ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Nadroparine calcique UI AXa Pour une seringue pré-remplie. 1 ml de solution injectable contient UI AXa de nadroparine calcique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Ses indications sont les suivantes: traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé; prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée 4 heures); traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées; traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine Posologie et mode d'administration VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication en hémodialyse). Cette présentation est adaptée à l'adulte. Ne pas injecter par voie I.M. 1 ml de FRAXIPARINE correspond environ à UI anti-xa de nadroparine. Technique de l'injection sous-cutanée Ne pas purger la bulle d'air L'injection sous-cutanée de la nadroparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection. Recommandation générale La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4). Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale. Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi). CIS M000/1000/003 1

2 Fréquence d'administration: 1 injection par jour. Dose administrée Elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie. Situation à risque thrombogène modéré: Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2850 UI anti-xa (0,3 ml). Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention. Situation à risque thrombogène élevé: o chirurgie de la hanche et du genou: La posologie de la nadroparine est adaptée au poids du patient, à raison d'une injection quotidienne de: 38 UI anti-xa/kg en pré-opératoire, soit 12 heures avant l'intervention, en post-opératoire, dès la 12 ième heure après la fin de l'intervention, puis quotidiennement jusqu'au 3 ième jour post-opératoire inclus. 57 UI anti-xa/kg à partir du 4 ième jour post-opératoire. A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont les suivantes: Poids corporel (Kg) Volume de FRAXIPARINE Par injection et par jour En préopératoire et jusqu'au 3 ème jour Volume de FRAXIPARINE Par injection et par jour A partir du 4 ème jour <51 0,2 ml 0,3 ml ,3 ml 0,4 ml >70 0,4 ml 0,6 ml Autres situations: Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thrombo-embolique) paraît majoré, une posologie de nadroparine de 2850 UI (0,3 ml) semble suffisante. Durée du traitement: le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient: o en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi, o surveillance plaquettaire); si le risque thromboembolique veineux persiste au delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle. Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse INJECTION PAR VOIE INTRAVASCULAIRE (dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse). Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale de 65 UI/kg dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance. Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Elle est susceptible d'être modifiée ultérieurement, en raison, de l'importante variabilité intra et interindividuelle. A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont les suivantes: Poids corporel Volume de FRAXIPARINE par séance < 51 kg 0,3 ml kg 0,4 ml > 70 kg 0,6 ml La dose sera, si nécessaire, ajustée au cas particulier de chaque patient et aux conditions techniques de dialyse. Chez le sujet à risque hémorragique, les séances de dialyse pourront être effectuées en utilisant une dose réduite de moitié. Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP) Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés. CIS M000/1000/003 2

3 Fréquence d'administration: 2 injections par jour espacées de 12 heures. Dose administrée: la dose par injection est de 85 UI anti-xa/kg. La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose. A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont de 0,1 ml/10 Kg toutes les 12 heures, comme indiqué dans le tableau ci-dessous: Poids corporel Volume de FRAXIPARINE par injection kg 0,4 ml kg 0,5 ml kg 0,6 ml kg 0,7 ml kg 0,8 ml kg 0,9 ml 100 kg 1,0 ml Ajuster le volume à administrer en amenant le piston à la graduation désirée en tenant la seringue verticalement. Durée de traitement des TVP: le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi, surveillance plaquettaire). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible. Traitement curatif de l'angor instable/idm sans onde Q La nadroparine est administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 86 UI Anti- Xa/kg chacune, en association avec l'aspirine (posologies recommandées: 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg). La dose initiale doit être administrée sous la forme d'un bolus IV et d'une injection SC de 86 UI anti-xa/kg. La durée recommandée de traitement est de 6 jours environ jusqu'à stabilisation clinique, avec une posologie ajustée au poids corporel comme indiqué ci-dessous: Poids corporel (kg) Volume de FRAXIPARINE par injection Bolus IV initial Injections SC (toutes les 12 heures) <50 0,4 ml 0,4 ml ,5 ml 0,5 ml ,6 ml 0,6 ml ,7 ml 0,7 ml ,8 ml 0,8 ml ,9 ml 0,9 ml 100 1,0 ml 1,0 ml Si un traitement thrombolytique s'avère nécessaire, en l'absence de données cliniques sur l'administration conjointe de nadroparine et de thrombolytique, il est recommandé d'interrompre le traitement par nadroparine et de prendre en charge ce patient de façon habituelle Contre-indications Quelles que soient les doses (curatives ou préventives) ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes: hypersensibilité à la nadroparine; antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi); manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi); lésion organique susceptible de saigner. A dose curative, ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants: hémorragie intracérébrale; en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de l'indication au cours de CIS M000/1000/003 3

