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1 Leading with Innovation Serving with Compassion ST.MICHAEL S HOSPITAL A teaching hospital affiliated with the University of Toronto Terrence Donnelly Heart Centre UNIVERSITY OF TORONTO UNE PUBLICATION ÉDUCATIVE FONDÉE SUR LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO Nouvelle présentation spéciale Visitez notre site au pour visionner des diapositives pédagogiques PowerPoint sur ce thème MC Le point sur la situation : un forum sur le traitement avec des statines et les études cliniques sur ces médicaments Présenté initialement par : David Waters, M.D.; Peter Ganz; Pierre Amarenco, M.D. et Terje Pedersen, M.D. Revue d une présentation faite au Congrès mondial de septembre 2006 Barcelone, Espagne Par JUAN CARLOS MONGE, M.D. Il existe peu de domaines de la médecine qui peuvent rivaliser avec les preuves accumulées sur l usage des statines dans la prévention des maladies cardiovasculaires (CV). Plus de patients ont été assignés au hasard à d importantes études sur la prévention primaire et la prévention secondaire avec des statines chez des patients atteints de coronaropathie stable, de syndromes coronariens aigus et chez des populations à haut risque. Des études récentes appuient l utilisation de statines puissantes à doses élevées pour obtenir une réduction agressive du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et des effets bénéfiques cliniques plus importants, et certaines lignes directrices cliniques ont réduit les valeurs cibles recommandées chez les patients à haut risque. Cependant, les craintes au sujet de l innocuité des statines à dose élevée pourraient empêcher certains cliniciens de les utiliser aux doses qui se sont avérées efficaces dans les études cliniques. Dans ce numéro de, nous fournissons une revue rétrospective des études avec des statines en mettant en lumière celles utilisant l atorvastatine à une dose de 80 mg, étant donné que ces études sont principalement à l origine des nouvelles valeurs cibles établies dans les lignes directrices. Nous examinons également de nouvelles données d innocuité et d efficacité provenant de ces études. Revue des études cliniques avec des statines L histoire remarquable des statines en Amérique du Nord a commencé du moins du point de vue de la pratique clinique avec l introduction de la lovastatine en En 1993, les statines ont été incluses dans les lignes directrices de l U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP). Ensuite, en 1994, il y a eu la publication de la Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) 1, une étude sur la prévention secondaire et la première étude de référence utilisant une statine. Ce fut également l étude qui a prouvé de façon définitive l hypothèse lipidique. L efficacité des statines en prévention primaire a été établie pour la première fois par la West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), publiée en De nombreuses autres études cliniques ont confirmé les résultats initiaux et ont extrapolé de façon incontestable les avantages du traitement avec des statines aux groupes présentant un risque progressivement plus faible. Relativement peu de temps après la présentation initiale du patient, celui-ci est exposé au risque le plus élevé d événements récidivants entraînant la mort ou un infarctus du myocarde (IM) non mortel après un syndrome coronarien aigu (SCA). Une question évidente qui a été soulevée était celle de savoir si les statines auraient un délai d action assez rapide après un SCA pour avoir un impact sur les événements précoces. Cette question a été posée en 2000 dans l étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) 3, et plus précisément en 2004 dans l étude PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) 4. Afin de comprendre l importance des études de référence initiale sur les statines, il est nécessaire de comprendre le contexte dans lequel elles ont été menées, lorsque «l hypothèse lipidique» n avait pas encore été prouvée et que de nombreux médecins demeuraient septiques. Par exemple, Heart Failure, un livre publié en 1989, attaquait le «mythe du cholestérol» et indiquait que «la réduction de votre taux de cholestérol est pratiquement impossible par le biais d un régime alimentaire, souvent dangereuse avec des médicaments et ne vous fera pas vivre plus longtemps» (T.J. Morre, Random House). Cela a été réfuté ultérieurement par les résultats de l étude 4S, qui démontraient une réduction de 30 % de la mortalité totale avec la simvastatine chez des patients atteints de coronaropathie stable 1. En 1996, l étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events) a été menée chez des patients ayant subi un IM qui avaient des taux «moyens» de C-LDL et de cholestérol total. Elle a démontré que la pravastatine pouvait réduire de 24 % la coronaropathie mortelle et l IM non mortel 5. Ultérieurement, la Heart Protection Study (HPS), grâce à la grande taille de l échantillon de patients, a pu démontrer que les patients présentant un risque de coronaropathie obtenaient un bienfait du traitement avec la simvastatine, quel que soit leur taux initial de C-LDL. En fait, même les patients dont le taux de C-LDL était <2,6 mmol/l, qui était jusqu à récemment la valeur cible recommandée pour les patients à haut risque aux É.-U., obtenaient le même bénéfice que ceux dont le taux initial était beaucoup plus élevé 6. Division de cardiologie Thomas Parker, M.D. (chef) Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur) David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint) Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint) Beth L. Abramson, M.D. Abdul Al-Hesayen, M.D. Luigi Casella, M.D. Thierry Charron, M.D. Asim Cheema, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Chi-Ming Chow, M.D. Paul Dorian, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Anthony F. Graham, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Victoria Korley, M.D. Michael Kutryk, M.D. Anatoly Langer, M.D. Howard Leong-Poi, M.D. Iqwal Mangat, M.D. Arnold Pinter, MD Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. Bradley H. Strauss, M.D. St. Michael s Hospital, 30 Bond St., Suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de la Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, du commanditaire de la subvention à l éducation ou de l éditeur, mais sont celles de l auteur, qui se fonde sur la documentation scientifique existante. On a demandé à l auteur de révéler tout conflit d intérêt potentiel concernant le contenu de cette publication. La publication de, est rendue possible grâce à une subvention à l éducation sans restrictions.

