UNIVERSITE DE NANTES

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1 UNIVERSITE DE NANTES UFR DE MEDECINE ECOLE DE SAGES FEMMES Diplôme d Etat de Sage Femme SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE ET GROSSESSE : A PROPOS DE DEUX OBSERVATIONS Valérie PHILIPPE GUEZOU Directeur de mémoire : Pr BOOG Promotion

2 SOMMAIRE INTRODUCTION SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE : GENERALITES Historique Epidémiologie Anatomopathologie La MAT à prédominance glomérulaire La MAT artériolaire La MAT mixte Physiopathologie Facteurs d agression de la cellule endothéliale Etude de l hyperagrégabilité plaquettaire Diagnostic Le diagnostic positif Diagnostic clinique Diagnostic biologique Diagnostic étiologique Diagnostic différentiel Traitement du SHU Le traitement symptomatique Le traitement étiologique Pronostic Les récidives Les facteurs de mauvais pronostic Le SHU de l enfant Attitude thérapeutique SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE ET GROSSESSE : REVUE DE LA LITTERATURE Historique Généralités Epidémiologie... 24

3 Age d apparition du SHU Période d apparition Rôle de la parité Diagnostic clinique Phase prodromique Phase d état Diagnostic biologique Atteinte rénale Anémie de type hémolytique Thrombopénie Bilan immunologique Examens complémentaires La radiographie pulmonaire Le fond d œil L électrocardiogramme La biopsie rénale Physiopathologie Diagnostic différentiel Le purpura thrombotique thrombocytopénique Le HELLP Syndrome La stéatose hépatique aiguë gravidique Diagnostic étiologique Etiologies liées à l état gravidique Facteurs génétiques Autres étiologies SHU idiopathique Traitements Généralités Conséquences des traitements sur la grossesse Influence de la grossesse sur la prise en charge thérapeutique Surveillance et déroulement de la grossesse Surveillance Terminaison de la grossesse Pronostic... 41

4 Facteurs pronostiques Influence du SHU sur le pronostic maternel et fœtal Influence de la grossesse sur le SHU Grossesse après un SHU LES DEUX OBSERVATIONS DU SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE DU CHU DE NANTES Première observation : Madame D Les signes initiaux Histoire de la maladie Le bilan d entrée Evolution Deuxième observation : Madame A Les signes initiaux Histoire de la maladie Le bilan d entrée Evolution Discussion LE ROLE DE LA SAGE FEMME Législation Rôle dans la surveillance de la grossesse, au moment de l accouchement, en suites de couches CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE ANNEXE 1 : Liste des abréviations ANNEXE 2 : Valeurs normales des paramètres biologiques

5 INTRODUCTION Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est défini par l association d une anémie hémolytique, d une thrombopénie et d une insuffisance rénale aiguë, dues à une microangiopathie thrombotique à prédominance rénale. La survenue d un SHU pendant la grossesse est une situation rare voire exceptionnelle ; en effet, les données de la littérature rapportent une incidence de cette association estimée de 1972 à 1997 à 1/25000 naissances.[10] Nous nous sommes intéressés au couple grossesse - SHU et plus particulièrement pendant la période du post-partum. Différentes questions émanent de cette association. En premier lieu, la grossesse entraîne t-elle des difficultés diagnostiques? Ensuite, le schéma thérapeutique est-il modifié par la grossesse? Quelles sont les complications maternelles et fœtales? Enfin, la grossesse influence-telle le pronostic de la pathologie? Ce mémoire est l occasion de faire le point sur la prise en charge de cette pathologie rare qui doit être gérée par une équipe pluridisciplinaire. Après un rappel sur les généralités du SHU, nous ferons une revue de la littérature. Puis nous exposerons deux cas cliniques pris en charge au Centre Hospitalier Universitaire de Nantes ces dix dernières années, ce qui permettra de comparer nos données et de mieux comprendre les enjeux de l association SHU grossesse. Nous nous intéresserons également au rôle de la sage-femme lors de la prise en charge de cette pathologie. 1

6 1. SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE : GENERALITES 1.1. Historique L histoire du syndrome hémolytique et urémique (SHU) et du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) commence en 1925 dans la littérature lorsque Moschcowitz [46] décrit un cas d anémie aiguë chez une jeune fille de seize ans avec fièvre, purpura et défaillance multiviscérale (cardiaque, rénale et cérébrale). Il s agit d une anémie aiguë fébrile pléïochrome avec thrombose hyaline des artérioles terminales et artériolaires. Il parle de maladie indescriptible mais ne sait pas encore que sa découverte sera prénommée neuf années plus tard purpura thrombotique thrombocytopénique. Baehr [1] en 1936 décrit la présence de réticulocytes et d une thrombopénie associée à cette anémie aiguë. Il met alors en évidence la base du phénomène pathologique c est à dire un thrombus obstruant les capillaires et constitué de plaquettes agrégées au sein d un œdème endothélial inclus de dépôts de fibrine. C est en 1952, afin de donner une terminologie plus précise, que Symmer propose le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) qui définit à la fois la caractéristique histologique de la lésion et du site. Ainsi, Gasser suivi par Remuzzi reprendront les termes du PTT pour définir un syndrome caractérisé par une atteinte multiviscérale et celui du SHU pour définir une atteinte rénale isolée sévère (découverte, initialement chez 5 enfants, de la triade : anémie hémolytique, thrombopénie, insuffisance rénale aiguë).[17 ; 20 ; 51] Mais c est la MAT qui résume le mieux les descriptifs de la lésion pathologique commune au SHU et au PTT. Habib [27] la développera à l aide de travaux sur le SHU de l enfant et décrira le mécanisme physiopathologique des lésions rénales observées. L endothélium vasculaire est alors reconnu comme la cible de la MAT avec des lieux de prédilection variables ainsi que des facteurs déclenchants divers, aboutissant à une altération globale de la structure et de la fonction de cet endothélium. 2

