L immunothérapie En pratique : essais cliniques en gynécologie

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1 L immunothérapie En pratique : essais cliniques en gynécologie Dr Elodie Coquan, oncologue médicale, Caen Actualités et controverses en gynécologie- Sénologie, 13/05/2016

2 Physiologie de la réaction immunitaire Mellmann, Immunity, 2013

3 Physiologie de la réaction immunitaire Mellmann, Immunity, 2013

4 Les checkpoints immunologiques Ribas, NEJM, 2012

5 Ipilimumab dans le mélanome métastatique : bénéfice en survie globale durable 1. Hodi FS, et al. NEJM Robert C, et al. NEJM

6 Les inhibiteurs de «checkpoints» en pratique clinique Ipilimumab (Yervoy ) : 3 mg/kg Q3W pour 4 cures au total AMM dans le mélanome avancé (2015) Nivolumab (Optivo ) : 3 mg/kg Q2W AMM dans le mélanome avancé (2015), dans le carcinome bronchique épidermoïde pré-traité par chimiothérapie (2015) et le carcinome rénal (2016) (en attente de remboursement) Pembrolizumab (Keytruda ) : Q3W AMM dans le mélanome avancé (2015) et prochainement dans les carcinomes bronchiques PDL-1 positifs

7 L immunothérapie dans les cancers gynécologiques Ovaire Endomètre Col Sein

8 Valeurs pronostiques des TILs dans les carcinomes ovariens Méta-analyse 1815 patientes : l infiltrat lymphocytaire est associé à un meilleur pronostic en survie globale Hwang, Gynecol oncol, 2012

9 Etude de phase II avec nivolumab dans les carcinomes ovariens platine-résistants Schéma de l étude : Nivolumab 1 mg/kg toutes les 2 sem. (n = 10) Cancers de l ovaire résistants/réfractaires au platine (n = 20) Critères de jugement : R Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 sem. (n = 10) Critère principal : taux de réponse (meilleur de taux de réponse) Critères secondaires : tolérance, SSP, SG, taux de contrôle tumoral

10 Nivolumab : phase 2 Population prétraitées (médiane de 4 lignes) Efficacité : TR = 15% - DCR = 45% PFS à 3,5 mois OS à 20 mois Toxicité : 40% grade cytolyse hépatique Tox hématologique Tox cutanée Hamanishi, JCO, 2015

11 2 phases Ib cohortes ovaires présentées à ASCO 2015 Avelumab (anti-pdl1), 10 mg/kg ttes 2 semaines (Disis et al, Abst 5509) 75 patientes, en récidive platine sensible ou réfractaire prétraitées (médiane de 4 lignes) ORR=11%, DCR = 54,7% Pembrolizumab (anti-pd1), 10 mg/kg ttes 3 semaines (Varga et al, Abst 5510) 26 patientes sélectionnées tumeurs PDL1+ uniquement (>1% expression) soit 50% des carcinomes ovariens 35% séreux de haut grade prétraitées (médiane de 5 lignes) ORR=11,5%, DCR = 77%

12 Biomarqueur : expression de PDL1? => Pas de corrélation significative Hamanishi, JCO, 2015

13 Biomarqueur : mécanisme de réparation de l ADN? Signature of mutationnal processes in human cancer, Alexandrov et al. Nature, 2013

14 Biomarqueur : Déficit en recombinaison homologue? Relation entre charge mutationnelle, expression de PD-1 et PD- L1 et statut HR Strickland, Oncotarget, 2016

15 Biomarqueur : Déficit en recombinaison homologue? Données pré-cliniques : Etudes d association avec inhibiteur de PARP en cours

16 Etude en cours Essai KEYNOTE-100 (Rennes) : phase II pembrolizumab 200 mg Q3W, chez les patientes en rechute 3-12 mois après la dernière chimiothérapie, de la 2 ème à la 6 ème ligne.