4 l'hémodialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée. Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi). De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM. A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants: accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral; endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes); insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 et <60 ml/min). De plus, ce médicament à doses curatives est GENERALEMENT DECONSEILLE, chez tous les sujets quel que soit l'âge, en association avec (voir rubrique 4.5) 1. + l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires, 2. + les AINS(voie générale), 3. + le dextran 40(voie parentérale). A dose préventive, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants: insuffisance rénale sévère, (clairance de créatinine de l'ordre de 30 ml/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft, voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi), dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale. De plus ce médicament à doses préventives est GENERALEMENT DECONSEILLE, chez le sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec (voir rubrique 4.5): 1. l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires, 2. les AINS(voie générale), 3. le dextran 40(voie parentérale) Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités. Mises en garde Risque hémorragique Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux ). Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés : o chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, o en cas d'insuffisance rénale, o en cas de poids inférieur à 40 kg, o en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours, o en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs), o en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-xa peut être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/surveillance biologique). CIS M000/1000/003 4

5 Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH ) Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que : o une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité, o une phlébite, o une embolie pulmonaire, o une ischémie aiguë des membres inférieurs, o voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d'emploi). Utilisation chez l'enfant En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée. Précautions d'emploi Fonction rénale La nadroparine est principalement éliminée par le rein, ce qui se traduit par une augmentation de l imprégnation en nadroparine chez les patients ayant une insuffisance rénale (cf. rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques insuffisance rénale). Les patients présentant une insuffisance rénale ont un risque augmenté de saignements et doivent être traités avec précaution. Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient: Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'hbpm dans les indications curatives (voir rubrique 4.3). Surveillance biologique o Surveillance plaquettaire Thrombopénie induite par héparine (ou TIH) Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique, dite de type II (voir aussi rubrique 4.8). En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée. Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement, puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement. Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < /mm 3 et/ou une chute relative des plaquettes de 30% à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5 ème et le 21 ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, pourrait persister plusieurs années, voire indéfiniment (voir rubrique 4.3). Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas : 1) un contrôle immédiat de la numération ; CIS M000/1000/003 5

6 2) la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente. Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur. 3) la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative. Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK. o Relais de l'héparine par les AVK Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'inr soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs. o Contrôle de l'activité anti-xa La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe : une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3); un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité); une hémorragie inexpliquée. A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire : environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour, environ 4 heures après la 2ème administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'hbpm sera envisagée. Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-xa générée est différente. A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4 ème heure pour la nadroparine, délivrée: à la dose de 83 UI/kg par injection, en 2 injections par 24h, a été de 1,01 ± 0,18 UI. à la dose de 166 UI/kg en 1 injection par 24h a été de 1,34 ± 0,15 UI. Cette valeur moyenne a été observée au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique). CIS M000/1000/003 6

7 o Temps de céphaline avec activateur (TCA) Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile. Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM. o Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'hbpm au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale. Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux. o Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'hbpm, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien. Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique. Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine). Situations à risque La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants : o insuffisance hépatique, o antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner, o maladies vasculaires de la choriorétine, o o en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière ou des yeux, la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible. o l'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner une hyperkaliémie. Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante ou traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS). Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque. Allergie au latex Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes hypersensibles au latex Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités. 1. Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d'hbpm, et chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose d'hbpm. Associations déconseillées + Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés) Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicyclés). CIS M000/1000/003 7