7 1.2. Epidémiologie L incidence annuelle du SHU a augmenté de 0,7 à 4,2 cas par million de 1986 à Cette augmentation a été retrouvée par Bell [3] qui a rapporté 25 cas de 1931 à 1981 (incidence de 0,5 par an) et 108 cas entre 1979 et 1990 (incidence de 10 par an). Elle est probablement due à une meilleure reconnaissance des formes avec des tableaux clinico-biologiques incomplets. Le SHU est plus courant chez la femme que chez l homme avec un sexe ratio femme/homme de 2 pour 1 selon une étude de P.Hénon.[29] Il y a un pic de fréquence entre 35 et 50 ans et chez l enfant de moins de 5 ans avec 6,1 cas pour par an, celui-ci étant le plus souvent touché par la vérocytotoxine d Escherichia coli Le SHU est une des causes les plus fréquentes d insuffisance rénale aiguë chez l enfant, alors qu il représente 2 à 5% des insuffisances rénales aiguës de l adulte.[32] On distingue deux grands types de SHU : le SHU épidémique ou postdiarrhéique déclenché par une infection à entérobactéries sécrétrices de toxines et le SHU sporadique, associé à différents facteurs déclenchants et proche du PTT. [8] 1.3. Anatomopathologie Habib [27] a classifié la microangiopathie thrombotique selon le siège de la lésion par l étude au microscope électronique : les capillaires glomérulaires et les artères interlobulaires. Les cellules endothéliales sont un composant important de la paroi capillaire glomérulaire. [9] Elles se trouvent à l interface entre les compartiments sanguin et tissulaire et ont pour fonction de réguler le tonus vasomoteur, l hémostase et le trafic des leucocytes. L endothélium forme une couche cellulaire extrêmement fine (<0,15µm) qui entoure la circonférence de la lumière des anses capillaires glomérulaires. 3

8 La MAT à prédominance glomérulaire La lésion fondamentale est la présence de fibrine intraglomérulaire, détectée en immunofluorescence par un sérum anti-fibrinogène. On a démontré par action d un anticorps monoclonal qu il s agissait de fibrine vraie résultant de l action de la thrombine sur le fibrinogène, stabilisée par le facteur XIII, ou de produits de dégradation de fibrine, et non d autres dérivés du fibrinogène. La fibrine glomérulaire est de localisation sous-endothéliale, entre la membrane basale et la cellule endothéliale, ou intracapillaire endoluminale justifiant le terme de microangiopathie thrombotique. A ces lésions correspondent en microscopie optique et électronique des dépôts clairs sous-endothéliaux donnant l aspect d épaississement global et diffus de la paroi capillaire et des thrombi hyalins, fibrino-plaquettaires, le plus souvent segmentaires et focaux qui font occlusion dans la lumière capillaire.[45] (figure 1). Figure 1 : Thrombi intracapillaires glomérulaires multiples caractéristiques de la MAT [66], empruntée à nephrohus.org L endothélium dans les glomérules est détaché de la membrane basale glomérulaire : en effet, le gonflement des cellules endothéliales élargit les régions subendothéliales et hypertrophie les cellules mésangiales entre les capillaires glomérulaires, ce qui réduit la lumière de ceux-ci. Les dépôts de fibrine et les microthromboses occlusives entraînent une congestion glomérulaire avec présence anormale de nombreuses hématies intracapillaires, une ischémie glomérulaire, une mésangiolyse 4

9 avec œdème et raréfaction de la matrice mésangiale. La complète obstruction des microvaisseaux rénaux peut entraîner une nécrose glomérulaire et tubulaire, avec une probabilité augmentée d hypertension artérielle ou d insuffisance rénale terminale. Une nécrose corticale peut apparaître, le plus souvent partielle, caractérisée par la présence au niveau du cortex rénal d infarctus hémorragiques diffus ou en foyers La MAT artériolaire Dans les artérioles, les lésions comportent également la présence de fibrine, soit sous-endothéliale avec détachement de la cellule de la membrane basale, soit intracapillaire avec thrombose occlusive. Des microanévrismes sont parfois observés. Dans les formes avec atteinte artériolaire sévère, une prolifération intimale existe, rétrécissant la lumière vasculaire et donnant l aspect de bulbe d oignon.[45] (figure 2). Figure 2 : Lésions artérielles rénales prolifératives avec occlusion quasi-complète de la lumière glomérulaire. Epaississement lamellaire des parois artériolaires. Artériole en bulbe d oignon [66], empruntée à nephrohus.org La MAT mixte Elle associe les lésions glomérulaires et artériolaires. Les lésions histologiques sont identiques à celle de l hypertension artérielle maligne, du HELLP syndrome et du rejet vasculaire en greffe rénale. Dans tous les cas, la dysfonction endothéliale est le facteur clé de survenue de la pathologie. 5

10 1.4. Physiopathologie La lésion histologique caractéristique du SHU est une obstruction multifocale de la microcirculation par des microthrombi disséminés, essentiellement constitués d agrégats plaquettaires avec dépôts hyalins surajoutés et prolifération locale de l endothélium vasculaire.[15 ; 29] La question est de déterminer si l événement initial est une lésion vasculaire déclenchant l adhésion puis l agrégation plaquettaire au site de la lésion, ou au contraire s il s agit d abord d une hyperagrégabilité plaquettaire.[29 ; 33] Nous étudierons dans un premier temps les éventuels facteurs d agression de la cellule endothéliale puis les différentes hypothèses permettant d expliquer l hyperagrégabilité plaquettaire Facteurs d agression de la cellule endothéliale La lésion de la cellule endothéliale serait l événement initiateur de la microangiopathie thrombotique selon JL.Moake.[42 ; 43] P.Ruggenenti et G.Remuzzi [56] considèrent la dysfonction endothéliale comme un facteur crucial dans la séquence aboutissant à la thrombose des petits vaisseaux propres au SHU et au PTT. Les preuves directes sont la démonstration de l apoptose des cellules endothéliales microvasculaires chez des patients atteints d un PTT et la mise en évidence d une apoptose des cellules endothéliales en présence d un plasma d un patient atteint d un PTT ou d un SHU.[21 ; 41] Dans le cas des SHU associés aux infections digestives par Shigella dysenteriae ou par Escherichia coli 0157 :H7, la lésion endothéliale est due à une toxine bactérienne détectable dans les selles. La formation d auto-anticorps réagissant avec la cellule endothéliale pourrait contribuer au développement des MAT constatées au cours de la grossesse, des traitements par oestroprogestatifs, du lupus érythémateux disséminé. 6