17 Etudes à venir Rechute précoce : essai phase III JAVELIN 200 Critères d inclusion : - Maladie platinerésistante - Pas + de 3 lignes en platine-sensible et pas de traitement en platine-résistant - Maladie mesurable - PS Pas d immunothérapie antérieure R A N D O M I Z A T I O N Arm A Arm B Arm C Avelumab PLD + Avelumab PDL Objectif primaire : OS Objectifs secondaires : ORR, PFS, durée de réponse PROs, safety N = 550 Stratification : platinum réfractaire vs resistant, nb de lignes antérieure, bulky disease

18 Etudes à venir Rechute tardive : essai ATALANTE Critères d inclusion : - Rechute+ de 6 mois après la dernière dose de platine - 1 ou 2 lignes antérieure - Maladie mesurable - PS Carcinome épithélial non mucineux R A N D O M I Z A T I O N Arm A Arm B Chimiothérapie + Bevacizumab + Atezolizumab Chimiothérapie + Bevacizumab + placebo Entretien Bevacizumab + Atezolizumab Entretien Bevacizumab + placebo Objectif primaire : PFS1 et confirmation 4 semaines plus tard N = 405 pts

19 Etudes à venir 1 ère ligne : JAVELIN OVARIAN 100 Critères d inclusion : - Non pré-traitées - PS 0 ou 1 - Chirurgie initiale ou après chimio néo-adjuvante R A N D O M I Z A T I O N Arm A Arm B Arm C Chemotherapy Chemotherapy Chemotherapy Chemotherapy + Avelumab Q3W Maintenance Observation Avelumab Q2W Avelumab Q2W Stratification: - weekly vs Q3W taxol - residual vs no residual disease vs neoadjuvant - Region North America vs other n = ~951 (388 PFS events) 272 events within each of the 2 main comparisons Objectif principal : PFS (A vs B, A vs C) 1:1:1 Chemotherapy: Choice of carboplatin q3w, paclitaxel, OR carboplatin + weekly paclitaxel as per JGOG Maintenance avelumab up to 2 years. Patients whose tumor was not progressing as per RECIST 1.1 criteria (CR, PR, or SD) will be allowed to continue onto the maintenance portion of the study

20 Etudes à venir Néo-adjuvant : NéoPembrOV Patients with advanced stage IIIC to IV ovarian carcinoma not amenable to upfront debulking surgery R a 1:2 (n=90) Standard Arm (4 cycles): n=30 Carboplatine AUC5 (Q3W) Paclitaxel 175mg/m² (Q3W) Experimental Arm (4 cycles): n=60 Carboplatine AUC5 (Q3W) Paclitaxel 175mg/m² (Q3W) Pembrolizumab 2mg/Kg (Q3W) DEBULKING SURGERY Complete resection rate ORR Standard Arm (3 cycles) Carboplatine AUC5 (Q3W) Paclitaxel 175mg/m² (Q3W) +/- Bevacizumab b 15mg/Kg then maintenance until 15 months in total (Q3W) Experimental Arm (3 cycles) Carboplatine AUC5 (Q3W) Paclitaxel 175mg/m² (Q3W) +/- Bevacizumab b 15mg/Kg then maintenance until until 15 months in total (Q3W) Objectif primaire : taux de résection complète. Pembrolizumab 2mg/Kg Q3W until 15 months in total a: stratification according to the FIGO stage (IIIC versus IV) & anticipated use of bevacizumab post IDS. b: Bevacizumab may be introduced in both arms after debulking surgery, as Guidelines Recommendations

21 Etudes à venir (mai) BP28179 essai de phase 1b part IV (CFB ICO) Critères d inclusion : VEGF A - Tumeurs platine résistante ou réfractaire - Max 2 lignes antérieures - Pas de traitement antérieur par antiangiogénique ou immunothérapie - ATCD de syndrôme occlusif ou sub-occlusif Vanucizumab 2000 mg IV Q2W + Atezolizumab 840 mg IV Q2W Objectif primaire : Tolérance et Taux de réponse N = 40 pts

22 Ovaire Endomètre Col Sein

23 Nouvelle classification moléculaire 7 à 12% des carcinomes endométriaux sont «ultramutés» G Getz et al. Nature 497, (2013)

24 Pembrolizumab dans les tumeurs MSI MSS CCR (n=21) MSI CCR (n=11) MSI autres (n=9 dont 2 EC) ORR (%) DCR (%) Le et al. PD-1 blockade in tumors with Mismatch-Repair Deficiency, NEJM, 2015

25 PD-1 dans les tumeurs MMRdéficientes Taux de mutations significativement plus élevé Taux de LT CD8 + Forte expression de PDL1 Association of Polymerase e-mutated and Microsatellite Instable Endometrial Cancers With Neoantigen Load,Number of Tumor-Infiltrating Lymphocytes, and Expression of PD-1 and PD-L1. Brooke, JAMA Oncol, 2015

26 Essais cliniques en pratique Pembrolizumab en monotherapie en péri-opératoire NCT Situation métastatique : Phase 2 en association avec Carboplatine-Paclitaxel Phase 2 en cours dans les tumeurs MSI En combinaison avec un PIK3-delta inhibiteur, ou un JAK inhibiteur Dans l inter-région...