2 L analyse des études antérieures indique également que lorsque l on réduit plus agressivement le C-LDL, la réduction des événements est plus importante, ce qui signifie que des statines plus puissantes à des doses plus élevées pourraient jouer un rôle. Cette conclusion a mené à une nouvelle ère, où les études n étaient plus contrôlées avec placebo, mais comparaient la réduction du C-LDL «intensive» vs «modérée». Nombre de ces études, telles que ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) 7, ASAP (Atherosclerosis Progression in Familial Hypercholesterolemia) 8 et REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) 9, utilisaient l atorvastatine, un agent puissant qui a été introduit en Les études ARBITER et ASAP ont étudié le paramètre de substitution représenté par l épaisseur intima-média des artères carotides et ont démontré la supériorité de l atorvastatine sur la pravastatine et la simvastatine, respectivement, pour causer la régression de l athérosclérose carotidienne. Des études plus récentes ont utilisé l échographie intravasculaire coronarienne. REVERSAL a montré la supériorité de la réduction intensive du C-LDL avec l atorvastatine pour arrêter la progression de l athérosclérose coronarienne. Bien qu elle n ait pas comparé la réduction agressive vs modérée du C-LDL, une étude récente mérite également d être examinée, car elle renforce la conclusion selon laquelle la réduction agressive du C-LDL est associée à des effets hautement bénéfiques sur l athérosclérose coronarienne. L étude ASTEROID (Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) a démontré que la réduction agressive du C-LDL pouvait entraîner la régression de l athérosclérose coronarienne 10. En plus des études qui ont évalué des paramètres de substitution, les études qui évaluaient les résultats cliniques comparaient également les stratégies intensive vs modérée de réduction du cholestérol. Les études menées auprès de patients atteints d un SCA incluaient PROVE-IT 4, qui comparait l atorvastatine 80 mg à la pravastatine 40 mg, et l étude Aggrastat to Zocor (A to Z), qui comparait la simvastatine à haute dose et à faible dose 11. Deux études importantes ont également été menées chez des patients atteints de coronaropathie stable : l étude TNT (Treating to New Targets) comparait l atorvastatine à 80 mg et 10 mg 12, et IDEAL comparait l atorvastatine à haute dose (80 mg) à la simvastatine à 20 mg et 40 mg 13. Dans les études de régression sur la réduction intensive du cholestérol avec l atorvastatine 80 mg, les taux de C-LDL obtenus étaient de 1,95 mmol/l dans l étude ARBITER 7 et de 2,05 mmol/l dans l étude REVERSAL 9. Dans l étude d impact PROVE-IT, le taux de C-LDL obtenu était de 1,6 mmol/l avec l atorvastatine 80 mg et de 2,46 mol/l avec la pravastatine 40 mg 4. Ces résultats étaient associés à une réduction du risque relatif de 19 %. De même, dans le groupe soumis à une réduction intensive du C-LDL dans l étude TNT, l utilisation de l atorvastatine 80 mg a entraîné un taux de C-LDL de 2,0 mmol/l et une réduction du risque de 22 % comparativement à une réduction modérée avec l atorvastatine 10 mg, qui a entraîné une réduction moyenne du C-LDL à 2,6 mmol/l. Le défi que s étaient imposé les études de prévention primaire était assez différent. L innocuité et la rentabilité jouaient un rôle plus important et l accent était mis davantage sur l identification et le traitement de cohortes à haut risque. Par conséquent, WOSCOPS a recruté des patients ayant un taux élevé de C-LDL 2, AFCAPS/ TexCAPS incluait des patients ayant un faible taux de lipoprotéines de haute densité (C-HDL) 14, ASCOT-LLA a recruté des patients présentant de multiples facteurs de risque 15 et Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) incluait des patients atteints de diabète de type 2, mais ne présentant pas de symptômes ou d antécédents de coronaropathie 16. Une méthode pour évaluer la rentabilité est de calculer le nombre nécessaire pour traiter (NNT), qui était de 12 et de 34 dans les études 4S et CARE, respectivement 15. Le NNT était de toute évidence plus élevé dans les études de prévention primaire, bien que pas de façon marquée, atteignant 46 dans WOSCOPS 2, 50 dans AFCAPS 14 et 60 dans ASCOT 15. On remarquera que dans CARDS 16, qui a recruté uniquement des patients atteints de diabète de type 2 sans coronaropathie, le NNT était de 27, largement dans la gamme des valeurs enregistrées dans les études de prévention secondaire. Réduction du risque d accident vasculaire cérébral avec le traitement par des statines Le taux de mortalité après un AVC est élevé et atteint 40 à 60 % à 5 ans. La récidive après un AVC est également élevée, étant