11 Selon certains auteurs, la peroxydation des lipides de la membrane cellulaire des cellules endothéliales et des globules rouges par des radicaux libres serait à l origine des lésions.[47] C est ainsi que plusieurs médiateurs issus des leucocytes activés lèsent directement la cellule endothéliale, qui libère dans la microcirculation des multimères vwf de très grande taille. A son tour, l agression de la cellule endothéliale provoque une expansion sous-endothéliale ainsi qu un gonflement et une prolifération myointimale aboutissant au rétrécissement ou à l oblitération de la lumière vasculaire. Le rétrécissement vasculaire augmente les résistances, et donc les forces de cisaillements qui altèrent la fonction et le métabolisme du vwf, et l interaction des plaquettes avec l endothélium. Dans les conditions normales, l écoulement du flux sanguin est laminaire et les multimères vwf circulent sous forme repliée. Sous l effet des lésions endothéliales et du gonflement, l écoulement du flux sanguin devient turbulent dans la lumière vasculaire rétrécie.[56] Etude de l hyperagrégabilité plaquettaire A la suite de cette agression, la cellule endothéliale libérerait des multimères vwf responsables de l agrégation plaquettaire.[11 ; 15] L augmentation consécutive de la force de cisaillement peut induire une activation plaquettaire et l absence de redéploiement des multimères vwf. Ces multimères non repliés deviennent accessibles à l activité de protéases circulantes aboutissant à une fragmentation anormale. Les fragments vwf se lient aux plaquettes activées et contribuent à l agrégation plaquettaire et à la formation des thrombi. [56] - Le facteur von Willebrand : [11 ; 17 ; 43] Le vwf joue un rôle dans l hémostase en permettant l agrégation des plaquettes au sous-endothélium, le transport et la protection du facteur VIII dans la circulation. C est une molécule multimérique présente sous différentes formes dans le plasma. Les monomères sont liés par des ponts disulfures pour former des multimères de différentes tailles qui sont stockés dans les α granules des plaquettes et surtout à l intérieur des corps de Wiebel Palade des cellules endothéliales. 7

12 Ces cellules stockent également des multimères appelés ultralarges (UL). Leur libération est médiée par la thrombine, la fibrine, la xanthine oxydase et des forces de cisaillement anormales.[19] En raison d un défaut de leur clairance, les multimères UL persistent dans le plasma des patients atteints de MAT et peuvent se fixer fortement aux récepteurs GpIb et GpIIb/IIIa à la surface des plaquettes, créant ainsi des microthrombi plaquettaires entraînant une thrombopénie, et menant ensuite à la formation du thrombus. Des études récentes expliquent la formation excessive des multimères UL de vwf au cours de certaines MAT par l existence d un déficit en protéase clivant les multimères de vwf [18 ; 44]. Cette protéase est appelée ADAMTS13 ( a desintegrin and metalloprotease with eight thrombospondin-1-like). L ADAMTS13 clive le vwf et lui permet d être actif. Il fait partie de la famille des protéases zinc et calcium dépendantes.[22 ; 23] Son gène se situe sur le chromosome 9q34 et elle est produite principalement par les hépatocytes. Dans le plasma des patients atteints de PTT, il existe à la phase aiguë un déficit de cette activité protéasique se corrigeant lors des rémissions. L inhibition de l activité protéasique vis à vis du vwf semble due à des anticorps IgG dirigés contre l enzyme pour le PTT acquis, et à un déficit constitutionnel pour les formes familiales de PTT. Par ailleurs, la libération excessive de multimères UL peut dépasser la capacité du plasma à les cliver. Si les multimères UL sont à nouveau relâchés excessivement par les cellules endothéliales après rémission, le PTT peut récidiver.[18 ; 43] Les patients atteints de SHU ne présenteraient pas de déficit en activité protéasique ni d anomalie du vwf entraînant sa résistance à la protéase, ce qui permettrait de les distinguer des patients atteints de PTT sur le plan physiopathologique.[11 ; 18] L anémie résulterait de la fragmentation des érythrocytes dans les vaisseaux partiellement occlus par les agrégats plaquettaires. 8

13 - La prostacycline PGI2 : La PGI2 est un prostanoïde synthétisé par la cellule endothéliale ; c est le plus puissant agent anti-agrégant plaquettaire endogène connu. On observe chez les patients atteints d un SHU : la diminution de la concentration plasmatique de PGI2 par un déficit de production de la cellule endothéliale. l accélération de sa dégradation. Dans le SHU saisonnier et épidémique de l enfance, on observe un accroissement de la production plaquettaire de thromboxane A2, prostanoïde proagrégant plaquettaire, alors que la production de PGI2 et du facteur plasmatique stimulant sa synthèse est normale ou légèrement élevée. Ainsi, malgré la rareté des travaux consacrés au métabolisme des prostanoïdes dans le SHU, l ensemble des données s accorde avec l hypothèse d un déséquilibre de production de PGI2 endothéliale antiagrégante et de thromboxane A2 plaquettaire proagrégante. - Le PAF (Platelet Agregating Factor) : Le PAF ou facteur agrégant les plaquettes est relâché des cellules endothéliales et excrété en grande quantité dans les urines d enfants en phase aiguë du SHU.[43] Il serait donc augmenté dans ce cas mais on ne sait pas si la libération de PAF des cellules endothéliales rénales ne s observe que dans les SHU ou si elle survient dans d autres glomérulopathies comme un marqueur de l étendue des lésions rénales. - L activité fibrinolytique : L activité fibrinolytique est diminuée dans le SHU. La concentration de l inhibiteur du type 1 de l activateur du plasminogène (PAI-1) sécrété par les cellules endothéliales est augmentée. Aussi, l utilisation d anticorps monoclonaux a permis de mettre en évidence par immunofluorescence la présence concomitante de PAI-1 (normalement non détecté) et de fibrine, et la disparition de l activateur tissulaire du plasminogène (normalement présent) dans l endothélium des glomérules de patients atteints de SHU. 9

14 Sous l effet d activateurs, le plasminogène, protéine plasmatique, est transformé en plasmine, enzyme responsable de la fibrinolyse. Si l inhibiteur de l activateur du plasminogène est augmenté, il y a inhibition de la fibrinolyse. Ainsi, dans le SHU, l activité de synthèse de la cellule endothéliale peut être modifiée dans ce sens, contribuant à la persistance des dépôts intravasculaires de fibrine. Nous pouvons schématiser ainsi les principales étapes aboutissant à la formation de microthrombi lors d un épisode de SHU: (figure 3) Figure 3 : Schéma récapitulant les principales étapes aboutissant à la formation de microthrombi au cours d un épisode de SHU sporadique ou de PTT, emprunté à Coppo et Veyradier [8] Diagnostic Le diagnostic positif L association d une anémie hémolytique microangiopathique avec schizocytes, thrombopénie, augmentation des LDH et d une atteinte de la fonction rénale est généralement pathognomonique du SHU. Le diagnostic est renforcé par l existence de tests de coagulation normaux, même si de rares patients ont des anomalies isolées de la 10