8 Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol). Dans le traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q, la nadroparine doit être associée à l'aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour (voir rubrique 4.2). + A.I.N.S (voie générale) Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. + Dextran 40 (voie parentérale) Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40). Associations faisant l'objet de précautions d emploi + Anticoagulants oraux Potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique. Associations à prendre en compte + Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires; AINS): abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban Augmentation du risque hémorragique. 2. Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'hbpm Associations à prendre en compte L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique Grossesse et allaitement Grossesse Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la nadroparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Traitement préventif au 1 er trimestre et traitement curatif En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nadroparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1 er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. Traitement préventif au cours des 2 ème et 3 ème trimestres En clinique, l'utilisation de la nadroparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2 ème et 3 ème trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions. CIS M000/1000/003 8

9 En conséquence, l'utilisation de nadroparine à dose préventive au cours des 2 ème et 3 ème trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif. Allaitement La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par nadroparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8. Effets indésirables Les fréquences des effets indésirables (de très fréquent à très rare) ont été déterminées par les données de très nombreux essais cliniques. Les fréquences assignées aux autres effets indésirables (comme ceux < 1/10000) ont été déterminées par des données post-marketing et font plutôt référence à des taux observés qu à des taux réels. La classification des effets indésirables utilisée est la suivante : très fréquent : 1/10 fréquent : 1/100 ; < 1/10 peu fréquent : 1/1000 ; < 1/100 rare : 1/10000 ; < 1/1000 très rare : < 1/10000 Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent : manifestations hémorragiques pouvant toucher différents sites, qui surviennent essentiellement en présence : De facteurs de risques associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf. Rubrique 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids. De non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf. 4.4 Mises en garde/risque hémorragique) Rares hématomes intrarachidiens qui peuvent survenir lors de l administration d héparine de bas poids moléculaire au cours d une rachianesthésie, d une analgésie ou d une anesthésie péridurale. Rare : thrombopénies (cf. rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d emploi). Elles sont de deux types : o Les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> /mm 3 ) précoces (avant le 5 ème jour) et ne nécessitant pas l arrêt du traitement, o Rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH) parfois compliquées de thromboses artérielles ou veineuses. Leur prévalence est encore mal évaluée (cf. Rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d emploi). Elévation asymptomatique et réversible des plaquettes. Très rare : hyperéosinophilie, isolée ou associée à des effets cutanés, réversible à l arrêt du traitement. Affections du système immunitaire Très rare : réactions d hypersensibilité immédiate (incluant des réactions cutanées, des angio-oedèmes, des bronchospasmes voire des chocs de type anaphylactique) qui sont susceptibles, dans certains cas, de conduire à l arrêt du traitement. Troubles du métabolisme et de la nutrition Très rare : hyperkaliémie réversible due au freinage de la sécrétion d aldostérone par l héparine, particulièrement chez les patients à risque (cf. rubrique 4.4 Précautions d emploi). Affections hépato-biliaires Fréquent : élévation transitoire des transaminases CIS M000/1000/003 9

10 Affections musculo-squelettiques et systémiques Le risque d ostéoporose ne peut-être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé. Anomalies au site d administration Très fréquent : hématomes au point d injection Ils sont majorés par le non-respect de la technique d injection ou l utilisation d un matériel d injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d arrêt du traitement. Fréquent : réactions au point d injection (incluant inflammation, prurit, érythème). Plus rarement, des réactions de type IV ou hypersensibilité retardée, se présentant comme un eczéma de contact ont également été rapportées. Rare : calcinoses au point d injection Très rare cas de calcinoses au point d injection, essentiellement chez des patients insuffisants rénaux sévères. Très rare : nécrose cutanée au point d injection Ces réactions peuvent être précédées d un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate Surdosage Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants: o son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non o fractionnée; en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription. La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate). La dose de protamine utile est fonction: o de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-xa d'héparine de bas poids moléculaire), o du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote. Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-xa. Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures. En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques B01AB06:ANTI-THROMBOTIQUES La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-xa plus élevée que l'activité anti-iia ou antithrombinique. Pour la nadroparine, le rapport entre ces deux activités est compris entre 2,5 et 4. Aux doses prophylactiques, la nadroparine n'entraîne pas de modification notable du TCA. Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la nadroparine Propriétés pharmacocinétiques Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-xa plasmatiques. CIS M000/1000/003 10

