Le transplanté hépatique 10 ans après (en dehors de l'atteinte rénale)

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1 Le transplanté hépatique 10 ans après (en dehors de l'atteinte rénale) Georges-Philippe Pageaux Service d'hépato-gastro-entérologie et transplantation, Pôle digestif CHU Saint Eloi, Montpellier Points clés Le patient transplanté hépatique présente au long cours un profil d'insulinorésistance supérieur à celui de la population générale, avec une prévalence accrue des complications suivantes : dyslipidémie, diabète sucré, obésité, hypertension artérielle. Ceci l'expose d'une part à un risque de stéatose ou de stéatohépatite du greffon, et d'autre part, majore son risque cardio-vasculaire, à fortiori s'il est fumeur Le patient transplanté hépatique est exposé à un risque accru de survenue de cancer : cutanés, hématopoïétiques, tumeurs solides. Le patient transplanté doit prendre un traitement immunosuppresseur à vie. Les corticostéroïdes sont de plus en plus souvent supprimés. Les inhibiteurs de la calcineurine sont le plus souvent utilisés en monothérapie, mais peuvent être associés voire remplacés par d'autres médicaments ayant un profil de toxicité moindre (mycophénolate). La tendance actuelle à une immunosuppression de plus en plus allégée doit être pondérée par le risque de survenue d'épisodes de rejet tardif, souvent sévères. Ceci est surtout vrai dans la situation de TH pour VHC, au cours de laquelle la récidive virale est de plus en plus fréquemment traitée, avec un risque certain d'induire un rejet sous interféron.

2 La transplantation hépatique (TH) est devenue le traitement de référence des maladies graves du foie. Grâce à l amélioration des techniques chirurgicales et une meilleure efficacité des traitements immunosuppresseurs, la survie des patients, 10 ans après une TH, est de 62 % lorsque l indication initiale était une cirrhose, 56 % en cas d insuffisance hépatique aiguë, 42 % en cas de cancer du foie, essentiellement le carcinome hépato-cellulaire (1). Dans le groupe des cirrhoses, les meilleurs résultats à 10 ans sont obtenus avec la cirrhose biliaire primitive (70 %), puis avec les cirrhoses liées aux virus des hépatites (60 %) et enfin avec la cirrhose alcoolique (59 %). Lorsqu on aborde le problème de la surveillance à long terme des patients ayant eu une transplantation hépatique, il faut gérer d une part les complications qui peuvent survenir sur le greffon hépatique lui même, c est à dire essentiellement une récidive de la maladie hépatique initiale, un rejet tardif, ou une complication biliaire, et d autre part, les conséquences de la prise de médicaments immunosuppresseurs au long cours en terme d effets secondaires et notamment la néphrotoxicité, l augmentation des facteurs de risque d' insulinorésistance, et le risque présumé d augmentation de l incidence des cancers. Ces deux derniers points font l'objet de cette FMC. Insulinorésistance et TH En avril 2000, l ANAES, dans le cadre d une conférence de consensus sur la prise en charge des patients adultes atteints d hypertension artérielle essentielle, a synthétisé l ensemble des facteurs d augmentation du risque cardio-vasculaire : présence d une hypertension artérielle, âge supérieur à 45 ans chez un homme, supérieur à 55 ans chez une femme, tabagisme, diabète, dyslipidémie, consommation excessive d alcool, absence d activité physique régulière, obésité, antécédents familiaux de maladies cardio-vasculaires, appartenance à un groupe socioéconomique défavorisé. Plusieurs de ces facteurs de risque sont associés au syndrome d'insulinorésistance et fréquemment retrouvés après TH : dyslipidémie, diabète sucré, obésité, hypertension artérielle (tableau 1). Ils sont responsables d'une part, d'une augmentation du risque cardio-vasculaire et d'autre part, d'un risque de stéatose ou de stéato-hépatite du greffon (2). Leur dépistage et leur prise en charge doivent être systématiques, alors qu ils sont actuellement insuffisamment effectués dans les centres de transplantation. De plus, la fréquence de la consommation de tabac après TH et l'âge moyen au moment de la TH (50 ans) augmentent théoriquement le risque cardio-vasculaire.