15 coagulation. Bien qu elles ne soient pas habituellement nécessaires au diagnostic, des biopsies rénales peuvent démontrer les anomalies histologiques décrites telles que les microthrombi Diagnostic clinique Les trois principaux signes du SHU comprennent l anémie hémolytique avec fragmentation des hématies et signes d hémolyse intravasculaire, une thrombopénie et une atteinte de la fonction rénale. [29] - Les prodromes : La phase d état est précédée dans la plupart des cas par une phase prodromique. Elle débute généralement au plus tard trois semaines avant la maladie proprement dite, par des douleurs de type arthralgies, myalgies, abdominales ou lombaires. Elle associe ensuite à des degrés divers : malaise général avec asthénie, fièvre, céphalées frontales et occipitales, dyspnée, hémorragies cutanéo-muqueuses, syndrome digestif avec diarrhées et vomissements. - La phase d état : Elle apparaît souvent brutalement et se manifeste par une anorexie et un amaigrissement, un syndrome anémique avec une pâleur intense parfois teintée d un ictère conjonctival ou cutanéo-muqueux, des manifestations hémorragiques fréquentes (hématurie, hématémèse, saignements vaginaux)[29], des signes neurologiques d intensité variable allant des céphalées intenses jusqu au coma en passant par la confusion, la somnolence et les convulsions rapportées chez un tiers des patients ayant un SHU.[55] Les signes rénaux se traduisent par une oligurie (dans 60% des cas) ou une anurie, et parfois une hypertension artérielle. Des lésions oculaires sont relativement fréquentes (troubles de la vue avec rétinopathie hypertensive ou inflammatoire). L hépatosplénomégalie n est pas constante. 11

16 Diagnostic biologique - Anémie hémolytique microangiopathique : L anémie est constatée chez tous les patients. Le taux moyen d hémoglobine est de 7,4g/dL [15 ; 29] et peut dans des cas extrêmes être inférieur à 4g/dL. Cette anémie est normochrome, normocytaire et régénérative. Elle est la conséquence d une hémolyse intravasculaire non immunologique : le test de Coombs direct et indirect est négatif.[29] On note un effondrement de l haptoglobine, une élévation des LDH sériques, une augmentation de la bilirubinémie libre avec un taux moyen de 48µmol/Let une diminution de l hémoglobinémie qui témoignent de cette hémolyse. [54 ; 60] L anémie microangiopathique reflète la fragmentation des hématies. L étude des frottis révèle des schizocytes dans tous les cas, qui représentent le caractère mécanique de l hémolyse et qui peuvent constituer plus de 5% des hématies. Le seuil de 1% est caractéristique des MAT.(figure 4) Figure 4 : Schizocytose (hématies fragmentées) sur frottis sanguin au cours d une MAT, emprunté à nephrohus.org [66]. Le myélogramme montre une moelle riche, réactive avec érythroblastose. - Thrombopénie : La thrombopénie périphérique est présente chez 75 à 100% des patients, elle est en général inférieure à /mm3 et dépasse rarement /mm3.[54] Elle est 12

17 corrélée à un raccourcissement marqué de la durée de vie des plaquettes, alors que la moelle est riche en mégacaryocytes. Cela correspond à la consommation intravasculaire des plaquettes. - Hémostase : L allongement du temps de saignement est facilement explicable par la thrombopénie. - Coagulation plasmatique : Elle est en principe toujours normale, en particulier le temps de Quick, le temps de thrombine, le TCA et le taux de fibrinogène. On peut cependant observer un allongement des temps et une diminution de ce taux. On note une augmentation des produits de dégradation de la fibrine.[29] - Insuffisance rénale : L insuffisance rénale aiguë, concomitante de l anémie et de la thrombopénie peut être oligo-anurique. La créatininémie est en général augmentée pouvant atteindre 800 à 1000µmol/L en deux à trois semaines. Elle est accompagnée d une protéinurie d abondance variable et d une hématurie le plus souvent microscopique. Un état d hyperhydratation extracellulaire ou global est souvent présent à l admission, avec une hypertension artérielle. - Autres : Une hyperleucocytose peut être rencontrée. Une hypocomplémentémie peut être retrouvée, plus précisément une diminution de la protéine C3 du complément.[48] Cela dépend d une déficience en facteur H qui se retrouve dans les SHU congénitaux. La présence de complexes immuns circulants dans le plasma peut se rencontrer chez les patients cancéreux atteints d un PTT.[24] Ils sont formés d anticorps associés à des antigènes tumoraux. D autres examens biologiques tels que la recherche d anticorps antiphospholipides circulants en relation avec le développement du SHU dans le postpartum orientent vers ces étiologies. [31] 13

18 Diagnostic étiologique Nous soulignons ici la diversité des étiologies de ces microangiopathies thrombotiques. - Les infections bactériennes : Chez l enfant, le SHU post-diarrhéique saisonnier représente 90% des cas (avant l âge de 4 ans, avec un pic de fréquence dans les 12 premiers mois de vie).[15] Chez l adulte, les causes sont plus variées. L infection est rarement asymptomatique et génère le plus souvent une diarrhée banale ou une colite hémorragique. La MAT survient dans 6% des cas environ entre 2 et 14 jours après la diarrhée initiale.[6] Celle-ci est principalement due à Escherichia coli et plus particulièrement le sérotype 0157 :H7 qui produit une vérotoxine qui serait responsable de l infection digestive. - Les infections virales :[11 ; 15] Des virus très variés ont été incriminés : Coxsackie, Epstein Barr Virus, Haemophilus influenzae, Rotavirus, Myxovirus. Le SHU associé à l infection au VIH a été rapporté pour la première fois en 1984.[5] L infection a entraîné une augmentation du nombre de MAT car l immunodépression facilite l agression endothéliale par différents agents infectieux, notamment bactériens (Escherichia coli 0157 :H7) mais aussi viraux. - Les facteurs génétiques : Des cas familiaux de SHU ont été décrits, touchant plusieurs membres d une même fratrie. Il existerait une prédisposition génétique. Les auteurs évoquent aussi bien une transmission autosomale récessive que dominante du SHU familial chez l adulte. Il a été démontré une association entre le dysfonctionnement du facteur H qui est une protéine jouant un rôle régulateur dans l activation du complément et le SHU. Il est noté également des bas niveaux de la protéine C3 du complément qui dépend de cette déficience congénitale du facteur H. Le pronostic de ces formes est sombre, la mortalité étant souvent supérieure à 50% et la récidive est habituelle. [48] 14

19 - Les maladies de système : [29 ; 39] L existence de désordres auto-immuns semble être un élément favorisant le SHU. La forme la plus fréquemment rencontrée est le lupus érythemateux disséminé et on retrouve aussi le syndrome des antiphospholipides [9], la sclérodermie, la périartérite noueuse et la polyarthrite rhumatoïde. - Grossesse et post-partum : Les MAT associées à la grossesse et au post-partum sont très exceptionnelles : nous les étudierons en seconde partie de ce mémoire.[15] - Les médicaments : De nombreux médicaments ont été considérés comme responsables d une MAT : les contraceptifs oraux, les pénicillines, le métronidazole, les immunosupresseurs (la ciclosporine A), la quinine, les anti-agrégants plaquettaires comme la ticlopidine, la cimétidine, les anti-cancéreux (chimiothérapie par mitomycine C). [15 ; 29] - Les cancers métastasés : Les MAT associés aux cancers et non liés à la chimiothérapie sont rares. Elles surviennent essentiellement chez les patients porteurs d un adénocarcinome métastasique.[11] Diagnostic différentiel De nombreuses affections peuvent présenter certaines caractéristiques du SHU. 15