11 Biodisponibilité Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 %; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3 ème et la 4 ème heure si la nadroparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4 ème et la 6 ème heure si la nadroparine est administrée en 1 injection par jour. Métabolisme Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation). Distribution Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-iia, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-xa avec les héparines de bas poids moléculaire. Elimination L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée. Populations à risque Sujet âgé : Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale : Dans une étude pharmacocinétique réalisée en 1988, chez 5 patients présentant une insuffisance rénale modérée, 7 patients présentant une insuffisance rénale sévère et 7 patients dialysés ayant reçu une dose unique de nadroparine par voie-intraveineuse, une corrélation a été démontrée entre la clairance de la nadroparine et celle de la créatinine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ml/min), l AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 52% et 39% par rapport aux volontaires sains. Chez ces patients, la clairance plasmatique moyenne de nadroparine était diminuée de 63% par rapport à la normale. Une large variabilité interindividuelle a été observée dans cette étude. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ml/min), l AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 95% et 112% par rapport aux volontaires sains. Leur clairance plasmatique était diminuée de 50% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Hémodialyse : L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit. Entre deux séances de dialyse, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés (clairance de la créatinine 3-6 ml/min), l AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 62% et 65% par rapport aux volontaires sains. La clairance plasmatique des patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés était diminuée de 67% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas de surdosage, le passage de nadroparine dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale Données de sécurité préclinique CIS M000/1000/003 11

12 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Solution d'acide chlorhydrique ou soluté d'hydroxyde de calcium officinal, eau pour préparations injectables Incompatibilités En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments Durée de conservation 3 ans. Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement Précautions particulières de conservation A conserver à une température inférieure à 30 C. A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation Nature et contenu de l'emballage extérieur 0, 6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité: manchon plastique transparent. Boîte de 2, 6 ou Précautions particulières d élimination et de manipulation Après injection, le système de protection doit être glissé sur l aiguille utilisée, de manière à ce qu elle soit complètement protégée. Tenir d'une main la seringue par le manchon et tirer fermement de l'autre sur la bague pour déverrouiller le manchon et l'amener jusqu'au clic de verrouillage. La seringue peut alors être mise dans le conteneur à déchets. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE 100, ROUTE DE VERSAILLES MARLY-LE-ROI CEDEX 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité: manchon plastique transparent; boîte de : 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité: manchon plastique transparent; boîte de : 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité: manchon plastique transparent; boîte de DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION [à compléter par le titulaire] 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE [à compléter par le titulaire] 11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CIS M000/1000/003 12

13 Liste I. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS M000/1000/003 13

14 ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire Emballage extérieur. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie Nadroparine calcique 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Nadroparine calcique UI AXa Pour une seringue pré-remplie. 1 ml de solution injectable contient UI AXa de nadroparine calcique. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Soluté d'hydroxyde de calcium officinal ou solution d'acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Solution injectable. Boîte de 2, 6 ou 10 seringues pré-remplies. 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Voie intravasculaire en hémodialyse. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Ne pas injecter par voie intramusculaire. 8. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement. A conserver à une température inférieure à 30 C. CIS M000/1000/003 15

15 A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation. 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE 100, ROUTE DE VERSAILLES MARLY-LE-ROI CEDEX Exploitant LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE 100, ROUTE DE VERSAILLES MARLY-LE-ROI CEDEX Fabricant GLAXO WELLCOME PRODUCTION 1, RUE DE L'ABBAYE NOTRE-DAME-DE-BONDEVILLE FRANCE ou CHINOIN PHARMACEUTICALS AND CHEMICAL WORKS CO. LTD P.B. 565 CSANYIKVOLGY HONGRIE 12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Médicament autorisé N : 13. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Conformément à la réglementation en vigueur. PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS M000/1000/003 16