donné que 25 à 40 % des patients présentent des événements récidivants à 5 ans 17. D autres conséquences désastreuses sont la dépendance totale ou partielle qui peut atteindre 50 % et la démence qui peut toucher jusqu à 34 % des patients. De plus, une méta-analyse chez plus de patients recrutés dans des études avec des statines a révélé une réduction du risque de tous les AVC de 21 % avec les statines 18. De plus, il y avait une forte corrélation entre le taux de réduction du cholestérol obtenu avec la statine et la réduction du risque. Pour une réduction de 10 % du C-LDL, le risque relatif d AVC était réduit de 13,2 %. ASCOT a également rapporté des résultats importants en ce qui concerne les AVC. Comparativement au placebo, le risque relatif d AVC mortel et non mortel était réduit de 27 % avec l atorvastatine 10 mg 15. Le traitement antihypertenseur réduit le risque d AVC de 36 à 40 %. On remarque avec l étude ASCOT que tous les patients étaient traités énergiquement avec des agents antihypertenseurs et par conséquent, la réduction du risque de 27 % observée avec l atorvastatine s est ajoutée aux avantages de la réduction de la tension artérielle. Les résultats concernant les AVC dans l étude CARDS sont également remarquables. Cette étude a recruté des patients relativement en bonne santé atteints de diabète de type 2 n ayant pas souffert antérieurement de coronaropathie et ayant un taux moyen de C-LDL de 4,14 mmol/l ou moins. L étude a été terminée deux ans plus tôt que prévu, étant donné que les critères d efficacité pré-spécifiés ont été satisfaits. Comparativement au placebo, le risque d AVC a été réduit de 48 % avec l atorvastatine 10 mg 16. L étude SPARCL L étude la plus importante sur le traitement avec des statines chez des patients ayant subi un AVC est l étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) 19. Dans cette étude, 4731 patients ont été recrutés, ceux-ci avaient souffert d un AVC ou d ischémie cérébrale transitoire au cours des 6 derniers mois, n avaient pas d antécédents de coronaropathie et avaient des taux de C-LDL se situant entre 2,6 et 4,9 mmol/l. Les patients ont été assignés au hasard à l atorvastatine 80 mg par jour ou à un placebo. Le taux moyen de base de C-LDL était de 3,4 mmol/l, alors que le taux moyen pendant le traitement était de 3,3 mmol/l chez les patients assignés au placebo et de 1,9 mmol/l chez les patients assignés à l atorvastatine à dose élevée. Le paramètre primaire préspécifié, à savoir l AVC mortel et non mortel, était significativement réduit de 16 %. Il est important de noter que le risque d AVC mortel était réduit de 43 %. Les patients recrutés dans l étude SPARCL ne présentaient pas d antécédents connus de coronaropathie et le traitement avec l atorvastatine 80 mg a entraîné une réduction de 35 % du risque d événements coronariens majeurs et une réduction de 45 % du risque de revascularisation. SPARCL est l unique étude démontrant que chez les patients ayant souffert récemment d un AVC ou d ischémie cérébrale transitoire, le traitement avec une statine non seulement réduit les événements cérébro-vasculaires récidivants, mais également les événements coronariens et les interventions de revascularisation 19. Dans l étude SPARCL, le traitement avec

3 l atorvastatine 80 mg offrait une innocuité et une tolérabilité acceptables. Pratiquement tous les patients participant à l étude n avaient jamais reçu de statine. Il n y avait pas de période préliminaire et la dose de statine n était pas ajustée à la hausse, étant donné que seule la dose de 80 mg était utilisée dans le groupe de traitement actif. L incidence d une élévation de l ALT ou de l AST n était que de 2,2 %. La CPK totale 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) n était que de 0,1 %. On notera qu il n y avait pas de différence dans l incidence de la myalgie, de la myopathie ou de la rhabdomyolyse entre l atorvastatine 80 mg et le placebo. Au moment où l étude SPARCL a été menée, de nombreuses données suggéraient les bénéfices des statines dans la prévention de l AVC dans des populations à risque élevé, mais il n y avait pas de preuve que cela était le cas chez les patients ayant souffert d une maladie cérébro-vasculaire. Sur la base des résultats de cette étude, les médecins ont prescrit des statines selon une méthodologie ouverte à 22 % des patients assignés au placebo. Par conséquent, les investigateurs de l étude SPARCL ont également effectué une analyse pendant que les patients étaient sous traitement, dans laquelle ils ont utilisé le C-LDL comme paramètre de substitution à l observance thérapeutique (Amarenco, P; communication personnelle). L analyse est fondée sur mesures du