3 Tableau 1 : Facteurs de risque d'insulinorésistance après TH et dans la population générale Après TH Population générale Dyslipidémie 40-66% 10-15% Diabète sucré 7-40% 3-6% Obésité 30-70% 10-13% (IMC>30) HTA 40-80% 10-15% PA>140/90 Dyslipidémie Elle est définie par une augmentation du LDL-cholestérol > à 4,9 mmol/l, qui est considérée comme le facteur le plus fortement associé au risque cardio-vasculaire. On associe à la définition de dyslipidémie une diminution du HDL-cholestérol < à 0,9 mmol/l et une augmentation des triglycérides. Le meilleur test prédictif du risque cardiovasculaire est le rapport cholestérol total/hdl-cholestérol > 5. Avant TH, le cholestérol circulant est le plus souvent abaissé, en rapport avec l insuffisance hépatocellulaire, sauf dans les maladies cholestatiques où on note une augmentation du cholestérol total circulant sans qu un lien ait pu être démontré entre cette augmentation et une majoration du risque cardiovasculaire. Après TH, une dyslipidémie est notée chez 40 à 66 % des patients (3,4). L utilisation de corticostéroïdes est déterminante pour expliquer cette dyslipidémie. Concernant les inhibiteurs de la calcineurine, il a été suggéré que la dyslipidémie était plus fréquemment rencontrée chez les patients sous ciclosporine par rapport aux patients sous tacrolimus (5). Cependant, il est difficile dans ces études de faire la part des corticostéroïdes associés à l un ou l autre des inhibiteurs de la calcineurine. La prise en charge doit être initialement diététique avec prescription d un régime contenant une quantité de graisses totales inférieure à 25 à 30 % des calories quotidiennes et une quantité de graisses saturées inférieure à 7 % des calories quotidiennes. Si ce régime s avère insuffisant, un traitement pharmacologique doit être proposé et en premier lieu les

4 statines. Dans le contexte de TH, la pravastatine à 20 mg par jour a démontré son efficacité et son innocuité et notamment son absence d interaction avec le système du cytochrome P450 qui est la voie du métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine (6). Diabète Il est défini par une glycémie supérieure ou égale à 7 mmol/l. L intolérance au glucose correspond à une glycémie à jeun supérieure ou égale à 6,1 mmol/l et inférieure à 7 mmol/l. Avant TH, le diabète est décrit chez 10 à 30 % des patients (7) en rapport avec des altérations du métabolisme glucidique. Il est démontré que la présence d un diabète de type 1 diminue la survie des patients et du greffon à 5 ans, lorsqu on la compare aux patients porteurs d un diabète de type 2 ou non diabétiques. La présence d un diabète de type 2 diminue la survie des patients lorsqu on la compare aux patients non diabétiques (8). Après TH, il est difficile de définir la survenue d un diabète de novo, car l évaluation pré-greffe est souvent incomplète. Sa prévalence varie de 7 à 40 %, elle augmente la mortalité après transplantation essentiellement du fait de la fréquence accrue d infections dans ce contexte (9). Les facteurs de risque de survenue d'un diabète après TH sont : diabète pré-th, obésité, âge > 45ans, sexe masculin. De plus, il semble exister un lien indépendant entre l infection par le virus de l hépatite C et la survenue d un diabète de novo après transplantation. Ceci pourrait être expliqué par un effet cytopathogène direct du virus de l hépatite C sur les cellules bêta de Langerhans et par un lien entre infection par virus de l hépatite C et insulinorésistance. Concernant le traitement immunosuppresseur, l utilisation des corticostéroïdes est le premier facteur de risque de survenue d un diabète de novo et de ce fait, il faut privilégier tous les protocoles immunosuppresseurs sans corticostéroïdes ou avec arrêt précoce ce ceuxci. De même, il est démontré que l utilisation de bolus de corticostéroïdes pour le traitement des rejets augmente de façon significative l incidence de diabète de novo (9).Enfin, concernant les inhibiteurs de la calcineurine, il semble acquis que l on observe un plus grande fréquence de diabète de novo chez les patients sous tacrolimus lorsqu ils sont comparés aux patients sous ciclosporine (10,11). Le traitement consiste à baisser la glycémie à jeun en dessous de 7 mmol/l et l hémoglobine glyquée en dessous de 7 %. Dans la majorité des cas le diabète de novo postgreffe s apparente à un diabète de type 2 et doit donc être traité d une part par mesures diététiques et d autre part par médicaments antidiabétiques oraux. Seront privilégiés la metformine (Glucophage ), l acarbose (Glucor ), le repaglinide (Novonorm ), le