16 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. AUTRES CIS M000/1000/003 17

17 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires Seringue pré-remplie (verre). 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie Nadroparine calcique 2. MODE D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Voie intravasculaire en hémodialyse. 3. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE 0,6 ml. 6. AUTRES CIS M000/1000/003 18

18 Dénomination du médicament ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie Nadroparine calcique Encadré Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Sommaire notice Dans cette notice : 1. QU'EST-CE QUE FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie? 3. COMMENT UTILISER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue préremplie? 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? 5. COMMENT CONSERVER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue préremplie? 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES 1. QU'EST-CE QUE FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique ANTI-THROMBOTIQUES Indications thérapeutiques Ce médicament est un anticoagulant de la famille des héparines dites de «bas poids moléculaire». Il prévient la formation d'une thrombose (caillot dans une veine ou une artère) et évite la récidive. Une héparine de bas poids moléculaire peut être prescrite: en traitement préventif, pour éviter une thrombose, en traitement curatif, dans le cas d'une thrombose déjà existante. Ce médicament est utilisé dans certains cas en chirurgie: phlébite (caillot dans une veine) ou risque de phlébite, certaines formes de maladie coronarienne, il est également utilisé pour la prévention de la coagulation dans les circuits de dialyse (en cas d'insuffisance rénale). CIS M000/1000/003 1

19 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Si vous êtes allergique au latex, vous devez en informer votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer un traitement par FRAXIPARINE. Contre-indications N'utilisez jamais FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie dans les cas suivants: L'UTILISATION de ce CONTRE-INDIQUEE DECONSEILLEE médicament est DANS TOUS LES CAS en cas d'allergie connue à ce médicament si vous avez déjà eu dans le passé un épisode grave de baisse des plaquettes due à l'héparine (les plaquettes sont des éléments du sang importants pour la coagulation sanguine) si vous avez une maladie connue de la coagulation en cas de lésion (interne ou externe) risquant de saigner. EN TRAITEMENT CURATIF EN TRAITEMENT PREVENTIF en cas d'hémorragie cérébrale si vous avez une insuffisance rénale sévère (sauf en cas de dialyse) une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie est contre-indiquée lors d'un traitement curatif. Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales quel que soit l'âge, en cas de traitement concomitant par l'aspirine (aux doses utilisées pour la douleur et la fièvre), par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou par le dextran (médicament utilisé en réanimation) dans les premiers jours qui suivent un accident vasculaire cérébral non hémorragique lors de la plupart des endocardites (infections du cœur) en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. en cas d'insuffisance rénale sévère, dans les 24 premières heures après une hémorragie cérébrale, chez le sujet âgé (de plus de 65 ans), en cas de traitement concomitant par l'aspirine (aux doses utilisées pour la douleur et la fièvre), par les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou par le dextran. Faites attention avec FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue préremplie: Mises en garde spéciales Pour éviter la survenue de saignement, il est impératif de ne pas dépasser la dose et la durée de traitement que votre médecin vous a indiquées (voir Précautions d'emploi). Ce traitement nécessite des prises de sang répétées pour un contrôle régulier du nombre de vos plaquettes (en général deux fois par semaine). CIS M000/1000/003 2