taux de C-LDL. Les résultats ont été divisés en 3 groupes : aucun changement ou une augmentation du taux de C-LDL (32,7 %), une diminution < 50 % (39,4 %) et une diminution 50 % (27,9 %). Au total, 96 % des mesures correspondant à des réductions du C-LDL 50 % provenaient de patients traités avec l atorvastatine 80 mg. De plus, chez 88 % des patients assignés au hasard à l atorvastatine, au moins une mesure du C-LDL correspondait à une réduction 50 %. Le risque d AVC de toutes les sortes a été réduit de 31 % chez les patients ayant obtenu une réduction du C-LDL 50 %. Par opposition, ce paramètre a diminué de seulement 11 % lorsque la réduction du C-LDL était < 50 %, taux qui n atteignait pas le seuil de la signification statistique. L accident ischémique cérébral a été réduit de 33 % dans le groupe ayant obtenu une réduction du C-LDL 50 %, mais d un taux non significatif de 10 % lorsque la réduction était < 50 %. Des résultats similaires ont été observés pour ce qui est des principaux paramètres coronariens, qui ont été réduits de 37 % dans le groupe ayant obtenu une réduction du C-LDL 50 %, mais sont demeurés inchangés dans l autre groupe. En résumé, chez les patients considérés comme ayant le mieux adhéré au traitement avec l atorvastatine, la réduction des taux des événements CV et de l accident ischémique cérébral était la plus élevée et le taux d accident hémorragique cérébral n a pas augmenté (figure 1). L atorvastatine 80 mg par jour a réduit significativement le risque d AVC et d événements coronariens majeurs chez les patients ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire sans coronaropathie connue. Ces résultats appuient l initiation de l atorvastatine 80 mg par jour chez les patients ayant subi un AVC ou un AIT peu de temps après l événement. Revue du traitement avec des statines dans le SCA Le SCA survient lors de la rupture d une plaque d athérome et en présence d inflammation vasculaire. Le risque d événements récidivants est élevé au cours des premiers mois. Il est possible que les mécanismes par lesquels les statines ont des effets bénéfiques dans cette affection soient différents chez les patients atteints de coronaropathie stable ou en prévention primaire. En fait, il faut environ 6 à 8 mois avant que la courbe des événements cumulatifs chez les patients atteints d un SCA devienne parallèle avec celle des patients atteints de coronaropathie stable. Il est donc particulièrement important d élaborer des modalités de traitement qui pourraient avoir un impact sur le taux élevé d événements peu de temps après un SCA. Figure 1 : Analyse des patients sous traitement dans l étude SPARCL Probabilité Valeur P Tous les AVC (IC à 50 %) Diminution <50 % 0,89 (0,73, 1,08) 0,2253 Diminution 50% 0,69 (0,55, 0,87) 0,0016 Accident ischémique cérébral Diminution <50 % 0,90 (0,73, 1,12) 0,3394 Diminution 50 % 0,67 (0,52, 0,86) 0,0018 Accident hémorragique cérébral Diminution <50 % 0,84 (0,50, 1,40) 0,4716 Diminution 50 % 1,04 (0,61, 1,78) 0,8864 Maladie coronarienne majeure Diminution <50 % 1,25 (0,90, 1,74) 0,1774 Diminution 50 % 0,63 (0,41, 0,96) 0,0323 Toute revascularisation Diminution <50 % 1,04 (0,78, 1,38) 0,7781 Diminution 50 % 0,52 (0,36, 0,75) 0,0008 0,4 0,7 1,0 1,3 1,6 2,0 Probabilité (IC à 95 %) Note : Effets sur la modification des paramètres en pourcentage d après les modèles de probabilité Cox-proportionnels avec ajustement en fonction du sexe et de l âge initial avec groupe de référence = aucune modification ou augmentation L étude MIRACL, publiée en 2001, était la première étude clinique de grande envergure utilisant une dose élevée de statine chez des patients ayant présenté récemment un SCA. Cette étude a assigné au hasard 3086 patients ayant subi un SCA immédiatement après l événement à l atorvastatine 80 mg ou à un placebo. Les patients ont été traités pendant 16 semaines et à la fin de cette période, le taux moyen de C-LDL était de 1,8 mmol/l dans le groupe recevant l atorvastatine et de 3,4 mmol/l dans le groupe recevant le placebo. On a noté une réduction de 16,8 % du risque de survenue du paramètre primaire composé (incluant le décès, l IM non mortel, l arrêt cardiaque avec réanimation réussie et l ischémie myocardique symptomatique récidivante nécessitant une hospitalisation) chez les patients traités avec l atorvastatine 3. Ce n est pas avant la publication de l étude PROVE-IT que l atorvastatine à dose élevée a montré qu elle allait devenir le traitement de référence dans le traitement du SCA 4. On peut comprendre les raisons pour lesquelles la pratique clinique n a pas changé avant l étude PROVE-IT en examinant les résultats d une récente méta-analyse de toutes les études