteuses. Ces interactions sont décrites dans le tableau

10 Tableau 5. Circonstances de survenue et traitement des infections fongiques invasives au cours de l infection par le VIH Mycose Degré d immunodépression Répartition géographique Traitement de première intention Alternative Prophylaxie Pneumocystose [39] CD4 < 200/mm 3 (15 %) Cosmopolite CMX : 15/75mg/kg/j pendant 21 jours Pentamidine Atovaquone Primaire : CMX 80/400 mg/j si CD4<200/mm 3 Secondaire : CMX même dose. Stop si CD4> 200/mm 3 pendant plus de 3 mois Cryptococcose [39] CD4 < 100/mm 3 Cosmopolite AmphoB + 5-FC pendant 15 jours puis FCZ 400 à 800 mg/j pendant 6semaines Aspergillose [52] CD4 < 50/mm 3 Cosmopolite VCZ 6 mg/kg 2/j le premier jour puis 4 mg/ kg 2/j Histoplasmose [53] (Histoplasma capsulatum var. capsulatum) Coccidioïdomycose [54] Coccidioides immitis Penicilliose [55] Penicillum marnefei CD4 < 50/mm 3 CD4 < 250/mm 3 CD 4 < 100/mm 3 Etats-Unis, est Amérique du sud Sud-Ouest Etats-Unis, Amérique centrale Asie du sud-est, Chine du sud, Inde Mycoses invasives et maladies systémiques Le traitement des maladies systémiques impose le plus souvent l utilisation de traitements aux propriétés immunosuppressives exposant les patients à la survenue d infections opportunistes fongiques. Les glucocorticoïdes sont ainsi largement utilisés. Plusieurs études se sont intéressées à quantifier le risque infectieux sous corticoïdes. Une méta-analyse déjà ancienne retrouvait un risque relatif de survenue d infections opportunistes de 1,6 (IC 95 % : 1,3-1,8) par rapport à la population générale avec un risque augmentant de façon proportionnelle à la posologie à partir de 20 mg/j d équivalent prédnisone (EP) [47]. Une revue de la littérature plus récente [48] retrouve également un risque dès une posologie de 20 mg/j d EP pendant plus de 3 semaines. La dose cumulée ne semble pas, dans cette revue, ressortir comme facteur de risque. Parmi les IFI, les corticoïdes semblent particulièrement Sévère : AmphoB Non sévère : ITZ 200 mg 3/j pendant 3 jours puis 200 mg 2/j Durée du traitement d attaque : 12 semaines Ampho B. dans les atteintes pulmonaires diffuses FCZ 400 mg/j dans les atteintes moins diffuses ou méningées Ampho B pendant 15 jours puis ITZ 200 mg 2/j pendant 10 semaines Formes peu sévères : ITZ d emblée FCZ 1200 mg +/- 5-FC L-AMB FCZ mais beaucoup d échec ITZ ITZ Primaire : non en France Secondaire : FCZ 200 mg/j au moins 10 mois Primaire : non Secondaire : pas de données fiables. Àpoursuivretantque CD4 < 200/mm 3 Primaire : non Secondaire : ITZ : 200 à 400 mg/j ; arrêt peut être envisagé si CD4>150/mm 3 pendant plus de 12 mois Primaire : non Secondaire : Atteinte méningée : FCZ 400 mg/j à vie ; autres formes : Poursuite FCZ 400 mg/j jusqu à guérison clinique et CD 4 > 250/mm 3 Primaire : non Secondaire : ITZ recommandé àvie.arrêtàdiscutersibonne remontée des CD 4 CD4 : lymphocyte T CD4 ; CMX : cotrimoxazole ; Ampho B : amphotéricine B ; 5-FC : 5-Fluorocytosine ; FCZ : fluconazole ; VCZ : voriconazole ; L-AMB : amphotéricine B liposomale ; ITZ : itraconazole. exposer à la pneumocystose, notamment en cas de maladie de Wegener, puisque cette infection survient dans 3,5 à 12 % des cas (moins de 2 % des cas en cas d autre vascularite ou de connectivite) [49]. D autres IFI peuvent également se rencontrer, comme la cryptococcose, les candidémies ou les mycoses endémiques [50]. Enfin, les corticoïdes sont reconnus comme facteur de risque d aspergillose invasive [50]. Parmi l arsenal thérapeutique disponible pour le traitement des maladies systémiques, les molécules à activité anti-tnfα occupent une place de plus en plus large. Le risque d IFI sous ces traitements n est pas négligeable. Ainsi, Tsiodras et al. [51] ont colligé dans une revue de la littérature récente, 226 cas d IFI survenant sous infliximab, 44 sous etanercept et 11 sous adalimumab dont l utilisation est plus récente. L histoplasmose, l aspergillose invasive et les candidémies/candidoses invasives occupent une place 305