27 Ovaire Endomètre Col Sein

28 L ipilimumab 1 essai de phase 1b/2 dans les carcinomes cervicaux avancés ou métastatiques HPV induits : Ipilimumab 10 mg/kg ttes les 3 semaines 42 pts ORR 5% (3 PR/ 34 pts évaluables) DCR = 26% PFS = 2,5 mois (2,3 3,2 mois) Lheureux S, ASCO 2015, abst 3061 Phase 1 en cours avec RT-CT (NCT )

29 Essais cliniques en pratique Pembrolizumab : étude de phase II en monothérapie dans les cancers du col, vulve ou canal anal Nivolumab : étude de phase I/II dans les carcinomes viraux induits Association durvalumab et tremelomumab Dans l inter-région

30 Ovaire Endomètre Col Sein

31 Essais de phase Ib Etude JAVELIN Carcinome mammaire métastatique ou localement avancé (N = 168) - 3 lignes de chimiothérapie antérieure (dont anthra et taxane) - Pas de sélection selon statut PD-L1 ou expression HER2/RH Avelumab 10 mg/kg IV Q2W Jusqu à progression Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04. Etude KEYNOTE 028 cohorte sein Carcinome mammaire métastatique ou localement avancé, prétraité, PDL1 positif (>1% des cellules) (N= 25) Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q2W Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07 Traitement pendant 24 mois ou jusqu à progression / toxicité Arrêt autorisé si RC

32 Essais de phase Ib Etude JAVELIN Toutes tumeurs (n=168) TN (n=58) ORR 4,8 % 8,6 % DCR 28 % 31 % Etude KEYNOTE-028 Toutes tumeurs (n=25) ORR 12 % DCR 28 % Les tumeurs PDL1 positives sur l infiltrat immunitaire avaient un meilleur taux de réponse Toxicité attendues : hypothyroïdie, 1 hépatite auto-immune, 1 pneumopathie Dirix LY, et al. SABCS Abstract S % étaient PDL1 + Un peu plus d hépatite autoimmune Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07

33 Essais cliniques en cours SAFIR sein : bras immunothérapie après 1 première ligne métastatique pour les patientes n ayant pas de mutation cible. MK KEYNOTE- 086 (ICO) : essai de phase 2 du pembrolizumab en monothérapie dans le carcinome du sein triple négatif. PANACEA (ICO) : Etude de phase Ib/II évaluant pembrolizumab et trastuzumab dans les carcinomes mammaires HER2 + résistant au trastuzumab

34 Essais à venir Essai ULTIMATE : 1 ère cohorte : Tremelimumab

35 Essais à venir Etude de phase III WO29522 : Critères d inclusion : - Carcinome mammaire triple négatif - 1 ère ligne méta - Lésion mesurable R A N D O M I Z A T I O N Arm A Arm B Abraxane + Atezolizumab Abraxane + placebo Objectif primaire : PFS et OS N = 900

36 Essais à venir GSUS : Etude de phase 1/2 évlaluant idelalisib (inhibiteur de PI3K) en association avec le MEDI4736 Carcinome mammaire triple négatif 2ème ou 3ème ligne métastatique

37 Perspectives

38 Physiologie de la réaction immunitaire Mellmann, Immunity, 2013

39 Perspectives Nouvelles immunothérapies

40 Perspectives Nouvelles immunothérapies Ouverture de l essai MEDI0562 en juillet sur ICO et CFB avec un anticorps anti-ox40 cohorte carcinome du col et du sein

41 Conclusion Intérêt grandissant de l immunothérapie dans les tumeurs gynécologiques Plusieurs études d enregistrement prochainement ouvertes dans le carcinome ovarien Dynamisme de la recherche clinique nationale et inter-régionale