20 En effet, très rarement, il peut survenir au cours du traitement par héparine une baisse importante du nombre de plaquettes. Ceci impose un arrêt de l'héparine et une surveillance accrue car des complications graves peuvent survenir, notamment des thromboses de manière paradoxale. Ce médicament n'est habituellement pas recommandé chez l'enfant. NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE. Les modalités d'injection doivent être très précisément respectées. Précautions d'emploi Dans certains cas, notamment lors d un traitement curatif, il peut exister un risque de saignement : pour les patients âgés, en cas de poids inférieur à 40 kg, en cas d insuffisance rénale (voir Dans quels cas ne pas utiliser ce médicament et Posologie), en cas de traitement curatif prolongé au-delà de la durée habituelle de 10 jours, en cas d association à certains médicaments (voir Prise ou utilisation d autres médicaments), en cas d association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir Prise ou utilisation d autres médicaments). Ces situations peuvent nécessiter une surveillance particulière : examens médicaux et prises de sang éventuelles. Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie n est pas contre-indiquée en cas de traitement préventif par ce médicament. Cependant, certaines précautions devront être respectées : délai entre l injection et l anesthésie, surveillance particulière. Si vous avez ou si vous avez eu une maladie hépatique ou rénale, un ulcère ou une autre lésion susceptible de saigner, prévenez votre médecin. FRAXIPARINE peut entraîner une élévation du potassium dans le sang. Si vous avez du diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante ou si vous prenez d autres médicaments susceptibles d augmenter le potassium dans le sang, prévenez votre médecin, il pourra être amené à vous prescrire des prises de sang pour surveiller cet effet secondaire. Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel et peut provoquer des réactions allergiques graves. Interactions avec d'autres médicaments Prise ou utilisation d'autres médicaments En raison de la survenue possible de saignement, prévenez systématiquement votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants: de l'aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des anti-agrégants plaquettaires (abciximab, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban), du dextran (médicament utilisé en réanimation), des anticoagulants oraux (anti-vitamines K). Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin pourra adapter les modalités de votre traitement en conséquence. Interactions avec les aliments et les boissons Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Grossesse et allaitement Grossesse Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. CIS M000/1000/003 3

21 Par mesure de précaution il est préférable de ne pas utiliser ce médicament au cours du 1er trimestre de la grossesse dans le traitement préventif des thromboses ainsi que pendant toute la grossesse dans le traitement curatif des thromboses. Au cours des 2 ème et 3 ème trimestres de la grossesse, ce médicament ne sera utilisé que sur les conseils de votre médecin, dans la prévention des thromboses veineuses. A l'accouchement avec anesthésie péridurale, la prudence doit être accrue. Allaitement Ce traitement n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite. Sportifs Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Liste des excipients à effet notoire Latex (composant du protège aiguille) 3. COMMENT UTILISER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie? Instructions pour un bon usage Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement Posologie La dose et la durée du traitement sont déterminées par votre médecin en fonction de votre poids et en fonction de l'indication. 1 ml de FRAXIPARINE correspond environ à 9500 UI anti-xa de nadroparine. Si ce médicament doit être remplacé par un anticoagulant pris par voie orale, les injections ne seront arrêtées qu'après quelques jours pendant lesquels vous prendrez les 2 traitements en même temps. Il s'agit du temps nécessaire pour que le second traitement soit actif et que les examens sanguins de la coagulation soient au niveau souhaité par votre médecin. Mode et voie d'administration VOIE SOUS CUTANEE ( en dehors de l'indication dans les circuits de dialyse). Ne pas injecter par voie intramusculaire. Fréquence d'administration 1 ou 2 injections par jour, en fonction de votre cas. Durée du traitement La durée du traitement ne dépasse habituellement pas 10 jours. Symptômes et instructions en cas de surdosage Si vous avez utilisé plus de FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie que vous n'auriez dû: Prévenir rapidement un médecin, en raison d'un risque de saignement. Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses CIS M000/1000/003 4