5 glimépiride (Amarel ), et le glibenclamide (Daonil ). Une étude multicentrique française récente a démontré l intérêt de substituer le tacrolimus par la ciclosporine chez les patients ayant développé un diabète de novo, avec une disparition du diabète chez 36% des patients substitués (12). Obésité Elle est évaluée par l'index de masse corporelle (poids/taille²) et définie par un IMC > 30. Sa prévalence après TH augmente, reflétant la tendance actuelle de la population générale. Avant TH, l'obésité est peu fréquente en France, à l'inverse de ce qui est décrit aux USA, où elle est responsable d'une augmentation de la mortalité post-th (13). La pathogénie de l'obésité après TH est multifactorielle : facteurs génétiques, activité physique insuffisante, diététique inadaptée, diabète, corticostéroïdes (14). Elle s'installe précocement, souvent durant la première année après TH. La prise en charge doit être essentiellement diététique et psycho-sociale. Les corticostéroïdes doivent être arrêtés si possible. Les traitements pharmacologiques et la chirurgie bariatrique n'ont pas été évalués dans ce contexte. Hypertension artérielle Elle est définie dans ce contexte par une TA > 140/80 mm Hg. Elle est favorisée par l'utilisation de corticostéroïdes et par l'effet vasoconstricteur des inhibiteurs de la calcineurine, qui diminuent la filtration glomérulaire ainsi que les possibilités de régulation vasomotrice (15). La prise en charge de cette HTA débute par la prescription d'un régime désodé. Si l'objectif n'est pas atteint, à savoir TA < 140/90 mm Hg, ou < 130/80 mm Hg chez les patients ayant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, il faut utliser un traitement pharmacologique : inhibiteurs calciques (attention à la nicardipine - Loxen - qui interagit avec le CYP450), diurétiques thiazidiques, et bêta-bloquants en première intention. Les inhibiteurs de l'angiotensine et la spironolactone doivent être utilisés avec précaution en raison du risque d'hyperkaliémie induit par l'association aux inhibiteurs de la calcineurine (2,15).

6 Le risque cardio-vasculaire après TH En plus des facteurs de risque précédemment abordés, il faut tenir compte de la consommation de tabac après TH. Elle est rapportée chez 20 à 65% des patients après TH, les chiffres les plus élevés étant observés chez les patients transplantés pour maladie alcoolique (16-18). Sa responsabilité dans l'augmentation des complications vasculaires du greffon, notamment la thrombose de l'artère hépatique, est fortement suggérée (16). Les conséquences réelles de la forte prévalence de multiples facteurs de risque cardiovasculaires après TH sont difficiles à apprécier. Nous disposons de plus d'informations après transplantation rénale : aux USA, le taux annuel de mortalité cardiovasculaire passe de 0.28% dans la population générale à 0.54% chez les transplantés rénaux. D'autres données sont à exploiter dans l'analyse des causes tardives de décès après TH. Les complications cardiovasculaires sont responsables de 1 à 3% des décès tardifs après TH, et représentent 10 à 22% de l'ensemble des décès tardifs observés après TH, ce qui constitue selon les séries la deuxième ou la troisième cause de mortalité tardive.(19-21). Ces chiffres ne reflètent pas l'ensemble des complications cardiovasculaires susceptibles de survenir après TH. Une seule étude de l'équipe de Birmingham a pu calculer, à partir de son expérience portant sur le suivi de 110 transplantés comparés à une population appariée sur l'âge et le sexe, un risque relatif de complications cardiaques ischémiques de 3.07, et un risque relatif de décès de cause cardiaque de (22) Cancers et TH Les médicaments immunosuppresseurs, du fait de la multiplicité de leurs sites d'action et de la durée de l'immunodépression qu'ils induisent, peuvent être responsables d'une prolifération de virus oncogéniques, tels que le virus d'epstein-barr, et ont probablement des effets mutagènes directs. De plus, le patient transplanté est exposé à d'autres facteurs oncogènes : soleil, tabac, alcool. Il peut enfin avoir été transplanté pour une hépatopathie l'exposant à un sur-risque de cancer : cholangite sclérosante primitive et cancer colo-rectal. La prévalence rapportée des cancers de novo après TH varie de 3 à 17% (23). L'analyse de ces chiffres est limitée par la grande hétérogénéité de ces études. Deux grandes études monocentriques nous apportent quelques précisions. Dans l'étude espagnole de Galve et coll. (24), portant sur 1827 patients, la prévalence de cancers de novo était de 3.8%, avec un délai moyen d'apparition de 30 mois, et un âge moyen au moment du diagnostic de cancer de 53 ans. Ces cancers étaient principalement des tumeurs solides (29/70), des tumeurs