antérieures sur le traitement du SCA avec des statines. Elle incluait l étude MIRACL, mais non l étude PROVE-IT publiée plus récemment. Dans l évaluation du paramètre clinique composé, incluant le décès, l IM non mortel et l AVC non mortel, les auteurs de la méta-analyse n ont constaté qu une réduction du risque non significative de 7 % avec le traitement par une statine à 1 et 4 mois 20. L étude PROVE-IT a modifié l approche adoptée à l égard des patients atteints d un SCA de façon plus définitive. Dans cette étude, la taille de l échantillon était suffisamment importante et les paramètres étaient adéquats pour démontrer les bénéfices d une dose élevée d atorvastatine dans le SCA. Elle a recruté patients hospitalisés pour un SCA dont le taux moyen de C-LDL était de 2,74 mmol/l. Les patients ont été assignés au hasard à l atorvastatine 80 mg ou à la pravastatine 40 mg par jour pendant une période de 18 à 36 mois. Le paramètre primaire d efficacité incluait le décès de toutes causes, l IM, l angine instable documentée nécessitant une hospitalisation, la revascularisation et l AVC. Le taux médian de C-LDL à la fin du traitement était de 1,6 mmol/l chez les patients traités avec l atorvastatine 80 mg et de 2,46 mmol/l chez les patients traités avec la pravastatine 40 mg. On a noté une réduction de 16 % du risque relatif de survenue du paramètre primaire chez les patients traités avec l atorvastatine comparativement à ceux traités avec la pravastatine 4. Dans une analyse ultérieure récente de l étude, on a examiné le triple paramètre composé incluant le décès, l IM ou la réhospitalisation pour un SCA récidivant. Les résultats ont été évalués au cours de 2 périodes : de la randomisation à 30 jours et de 6 mois à la fin

4 Patients (%) Figure 2 : Sous-analyse de l étude PROVE-IT : bénéfices CV à 30 jours et à la fin de l étude Randomisation à 30 jours n=2063 Jours après la randomisation Réduction du risque de 28 % du triple paramètre composé P=0,046 n=2099 Patients (%) Atorvastatine 80 mg Mois 6 jusqu à la fin de l étude Mois après la randomisation Pravastatine 40 mg Réduction du risque de 28 % du triple paramètre composé P=0,003 n=1752 n=1812 Paramètre composé incluant le décès, l IM ou la réhospitalisation pour SCA récidivant de l étude. Il est intéressant de noter que la réduction du risque relatif de survenue du paramètre composé avec l atorvastatine était de 28 % au cours des deux périodes initiale et tardive comparativement à la pravastatine (figure 2) 21. Le taux d arrêt du traitement était de 13,8 % pour les patients traités avec l atorvastatine et de 10,9 % pour les patients assignés au hasard à la pravastatine. On a noté une élévation de l ALT > 3 fois la LSN chez 3,3 % des patients recevant l atorvastatine et chez 1,1 % des patients recevant la pravastatine. On n a noté aucun cas de rhabdomyolyse dans l un ou l autre des deux groupes. L étude A to Z a également été menée chez des patients atteints d un SCA et a comparé la simvastatine 40 mg et 80 mg vs le placebo et la simvastatine 20 mg au placebo et la simvastatine 20 mg dans le cadre d une stratégie de traitement précoce intensif comparativement à une stratégie de traitement tardif convervateur. Les patients ont été suivis pendant 2 ans et bien que le paramètre primaire ait été réduit de 11 % avec la stratégie de traitement précoce intensif, ce résultat n atteignait pas le seuil de la signification statistique 11. Cette étude a engendré des problèmes, notamment un taux élevé d abandon et de permutation, qui ont probablement eu un impact sur les résultats. L étude IDEAL 13 a recruté des patients ayant subi un IM qui ont été assignés au hasard à la simvastatine 20 ou 40 mg comparativement à l atorvastatine 80 mg. Le LDL moyen était de 2,6 mmol/l chez les patients recevant la simvastatine et de 2,0 mmol/l chez ceux recevant l atorvastatine. La période de suivi était de 5 ans et le paramètre primaire incluant les événements coronariens majeurs était réduit d un taux non significatif de 11 % avec l atorvastatine 80 mg comparativement à la simvastatine 20 ou 40 mg. Par opposition, le paramètre plus approximatif tout événement CV a été réduit de 16 % dans le groupe traité avec l atorvastatine et cette réduction du risque a atteint le seuil de la signification statistique (p < 0,001) 13. Comme dans les études antérieures, l utilisation de l atorvastatine 80 mg était sûre et bien tolérée. On n a noté aucun cas de myopathie définie comme une CPK totale > 10 fois la LSN à deux occasions consécutives avec des symptômes musculaires. Il est important de souligner que IDEAL a recruté la plupart de ses 8888 patients durant la phase stable après un IM. Une analyse subséquente