20 - Le Purpura thrombopénique thrombocytopénique : Le PTT est une pathologie particulièrement grave, puisqu elle s accompagne souvent de manifestations neurologiques et parfois d une atteinte multiviscérale. Cette pathologie survient surtout au cours de la quatrième décennie. Son incidence est de 4 cas par million d habitants et par an.[8] Le SHU sporadique est proche du PTT. Le PTT et le SHU sont les deux formes cliniques de MAT les plus classiques. (figure 5) Figure 5 : Différentes formes de MAT et leurs facteurs de risque associés, d après Coppo et Veyradier [8]. - L hypertension artérielle maligne : C est un syndrome clinique associant une pression artérielle élevée, d apparition brutale, avec une pression diastolique supérieure ou égale à 130mmHg, un retentissement cardiaque avec une surcharge ventriculaire gauche, un retentissement cérébral et une insuffisance rénale. 16

21 - L éclampsie : [15] Il est difficile de distinguer un SHU durant la grossesse d une éclampsie sévère. Les diagnostics d éclampsie et d insuffisance rénale aiguë du post-partum sont relativement faciles en présence d une grossesse avec hypertension artérielle maligne et protéinurie ; cependant, éclampsie et SHU peuvent coexister. - La coagulation intravasculaire disséminée : Elle est définie par la formation anormale de micro-thromboses dans les vaisseaux avec leurs conséquences cliniques (ischémie, infarctus des reins, du cerveau, des poumons, du tube digestif), ainsi que biologiques (anémie hémolytique, thrombopénie, fibrinolyse réactionnelle). Le diagnostic est évoqué sur la thrombopénie, l allongement de temps de thrombine, du TCA et du TP, la diminution du fibrinogène par consommation des facteurs de la coagulation et la présence de produits de dégradation du fibrinogène, de fibrine et de complexes solubles. Dans le SHU, la coagulation est normale. - Le lupus érythémateux disséminé : Le LED est rarement un diagnostic différentiel même s il associe également anémie hémolytique, thrombopénie, atteinte rénale, fièvre et signes neurologiques. Il s ajoute des manifestations cardiaques, respiratoires, digestives qui peuvent orienter davantage vers le diagnostic d un LED. La biopsie rénale montre principalement des lésions glomérulaires mais aussi tubulo-interstitielles, spécifiques du LED, plus rarement vasculaires. Le test de Coombs est positif contrairement au SHU et au PTT. Il existe surtout une grande fréquence des auto-anticorps de spécificité variée, dominés par des anticorps antinucléaires. Une MAT peut compliquer un LED. Différents mécanismes expliquent chaque catégorie de MAT et peuvent se résumer en une classification selon Coyle et al [9] (tableau I) : 17

22 Catégorie de la maladie Mécanisme 1. SHU de l enfant Lésions des cellules endothéliales par les Shiga (Véro-) toxines 2. PTT Activation plaquettaire due à un déficit de la protéase clivant le vwf 3. SHU/PTT médicamenteux Activation / Lésion endothéliale médicamenteuse 4. SHU idiopathique Inconnu 5. SHU familial Déficit du facteur H 6. MAT au cours de la grossesse Pré-éclampsie, Eclampsie et HELLP, SHU du post-partum Activation endothéliale (mécanisme inconnu) 7. MAT diverses Sclérodermie, HTA maligne, Lupus Activation endothéliale Agression physique, immunologique Tableau I : Classification des MAT selon Coyle et al.[9] 1.6. Traitement du SHU Le traitement symptomatique - La transfusion de culots globulaires : [32] La transfusion de culots globulaires est nécessaire pour corriger l anémie hémolytique microangiopathique lorsqu elle est importante. Le besoin est proportionnel au degré de l hémolyse. - La transfusion plaquettaire : [11] Ce mode thérapeutique n est pas logique du fait du caractère périphérique de la thrombopénie. Certains auteurs ont rapporté des cas de décès et d aggravations cliniques et biologiques à la suite de transfusion plaquettaire. Les lésions de la MAT sont 18

23 essentiellement ischémiques, dues aux microthrombi, et sont aggravées par les transfusions plaquettaires. - Le traitement de l insuffisance rénale : [32] La restriction hydrique est nécessaire pour éviter la surcharge vasculaire : l apport d eau et de sodium sera adapté aux pertes. L apport calorique (40kcal/kg/j) et protidique (1,2g/kg/j) doit être suffisant pour lutter contre l hypercatabolisme. Un équilibre nutritionnel permet de diminuer les complications infectieuses : il est réalisé par voie digestive ou parentérale. L apport potassique journalier est minimisé pour éviter l hyperkaliémie. Une supplémentation vitaminique est recommandée : vitamines B1, B6, PP. L insuffisance rénale sévère (formes oligoanuriques) nécessite une épuration extra-rénale (dialyse péritonéale ou hémodialyse). Elle permet de contrôler l équilibre ionique et urémique, et la surcharge circulatoire. En cas d hyperhydratation extracellulaire avec hypertension artérielle sévère et œdème pulmonaire, la dialyse est urgente. Dans les formes non oligoanuriques, les diurétiques de l anse comme le furosémide sont efficaces. Enfin, des transplantations rénales peuvent être réalisées : les récidives sont fréquentes et doivent être prévenues en utilisant des immunosuppresseurs. - Le traitement de l hypertension artérielle : [32 ; 64] Un inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine est administré, en association ou non à un bêtabloquant en raison de l activation importante du système rénine-angiotensine consécutive à l ischémie rénale. Ce traitement permet de prévenir les complications telles que l encéphalopathie hypertensive, l insuffisance coronarienne aiguë ou l œdème pulmonaire aigu. Il est administré en dehors de la grossesse Le traitement étiologique Le but de ces thérapeutiques est de faire disparaître et d empêcher la formation de microthromboses. La rareté et la gravité du SHU ont longtemps incité à associer plusieurs traitements : ce qui rend l appréciation de chaque méthode difficile. 19