22 Risque de syndrome de sevrage 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? Description des effets indésirables Comme tous les médicaments, FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue préremplie est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Les effets les plus fréquemment observés : Saignements qui peuvent être graves. Si cela se produit, il faut avertir immédiatement votre médecin ou l infirmière ; ils peuvent être favorisés par une lésion risquant de saigner, par une insuffisance rénale ou par certains médicaments pris pendant la même période. Il peut se former des hématomes ou des nodules («boules») sous la peau au point d injection, ce qui peut être plus ou moins douloureux. Ceux ci disparaîtront spontanément et ne doivent pas faire interrompre le traitement. Les effets fréquemment observés : Réactions cutanées au point d injection. Elévation du taux sanguin de certaines enzymes du foie. Les effets rarement observés : Diminution du nombre de plaquettes (cellules sanguines nécessaire à la coagulation), qui peut dans certains cas être grave et qu il importe de signaler immédiatement au médecin traitant (voir 3. b) Mises en garde spéciales). C est pourquoi le nombre de plaquettes sera contrôlé régulièrement. Augmentation du nombre de plaquettes sans symptômes associés. Dépôts de calcium sous la peau au point d injection. Lésions neurologiques (hématomes intrarachidiens) de gravité variable survenant lors de l administration de ce type de médicament au cours de certaines anesthésies. Les effets très rarement observés : Manifestations allergiques avec rash et gonflement du visage, de la bouche, des lèvres et de la gorge entraînant des troubles de la respiration et pouvant mettre en danger la vie du malade (anaphylaxie). Douleurs et rougeurs de la peau autour du point d injection Elévation du nombre de certains globules blancs appelés polynucléaires éosinophiles. Elévation du potassium dans le sang. Autres effets : Risque d ostéoporose (déminéralisation du squelette entraînant une fragilité osseuse) lors de traitement prolongé. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Date de péremption Ne pas utiliser FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie après la date de péremption mentionnée sur la boîte. Conditions de conservation Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement. A conserver à une température inférieure à 30 C. A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation. CIS M000/1000/003 5

23 Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Liste complète des substances actives et des excipients Que contient FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie? La substance active est: Nadroparine calcique UI AXa Pour une seringue pré-remplie. 1 ml de solution injectable contient UI AXa de nadroparine calcique. Les autres composants sont: Soluté d'hydroxyde de calcium officinal ou solution d'acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables. Forme pharmaceutique et contenu Qu'est-ce que FRAXIPARINE U.I. Axa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie et contenu de l'emballage extérieur? Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en seringues pré-remplies. Boîte de 2, 6 ou 10. Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent Titulaire LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE 100, ROUTE DE VERSAILLES MARLY-LE-ROI CEDEX Exploitant LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE 100, ROUTE DE VERSAILLES MARLY-LE-ROI CEDEX Fabricant GLAXO WELLCOME PRODUCTION 1, RUE DE L'ABBAYE NOTRE-DAME-DE-BONDEVILLE FRANCE ou CHINOIN PHARMACEUTICALS AND CHEMICAL WORKS CO. LTD P.B. 565 CSANYIKVOLGY HONGRIE Noms du médicament dans les Etats membres de l'espace Economique Européen Date d approbation de la notice La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}. AMM sous circonstances exceptionnelles CIS M000/1000/003 6

24 Informations Internet Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l Afssaps (France). Informations réservées aux professionnels de santé INSTRUCTIONS DESTINEES A LA PERSONNE QUI ADMINISTRE CE MEDICAMENT Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite. 1 ml de FRAXIPARINE correspond environ à 9500 UI anti-xa de nadroparine. Mode et voie d'administration VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication dans les circuits de dialyse) Ne pas injecter par voie intramusculaire. Préparation et technique de l'injection sous cutanée Ne pas purger la bulle d'air. L'utilisation d'aiguilles de très fin calibre (au maximum 0,5 mm de diamètre) est recommandée. L'injection doit être réalisée, de préférence sur un patient allongé, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, tantôt à droite, tantôt à gauche. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Le pli doit être maintenu durant toute la durée de l'injection. Utilisation du système de protection de l'aiguille Cet étui contient une seringue pour FRAXIPARINE avec un système de protection de l'aiguille après injection. Après injection, mettre en place le système de sécurité de FRAXIPARINE: Tenir d'une main la seringue par le manchon et tirer fermement de l'autre sur la bague pour déverrouiller le manchon et l'amener jusqu'au clic de verrouillage (schéma). Pour une meilleure sécurité, le dispositif oppose une résistance normale lors du verrouillage ou du déverrouillage; CIS M000/1000/003 7

25 Autres L'aiguille souillée est maintenant entièrement protégée. La seringue peut être éliminée selon la procédure normale prévue pour les déchets. CIS M000/1000/003 8