11 Tableau 6. Principales interactions médicamenteuses rencontrées avec les antifongiques dans le contexte du VIH Antifongiques Ketoconazole (KTZ) Fluconazole (FCZ) Itraconazole (ITZ) Voriconazole (VCZ) Posaconazole (PCZ) Caspofungine (CAS) Ritonavir (RTV) KTZ : adaptation doses aucune Interaction : ITZ mesures concentrations sériques Interaction : VCZ association à éviter Interaction : peu d effet (attention avec l atazanavir) possible aucune Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Didanosine (DDI) Rifampicine (RMP) Isoniazide (INH) NVP et KTZ : CI Interaction non connue : CI KTZ : espacer lesprises(6heures) KTZ et RMP : espacer les prises (12 heures) KTZ : espacer les prises (12 heures) Interaction : NVP association à éviter aucune aucune Interaction : FCZ et RMP espacer les prises et mesures concentrations sériques du FCZ aucune CI : association contre-indiquée ; RMP : rifampicine. Interaction : ITZ association à éviter Interaction : ITZ association à éviter aucune Interaction : ITZ et RMP espacer les prises et mesures concentrations sériques de l ITZ aucune importante puisque représentant respectivement 30, 23,5 et 23 % de toutes les IFI. Les autres infections sont plus marginales mais très variées : cryptoptococcoses, coccidioïdomycoses, sporotrichoses, zygomycoses. Les indications des antifongiques sont donc évidentes dans le traitement curatif de ces infections opportunistes. Reste la question de la prophylaxie de ces infections chez les patients atteints de maladies systémiques. Il n y a pas de réponse univoque. Il semble cependant se dégager un consensus quant à la prophylaxie de la pneumocystose chez les patients sous corticoïdes même s il n existe pas d étude randomisée permettant de valider cette attitude : le cotrimoxazole (80/140 mg/j) paraît indiqué pour les patients recevant plus de 20 mg/j d EP pendant plus de 3 semaines [49]. Certains utilisent également la barre de moins de 250 CD4/mm 3 pour débuter une prophylaxie, avec une pertinence peut-être moins forte du fait des altérations fonctionnelles des CD4 sous corticoïdes exposant les patients au risque d infections opportunistes même à chiffre de CD4 élevé [49]. Pour les autres IFI, aucune prophylaxie n est pour l instant recommandée dans ce contexte. Interaction : non connue association à éviter Interaction : VCZ et EFV augmentation des posologies VCZ et diminution posologies EFV sous surveillance aucune Interaction : VCZ association CI aucune Interaction peu connue Interaction : PCZ association à éviter aucune Interaction : PCZ surveillance pharmacologique Pas de donnée Indications des antifongiques dans les mycoses invasives : le cas de la réanimation Interaction : CAS augmentation posologie CAS Interaction : CAS augmentation posologie CAS aucune Interaction : CAS augmentation posologie CAS Pas de donnée Traitement des infections invasives à Candida Prophylaxie L intérêt de la prophylaxie des infections à Candida en réanimation n est pas aussi bien établi que chez les patients neutropéniques ou chez les transplantés hépatiques. Garbino et al. ont comparé deux groupes de patients recevant de la décontamination digestive sélective avec ou sans fluconazole (100 mg/jour) et ont montré une réduction significative des candidémies dans le groupe fluconazole mais une mortalité inchangée [56]. Chez les patients chirurgicaux à risque très élevé réopérés pour perforation d organe creux ou lâchage de suture, la prophylaxie par le fluconazole s est montrée efficace dans la prévention de la colonisation et de l infection intra-abdominale à Candida [57]. Dans sa méta-analyse, Cruciani a évalué la prophylaxie des infections à Candida chez des patients de réanimation chirurgicale, à travers 306