24 - Les transfusions de plasma frais congelé : [11] Les transfusions de plasma frais congelé agiraient en apportant la protéase ADAMTS13. La transfusion doit être poursuivie en cas d amélioration initiale jusqu à l obtention d un état hématologique et rénal stable. - Les échanges plasmatiques : [28 ; 32] Il a été prouvé en 1980 que les échanges plasmatiques permettaient une baisse de la mortalité de 90% à 20%. Bell et al [3] ont montré la supériorité des EP dès Les échanges plasmatiques - ou plasmaphérèse - s effectuent grâce à des séparateurs cellulaires, le plasma du patient étant remplacé volume pour volume par du plasma frais congelé. Selon les travaux de Tsai et Furlan [18], les échanges plasmatiques épurent les IgG antiprotéase, et le PFC apporté pendant les échanges plasmatiques restaure une activité protéasique vis à vis du vwf. Dans un SHU de l adulte, l indication des échanges plasmatiques en urgence doit toujours être confirmée par une biopsie rénale pour le différencier d autres lésions rénales (pré-éclampsie sévère, néphroangiosclérose maligne). Les échanges plasmatiques nécessitent un accès vasculaire adapté (abord fémoral) avec un cathéter de gros diamètre, pouvant résister aux pressions négatives. La posologie journalière est de 40mL/kg. Les doses journalières sont poursuivies jusqu à la résolution de la thrombopénie, la stabilisation du taux d hémoglobine et la normalisation du taux de LDH sérique, indiquant l arrêt de l anémie hémolytique microangiopathique. Les échanges plasmatiques sont en général bien tolérés. Les complications cardiovasculaires avec arythmie et décompensation cardiaque sont possibles en cas d anémie profonde ou de cardiopathie du fait de l importante quantité de sang en situation extracorporelle. La perfusion d importantes quantités de plasma est également associée à un risque accru de transmission d infections véhiculées par le sang. La survenue d un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) reste exceptionnelle mais grave. 20

25 - La néphrectomie bilatérale : Dans le cas de résistance au traitement par échanges plasmatiques, selon certains auteurs, une néphrectomie bilatérale peut stopper la progression du SHU en éliminant un site du vwf, limitant ainsi l activation plaquettaire et protégeant le patient des lésions microvasculaires.[50] Cependant, la néphrectomie est une thérapie d exception, utilisée en dernier recours, après échec de toutes les autres possibilités thérapeutiques. - La corticothérapie : Selon certains auteurs, la corticothérapie ne semble pas avoir de place en association avec les échanges plasmatiques car la comparaison des résultats d études montre des taux de réponse identiques entre échanges plasmatiques seuls et ceux associés aux corticoïdes. Pour d autres auteurs, la prednisone renforcerait l action bénéfique des échanges plasmatiques. [3] Il paraît approprié d introduire des corticoïdes, sauf contre-indication, dans le traitement initial du SHU.[32 ; 62] - Les antiagrégants plaquettaires : La présence de thrombi plaquettaires dans la microcirculation rénale a conduit à l utilisation des antiagrégants plaquettaires. L aspirine, à posologie de 100 à 300mg/j, inhibant la synthèse de thromboxane A2, puissant agrégant plaquettaire, et le dipyridamole, à posologie de 200 à 600mg/j, augmentant le taux d AMP cyclique intraplaquettaite compensant ainsi le déficit en PGI2, sont les plus prescrits, mais leur efficacité n est pas finalement démontrée. [11] - Les analogues de prostacyclines : L utilisation de la PGI2 est logique car il s agit du plus puissant inhibiteur naturel de l agrégation plaquettaire. 21

26 La dose efficace est supérieure à 4ng/kg/mn. Cette dose peut être responsable d une intolérance hémodynamique avec hypotension artérielle sévère du fait de la vasodilatation importante. - Les activateurs du plasminogène recombinant : On constate une augmentation de l inhibiteur de l activateur du plasminogène chez des patients atteints de SHU, inhibant ainsi la fibrinolyse. - Les immunosuppresseurs : [11] La vincristine est la plus utilisée dans le traitement des MAT, seule ou en association aux échanges plasmatiques. Son mode d action dans les MAT reste peu connu, mais pourrait être dû à une inhibition de l agrégation plaquettaire par action sur les microtubules. [32] 1.7. Pronostic Plusieurs études entre 1980 et 1997 ont montré un remarquable taux de réponse au traitement par échanges plasmatiques et un taux de survie d environ 85%.[11] La guérison comporte plusieurs critères : le taux de plaquettes est supérieur à pendant 48 heures, le taux de LDH s est normalisé pendant également 48 heures. Néanmoins, la disparition des schizocytes n est pas un critère.[14] Les récidives La récidive du SHU est fréquente et concerne plus d un patient sur trois, survenant dans un délai allant d un mois à plusieurs années Les facteurs de mauvais pronostic Les patients les plus âgés, ceux dont la créatininémie est très élevée à l admission, et ceux dont les lésions rénales artériolaires sont prédominantes ont un mauvais pronostic. 22

27 Le SHU de l enfant Le pronostic du SHU saisonnier et épidémique de l enfant est favorable dans l ensemble : la guérison est totale dans 70 à 90% des cas, la mortalité est de 5% environ. Des séquelles peuvent apparaître : elles sont souvent modérées et comprennent une protéinurie, une hypertension artérielle et un abaissement de moitié environ de la clairance de la créatinine.[25] Le traitement est symptomatique Attitude thérapeutique Le diagnostic précoce du SHU et l initiation rapide du traitement par échanges plasmatiques sont décisifs pour une évolution favorable. En effet, la mise en œuvre tardive de la plasmaphérèse est un facteur de mauvais pronostic, ceci s expliquant par la difficulté de poser le diagnostic de cette pathologie rare. 2. SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE ET GROSSESSE : REVUE DE LA LITTERATURE 2.1. Historique Le SHU est reconnu chez l adulte dans la période de la grossesse et du postpartum par Robson en 1968.[53] Par la suite plusieurs dénominations sont relevées : [58] en 1969 : coagulation intravasculaire du post-partum avec insuffisance rénale aiguë. en 1970 : insuffisance rénale du post-partum avec anémie hémolytique microangio-pathique. en 1972 : syndrome hémolytique et urémique du post-partum (Eisenger). en 1975 : insuffisance rénale idiopathique du post-partum. en 1979 : Segonds examine 52 cas.[58] en 1987 : Weiner propose une revue cumulative des 62 cas répertoriés pendant la grossesse et le post-partum.[65] 23