a été effectuée chez 999 patients qui ont été recrutés dans l étude dans un délai de 8 semaines de leur IM d indice. Dans ce sousgroupe, la baisse plus agressive du C-LDL avec l atorvastatine 80 mg a entraîné une réduction de 21 % du risque relatif de tous Figure 3 : Patients atteints d un SCA dans l étude IDEAL : tout événement CV, événement coronarien majeur + Revasc + AVC + AIT + AI + coronaropathie + maladie artérielle périphérique 13 Risque cumulatif (%) Simvastatine Atorvastatine 10 Probabilité = 79 (IC à 95 % = 0,65, 0,96), p = 0, Années depuis la randomisation RRR de 21 % les événements CV (p = 0,02; figure 3; Pedersen T : communication personnelle). En résumé, dans les études randomisées et contrôlées, l atorvastatine a des effets bénéfiques significatifs chez les patients ayant subi un SCA. MIRACL était une étude de 16 semaines avec l atorvastatine 80 mg qui a démontré une réduction de 16 % du risque d événements récidivants comparativement au placebo. PROVE-IT était une étude de 2 ans avec l atorvastatine 80 mg vs la pravastatine 40 mg qui a montré une réduction de 16 % du risque d événements CV. L analyse du sous-groupe atteint d un SCA dans l étude IDEAL a révélé une réduction de 21 % des événements CV chez des patients ayant subi un IM assignés au hasard dans un délai de 8 semaines à l atorvastatine 80 mg comparativement à la simvastatine à une dose standard. Les données à 5 ans représentent le suivi le plus long de patients atteints de SCA recevant un traitement avec des statines. Examen des données d innocuité de l atorvastatine Bien qu elle ne soit pas la première statine commercialisée, l atorvastatine est devenue rapidement la première statine utilisée grâce à son efficacité. La première revue de son efficacité a été publiée par Newman et coll. en L analyse incluait 44 études terminées et 9416 patients traités avec l atorvastatine. La prévalence de l augmentation persistante de l ALT ou de l AST était très faible (définie comme une valeur > 3 fois la LSN à deux occasions séparées dans un délai de 14 jours). Les doses de 10 mg et de 20 mg d atorvastatine étaient associées à une augmentation du taux d enzymes hépatiques de 0,13 % et de 0,12 %, respectivement, comparativement à 0,3 % pour le placebo. La dose de 40 mg était associée à une augmentation du taux d enzymes de 0,4 %, et même la dose de 80 mg était sûre étant donné qu une augmentation du taux d enzymes n est survenue que chez 0,89 % des patients. Les résultats de l étude AFCAPS/ TexCAPS permettent de placer ces chiffres dans un contexte. On a observé une hausse équivalente du taux d enzymes hépatiques chez 0,6 % des patients recevant la lovastatine et chez 0,3 % des patients recevant un placebo et cette différence n atteignait pas le seuil de la signification statistique 15,23. On notera que parmi les 18 patients dont le taux d enzymes avait augmenté à deux occasions consécutives dans l étude, chez 14 d entre eux, on a observé un retour au taux initial pendant le traitement ou la non- réapparition de

5 cet effet lors de la réintroduction du médicament. Cela signifie que parmi les 6605 participants à l étude qui ont été suivis pendant 5,2 ans en moyenne, on a arrêté le traitement avec la statine chez seulement 4 d entre eux. Il est important de noter que la réduction du taux de cholestérol peut affecter la membrane des hépatocytes et entraîner une hausse mineure du taux de l ALT/AST. Cependant, cette hausse disparaît lors de la poursuite du traitement et une légère hausse n est pas un facteur prédictif d une dysfonction hépatique importante. La complication potentiellement sérieuse qu est l insuffisance hépatique aiguë a été cependant rapportée avec la plupart des médicaments hypocholestérolémiants, incluant les statines, mais on ne sait pas précisément si le taux d enzymes est plus élevé chez ces patients que leur taux initial. De nombreux experts indiquent que la surveillance du taux d enzymes hépatiques n est pas nécessaire en raison de la rareté de l insuffisance hépatique aiguë et de la valeur prédictive médiocre d une hausse légère 24. La myalgie est l effet indésirable des statines dont les patients sont les plus susceptibles de se plaindre. Cependant, c est un problème également relativement non fréquent. Dans l étude de Newman et coll. dont nous avons parlé précédemment, la myalgie est survenue chez 2 à 3 % des patients recevant l atorvastatine et chez 2 % de ceux assignés au hasard au placebo. Encore plus intéressant est le fait que l incidence de la myalgie ne dépendait pas de la dose et était identique pour les doses d atorvastatine de 10 mg et de 80 mg (3 %) 22. Le nombre de cas de rhabdomyolyse associée aux statines