28 2.2. Généralités Dans sa forme classique, le SHU survient chez des patientes ayant présenté une grossesse jusqu alors normale et ne présentant pas, dans leurs antécédents, d anomalies telles que le diabète, l hypertension artérielle ou une néphropathie. D après Weiner [65], le diagnostic de SHU a été fait en post-partum dans 94% des cas (58 des 62 cas relevés). Ce diagnostic a été fait le jour de l accouchement dans 4 cas. Cependant 9 patientes sur 62 ont présenté des signes de pré-éclampsie, associant oedèmes des membres inférieurs, protéinurie, hypertension artérielle bénigne. Certains auteurs, ayant noté la similarité des lésions rénales entre les cas d insuffisance rénale réversible avec pré-éclampsie et les cas d insuffisance rénale du SHU du post-partum, ont suggéré qu il s agissait de deux expressions de la même pathologie.[4] Epidémiologie La survenue d un SHU lors de la grossesse ou du post-partum est une situation rare voire exceptionnelle ; en effet, les données de la littérature rapportent l incidence de cette association estimée de 1972 à 1997 à 1/25000 naissances selon Dashe et al.[10] Miller et al [40]ont montré également que cette incidence ne semblait pas augmentée en Age d apparition du SHU Selon Li et al [36], l âge des patientes est compris entre 18 et 40 ans, la moyenne étant de 27 ans Période d apparition Egerman et Sibaï [15 ; 16] ont surtout souligné l apparition du SHU habituellement dans la période du troisième trimestre de la grossesse et du post-partum. On distingue ainsi les SHU se développant pendant la grossesse et ceux survenant après l accouchement. Le SHU du post-partum se développe 48 heures à un mois après une grossesse et un accouchement normaux.[12] 24

29 George [22] a réalisé une étude concernant des femmes atteintes de SHU pendant la grossesse de 1964 à Il a pu ainsi montré que la période présentant un risque maximal de développement de SHU est la période proche du terme et le postpartum. C est aussi la période où apparaissent d autres syndromes tels que la prééclampsie, l éclampsie et le HELLP Syndrome Rôle de la parité Le SHU est présent dans 27 cas sur 51 (53%) chez des primipares, selon une étude de Li et al.[36] 2.3. Diagnostic clinique Phase prodromique La phase prodromique n est pas présente dans tous les cas, mais classiquement, elle s étend sur une période de 7 jours et précède de 5 à 17 jours l apparition de l insuffisance rénale dans 1/3 des cas. Au cours de cette phase, peuvent être présents : - des signes gastro-intestinaux ( nausées, vomissements, diarrhée) [15 ; 36], - un épisode pseudo-grippal, limité aux voies aériennes supérieures, fébrile ou non, - des signes urinaires, - des signes gynécologiques (endométrite). Après une amélioration transitoire mais inconstante, on assiste à une altération progressive de l état général annonçant la phase d état Phase d état - Manifestations rénales L insuffisance rénale est constante, précoce et sévère. Elle se caractérise par une oligurie, ou le plus souvent par une anurie. 25

30 - Manifestations cardiovasculaires Hypertension artérielle : La pression artérielle peut être normale ou légèrement élevée au début, mais une hypertension artérielle sévère peut se développer ultérieurement.[15] L hypertension artérielle peut exister d emblée, dès l installation de l insuffisance rénale. Le mécanisme est celui d une diminution du flux sanguin, liée à la réduction du diamètre des microvaisseaux rénaux, entraînant une libération de rénine et une hypertension secondaire. Insuffisance cardiaque : Il s agit d une manifestation clinique habituelle. Elle prend fréquemment la forme d une défaillance aiguë avec insuffisance ventriculaire gauche et œdème pulmonaire aigu souvent inaugural.[15 ; 52 ; 53] La défaillance cardiaque peut être secondaire à des accès hypertensifs, s observer en l absence d hypertension notable, ou être déclenchée par les transfusions sanguines.[58] - Manifestations neurologiques Elles sont principalement la conséquence de l hypertension ou de l urémie.[59] L encéphalopathie hypertensive est d autant plus fréquente que la maladie a un caractère aigu. Les céphalées sont diffuses, intenses, siégeant et irradiant à partir de la région occipitale. Des crises comitiales généralisées peuvent compléter ce tableau. - Autres manifestations Signes oculaires : La rétinopathie est quasi-constante. Les troubles de l acuité visuelle (vision trouble, voire cécité brutale) marquent souvent le début de la pathologie.[15] Les manifestations oculaires (hémorragies en flaques, œdème papillaire profond, décollement inflammatoire de la rétine) sont réversibles avec le retour à la normale de la pression artérielle. 26

31 Syndrome hémorragique : L hémoptysie peut s expliquer par une embolie pulmonaire, une infection pulmonaire, une insuffisance cardiaque. On peut voir également des tableaux d hématémèse, de métrorragies, de pétéchies, de purpura Diagnostic biologique Il va s appuyer sur plusieurs éléments : Atteinte rénale Elle se manifeste par des signes biologiques sanguins (créatininémie rapidement croissante, hyperazotémie, tendance à l hyperkaliémie et à l acidose), urinaires (hématurie microscopique, présence de cylindres granuleux, hyalins et leucocytaires, protéinurie modérée, hémoglobinurie fréquente).[7 ; 15] Anémie de type hémolytique - Signes d hyperdestruction érythrocytaire : Augmentation du taux de bilirubine indirecte Diminution du taux de l haptoglobine, témoin sensible et précoce [15] Hémoglobinémie : signe une hémolyse intravasculaire avec couplage de l hémoglobine libérée à l haptoglobine. Augmentation du taux des LDH sériques, toujours supérieur à 1000UI/L.[15] L hémolyse est de type extracorpusculaire c est à dire non liée à une anomalie constitutionnelle des hématies. - Anémie régénérative : Réticulocytose > 5% pouvant atteindre 18% Normochrome, normocytaire 27

32 Avec réaction érythroblastique de la moelle - Morphologie des hématies : L étude des hématies sur frottis révèle que celles-ci sont déformées en proportion importante. Ces déformations se retrouvent dans les anémies qui accompagnent les dépôts fibrineux au niveau de la petite circulation et seraient liées au passage des hématies dans des vaisseaux rétrécis par l apposition de fibrine. Sont retrouvées : des hématies crénelées ou fragmentées appelées schizocytes.[15] Les comparaisons sont nombreuses : en oursin, en triangle, en fer de lance, en casque.[14] une anisocytose une poïkilocytose Cette anémie d origine mécanique est décrite sous le terme d anémie hémolytique microangiopathique Thrombopénie La thrombopénie est l un des signes cardinaux du SHU. Elle est précoce et le taux de plaquettes est inférieur à /mm 3 pouvant atteindre /mm 3. Le taux est rarement abaissé au point de provoquer un syndrome hémorragique.[35] Il s agit d une thrombopénie périphérique, liée à la destruction accélérée des plaquettes, en partie au niveau des reins, par agrégation dans les dépôts de fibrine au sein des capillaires glomérulaires et des microvaisseaux[15]. Les études du temps de survie des plaquettes révèlent qu il est réduit à un jour environ, par rapport à la normale qui est de 7 à 10 jours.[35] La moelle osseuse tente de compenser ce déficit plaquettaire, d où la mégacaryocytose constatée sur le médullogramme Bilan immunologique Les tests au latex et Waaler-Rose sont négatifs, ainsi que le test de Coombs. Le bilan enzymologique globulaire est sans particularité. Une hypocomplémentémie intéressant la fraction C3, parfois la fraction C4, a pu être constatée.[15] 28

33 2.5. Examens complémentaires La radiographie pulmonaire Cet examen complémentaire permet de rechercher un retentissement cardiaque ou pulmonaire du SHU. Un élargissement de la silhouette cardiaque peut être rencontré, probablement lié à l hypertension artérielle ou à une myocardiopathie Le fond d œil L œdème papillaire lié à l exsudation artériolaire et capillaire est si fréquemment retrouvé qu il a pu être considéré comme un signe obligatoire de la pathologie. On peut également rechercher un décollement inflammatoire de la rétine et parfois des hémorragies en flammèches L électrocardiogramme Des signes de souffrance ventriculaire gauche et d ischémie sous-épicardique peuvent être vus en cas de défaillance cardiaque La biopsie rénale - Moyens d étude : La biopsie rénale est un moyen qui conduit à l étude histologique du tissu rénal grâce à différentes techniques : microscopie optique à l aide de colorations microscopie électronique immunofluorescence utilisant un anticorps marqué par un produit fluorescent se fixant sur le site antigénique correspondant. On recherche habituellement les immunoglobulines, le complément (fractions C3 et C4), la fibrine. - Anatomie pathologique : Les lésions rénales sont variables selon la sévérité du tableau initial et la durée de l évolution du SHU. 29

34 Au niveau macroscopique : la macroscopie est peu parlante. Dans la période précoce de la maladie, le rein apparaît de taille normale ou augmentée, souvent parsemé de pétéchies sous-capsulaires. Le cortex est pâle avec parfois présence à la coupe de multiples infarctus hémorragiques corticaux. Lors des atteintes graves, il peut exister une nécrose corticale en foyers. Dans les cas d insuffisance rénale chronique d évolution longue, les reins sont de taille réduite. En microscopie optique, on recherche des lésions glomérulaires, vasculaires et tubulaires : Lésions glomérulaires : L importance des lésions glomérulaires dépend de la sévérité et de la durée du SHU. Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale, les glomérules sont pratiquement tous atteints. Les floculus glomérulaires peuvent être augmentés de volume. Certains d entre eux sont totalement nécrosés. La lésion la plus caractéristique au microscope optique est l épaississement des parois capillaires. La paroi apparaît sous l aspect d un double contour dû au dépôt ressemblant à de la fibrine et conduisant à l obstruction des capillaires. La bordure endothéliale est souvent oedémateuse et séparée de la membrane basale. Elle est parfois absente. La membrane peut montrer des irrégularités ou un épaississement avec un clivage de la lamina densa, donnant l illusion d un dédoublement. Il existe des thrombi au niveau des anses capillaires glomérulaires (globules rouges, plaquettes, substances fibrinoïdes). (figure 6) Figure 6 : Dépôts de fibrine glomérulaire au cours d un SHU, emprunté à nephrohus.org [66]. 30

35 Le mésangium présente un œdème avec réticulation fine. L épaississement du mésangium peut comprimer les lumières capillaires. Dans quelques cas d atteinte glomérulaire sévère, on peut noter une nécrose segmentaire du mésangium (lyse mésangiale). Des hématies fragmentées peuvent être observées dans les capillaires et le mésangium, surtout dans les zones de nécrose. Lésions vasculaires : La fréquence des lésions des artérioles dépend comme celle des glomérules de la sévérité de la maladie. Ces lésions sont constantes à des degrés divers et semblent être les lésions initiales. Elles touchent essentiellement les plus petites artérioles afférentes et préglomérulaires, plus rarement les artères arquées et interlobulaires. Il existe dans tous les cas une turgescence endothéliale et un dépôt sousendothélial entre l élastique interne et la média, d une substance fibrinoïde. Ce gonflement en aspect de bulbe d oignon entraîne une réduction de la lumière vasculaire et il existe le plus souvent des thrombi fibrinoïdes hyalins ou granuleux. La média est habituellement intacte, rarement hypertrophiée.[ 12 ] Lésions tubulaires : Les lésions tubulaires sont peu spécifiques : tubes dilatés, pouvant contenir des cylindres hyalins, hématiques, atrophiques ou présentant des lésions de nécrose tubulaire focale ou diffuse. La microscopie électronique confirme l atteinte artériolaire et l atteinte glomérulaire avec obstruction des lumières capillaires, dépôts sous-endothéliaux d une substance granulaire ou fibrillaire. La membrane basale apparaît plissée, en accordéon. Elle peut se dédoubler avec interposition de matériel amorphe ou granuleux entre les feuillets. Les cellules endothéliales sont tuméfiées. Les cellules de l épithélium sont également gonflées. Les cellules mésangiales ont une densité cytoplasmique augmentée et peuvent être vacuolées, et le siège de phénomène de phagocytose. Les altérations interstitielles dépendent de la sévérité et de la durée du SHU, allant de l œdème à la fibrose focale. 31

36 Immunofluorescence : L étude de Segonds et al [58] montre la présence constante de fibrine et de fibrinogène dans le mésangium, les parois des capillaires glomérulaires et artériolaires. (figure 7) Figure 7 : Dépôts de fibrine dans les branches d une artère rénale musculaire au cours d un SHU (immunofluorescence), emprunté à nephrohus.org [66] Physiopathologie Le SHU résulte d une agression endothéliale initiale, responsable de la libération de substances pro-agrégantes dans le plasma, comme le vwf de très haut poids moléculaire, l inhibiteur de l activateur tissulaire du plasminogène et le PAF (platelet activating factor), et de la diminution de la synthèse de prostaglandine-i2, un puissant anti-agrégant plaquettaire. Ces substances vont favoriser la formation de thrombi plaquettaires dans la microcirculation, où les forces de cisaillement sont les plus fortes. La formation des thrombi plaquettaires est alors responsable d une ischémie tissulaire d aval.[8 ; 15] La grossesse et le post-partum semblent être un terrain particulièrement favorable au développement d un SHU. La physiopathologie du SHU au cours de la grossesse et du post-partum reste largement inconnue. Elle pourrait s expliquer par une maladie du greffon contre l hôte (figure 3). Au cours de toute grossesse, un état d hypercoagulabilité s installe, qui prédispose les patientes à la thrombose. Nous allons souligner ici les caractéristiques biologiques de l hémostase pendant une grossesse normale. [65] 32