rapporté à la Food and Drug Administration américaine est extrêmement bas pour toutes les statines (à l exclusion de la cérévastatine) 25. En 2002, on n a noté que 73 cas sur 484 millions de prescriptions. Presque la moitié était associée à la cérivastatine (31 cas sur 9,8 millions de prescriptions) 25, 19 ont été rapportés avec la lovastatine (sur 99 millions de prescriptions) et 6 cas avec l atorvastatine (sur 140 millions de prescriptions). Le taux rapporté était donc de 0,19 par million de prescriptions pour la lovastatine et de 0,04 pour l atorvastatine. Cela correspond à un excellent profil d innocuité pour l atorvastatine et souligne le fait que la cérivastatine était de toute évidence une exception, avec un taux de 3,16 par million. Une revue rétrospective d une pratique de soins primaires a permis de constater que 1014 (85 %) des 1194 patients recevant une statine avaient subi un test de contrôle sur une période d un an. On n a identifié un taux de créatine kinase (CK) > 5 fois la LSN que chez 6 patients (0,9 %), mais les auteurs ont conclu que dans aucun de ces cas, cette augmentation n apparaissait liée à l usage de la statine et aucun effet indésirable documenté n est apparu comme étant lié aux résultats de laboratoire. Ces auteurs ont également suggéré que la mesure systématique du taux de CK totale n était pas nécessaire 26. Comme nous l avons mentionné précédemment, l étude MIRACL comparait l atorvastatine 80 mg et un placebo et les auteurs ont constaté une hausse du taux d enzymes hépatiques chez 2,5 % et 0,6 % des patients, respectivement. Cependant, il n y avait pas de différence dans l incidence de la myosite et dans le taux global des événements indésirables graves 3. Dans l étude PROVE-IT, la hausse du taux d ALT était de 3,3 % avec l atorvastatine 80 mg et de 1,1 % avec la pravastatine 40 mg (p < 0,001). Il n y avait pas de différence entre les deux statines pour ce qui est de la hausse du taux de CK ou de l arrêt du médicament en raison des cas de myalgie ou de la hausse de la CK totale 4. L étude TNT a recruté patients atteints de coronaropathie assignés au hasard à l atorvastatine 80 mg ou 10 mg qui Tableau 1 : Innocuité de l atorvastatine 80 mg dans des études clinique 27 Suivi Patients ALT/AST CK >3x LSN* >10 x LSN* Newman et al* variable 4, (0,6 %) 2 (0.06 %) PROVE-IT 2 ans 2, (3,3 %) NA TNT 4,9 ans 4, (1,2 %) 0 IDEAL 4,8 ans 4, (1,38 %) 0 SPARCL 4,9 ans 2, (2,2 %) 2 (0.08 %) Total variable 18, (1,43 %) 4 (0.021 %) CK = créatine kinase; LSN = limite supérieure de la normale * Mesures consécutives sauf pour l étude PROVE-IT ont fait l objet d un suivi pendant 4,9 ans. L incidence des événements indésirables liés au traitement était de 5,8 % avec l atorvastatine 10 mg et de 8,1 % avec l atorvastatine 80 mg. Il n y avait pas de différence dans le taux de myalgie liée au traitement (4,7 % vs 4,8 %) ou de rhabdomyolyse. Des hausses consécutives du taux d AST/ALT sont survenues chez 0,2 % des patients recevant 10 mg et chez 1,2 % de ceux recevant la dose de 80 mg 12. Dans l ensemble, patients ont reçu l atorvastatine 80 mg dans des études cliniques randomisées. Chez seulement 267 patients, on a noté des hausses consécutives du taux d ALT/AST qui atteignait > 3 fois la LSN (1,43 %). L incidence de la hausse du taux de CK était beaucoup plus moins élevée, étant donné que l on a rapporté que seulement 4 patients avaient un taux de CK > 10 fois la LSN (0,021 %; tableau 1) 12. Les études cliniques menées avec l atorvastatine 80 mg n étaient pas conçues avec le nombre de patients nécessaires pour évaluer une différence dans la mortalité totale. Cependant, il est rassurant que bien que des études telles que TNT et IDEAL aient démontré de fortes tendances à une réduction de la mortalité CV avec l atorvastatine 80 mg, on n a noté aucune différence significative, ni tendance constante pour ou contre l atorvastatine, dans le taux de mortalité non CV 12,13. D autres données à l appui de l utilisation d une dose élevée d atorvastatine chez les patients appropriés proviennent d une analyse des résultats de l étude TNT. Lorsque les patients sont divisés en quintiles (incluant 2000 patients par quintile), selon leur taux de C-LDL pendant qu ils sont sous traitement, des données intéressantes sont apparues. Les patients dans le quintile le plus bas avaient des taux de C-LDL 1,66 mmol/l (moyenne 1,4 mmol/l), alors que ceux dans le quintile le plus élevé avaient un taux de C-LDL > 2,75 mmol/l pendant leur traitement (moyenne de 3,16 mmol/l). Le taux d événements CV majeurs était de 7,7 % dans le quintile le plus bas et de 11,9 % dans le quintile le plus élevé (p < 0,0001). Les décès non CV sont survenus chez 2,2 % des patients dans le quintile le plus bas du C-LDL et chez 2,7 % de ceux dans le quintile le plus élevé, ce qui fournit des preuves additionnelles qu une réduction plus agressive du taux de C-LDL n était pas associée à un taux plus élevé d événements indésirables graves (tableau 2) 28. Ces données indiquent clairement que l atorvastatine 80 mg a un excellent profil d innocuité. Étant donné les réalités de la pratique clinique, dans laquelle la présence de comorbidités et de médicaments concomitants doit être prise en considération, il est important de noter que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru chez les patients recevant des médicaments

6 Tableau 2 : TNT Résultat des paramètres sur la base du quintile du C-LDL 28 Sous Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile 5 traitement N=1836 N=1932 N=1987 N=2030 N=1984 Gamme de C-LDL 1,66 1,66-1,99 1,99-2,33 2,33-2,75 >2,75 C-LDL moyen 1,40 1,81 2,15 2,51 3,16 ECV majeurs* 7,7 % 8,2 % 9,2 % 11,1 % 11,9 % Tous les décès 4,5 % 5,5 % 5,7 % 6,1 % 5,2 % Décès CV 2,3 % 2,2 % 2,8 % 3,1 % 2,6 % Décès non CV 2,2 % 3,3 % 2,9 % 3,1 % 2,7 % * P< 0,0001 pour les événements cardiovasculaires majeurs (ECV = mort par coronaropathie, IM, arrêt avec réanimation réussie, AVC) Aucune augmentation des symptômes musculaires, des suicides, des accidents hémorragiques cérébraux ou des décès par cancer dans le quintile 1 qui sont métabolisés par le cytochrome P-450 3A4 et qui partagent cette voie avec les statines. Des exemples incluent les fibrates, la niacine, la cyclosporine, le tacrolimus, les inhibiteurs de la protéase, le vérapamil, le diltiazem et les antibiotiques de la classe des macrolides. Conclusion En conclusion, peu d autres traitements que les statines ont été étudiés de façon aussi approfondie dans des études cliniques. La preuve de leur efficacité et de leur innocuité est presque sans précédent. Les études cliniques récentes montrent que la réduction intensive du taux lipidique avec des doses élevées de statines puissantes a des effets bénéfiques additionnels sur la progression de l athérosclérose et les résultats cliniques. Ces effets additionnels ne sont pas accompagnés d un compromis important sur le plan de l excellentes innocuité et tolérabilité de ces médicaments. La plupart de ces études ont été menées avec la dose de 80 mg d atorvastatine et ont démontré les effets bénéfiques déjà considérables des statines durant la période initiale suivant un SCA et un AVC. Références 1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333: Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation 2002;106: Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357: Nissen SE. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. Am J Med 2005;118 Suppl 12A: Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295: de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/ TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279: Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: Sacco RL. Risk factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke. Neurology 1997; 49(5 Suppl 4):S39-44) 18. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004;35: Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, III, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355: Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295: Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;46: Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003;92: Downs JR, Clearfield M, Tyroler HA, et al. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS): additional perspectives on tolerability of longterm treatment with lovastatin. Am J Cardiol 2001;87: Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89: Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002;346: Smith CC, Bernstein LI, Davis RB, et al. Screening for statin-related toxicity: the yield of transaminase and creatine kinase measurements in a primary care setting. Arch Intern Med 2003;163: Newman C, Tsai J, Szarek M, et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006; 97: LaRosa JC, Grundy SM, Kastelein JJ, et al. Safety and efficacy of atorvastatin at very low LDL-C levels, a post hoc analysis of the TNT study. Circulation 2005; 112:II662). SNELL Communication Médicale reconnaît qu elle a reçu une subvention à l éducation sans restrictions de Pfizer Canada pour la publication de ce numéro de. L octroi de cette subvention était fonction de l acceptation par le commanditaire de la politique établie par la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital et par SNELL Communication Médicale garantissant le but éducatif de la publication. 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