7 hématopoïétiques (17/70) et des tumeurs cutanées (17/70). Dans l'étude canadienne de Sanchez et coll. (25), portant sur 1421 patients, la prévalence de cancers de novo était de 8.8%, avec une majorité de tumeurs hématopoïétiques (35/125) et de tumeurs cutanées (41/125), et un taux de mortalité de 60% chez les patients atteints de tumeurs non cutanées. La survenue de ces cancers influence-t-elle la survie après TH? La réponse n'est pas simple car les séries mélangent souvent les cancers de novo et la récidive du cancer initial, CHC notamment. Dans la série de Pittsburgh, la mortalité par cancer était la deuxième après les infections, et 42% des décès par cancer survenaient au-delà de la troisième année post TH (26). Dans une série de New York, le cancer était la première cause de décès au-delà de 5 ans (27). Tumeurs cutanées (28) Leur prévalence après TH varie de 1.1 à 22.5%, et elles représentent 30 à 52% des tumeurs observées. Il s'agit principalement de tumeurs non mélanomateuses. Le risque de développer un carcinome spino-cellulaire est multiplié par 60 par rapport à la population générale, mais le ratio spino/baso s'équilibre chez les transplantés hépatiques, ce qui diffère de ce qui est observé dans les autres transplantations. Les facteurs de risque de développer une tumeur cutanée après TH sont : l'exposition au soleil, âge > 50ans au moment de la transplantation, sexe masculin, teint et yeux clairs, cheveux roux, facteurs génétiques tels que le polymorphisme p53. L'hépatopathie initiale pourrait jouer un rôle : cholangite sclérosante primitive, hépatite auto-immune traitée par immunosuppresseurs avant la greffe, cirrhose alcoolique. Concernant le traitement immunosuppresseur après TH, il faut éviter l'utilisation prolongée des corticostéroïdes, et privilégier un traitement chronique le plus allégé possible. La prise en charge de ces tumeurs est identique à celle des patients non transplantés. Le dépistage doit être annuel, et l'information être donnée dès le bilan pré-greffe. Syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation Ils représentent un groupe de proliférations lymphoïdes, hétérogène par leurs présentations cliniques et leurs aspects histologiques (29). Leur prévalence varie de 1.7 à 4%. La forme la plus fréquemment rencontrée est une prolifération de phénotype lymphocytaire B, associée au virus Epstein-Barr. Ces tumeurs surviennent préférentiellement au cours des 2 premières années post-th. Elles sons devenues rares depuis l'allègement des protocoles d'immunosuppression. Les formes tardives sont souvent graves, de type lymphome non hodgkinien, avec un phénotype T prédominant. Il a été suggéré que les patients transplantés

8 pour cirrhose post-vhc ou cirrhose alcoolique auraient un risque plus élevé de développer ce type de tumeur (30). Tumeurs solides De nombreuses études ont rapporté un risque élevé de développer une tumeur solide après TH (23). Dans une étude portant sur 174 patients, vivants plus d'un an après TH, le risque relatif, comparé à la population générale, de développer une tumeur solide non cutanée était de 2.7 avec un risque de 12.5 pour le cancer du colon et de 30 pour le cancer du rein (31). Les protocoles "agressifs" de dépistage précoce de ce type de tumeur n'ont pas démontré leur efficacité (32). Les facteurs de risque les plus souvent retrouvés sont : âge > 45ans, tabac, alcool. Les patients transplantés pour cholangite sclérosante primitive ont un risque accru de développer un cancer colique. Les patients transplantés pour cirrhose alcoolique ont un risque accru de développer un cancer des voies aéro-digestives supérieures. L'utilisation d'un traitement immunosuppresseur pendant plus d'un an avant la greffe (cirrhose auto-immune) est également un facteur de risque (23). Gestion du traitement immunosuppresseur au long cours En dehors de la TH pour cirrhose auto-immune ou de la réactivation d'une maladie inflammatoire chronique intestinale après TH pour cholangite sclérosante primitive, les corticostéroïdes ne sont plus utilisés dans le traitement immunosuppresseur au long cours. De plus, afin de prévenir les complications métaboliques et de diminuer le risque cardiovasculaire, de plus en plus de protocoles à la phase initiale se font sans corticostéroïdes, ou les arrêtent précocement entre le deuxième et le sixième mois selon les équipes. Ce dernier point est discuté dans la situation du VHC, où il semble qu'un arrêt précoce et trop brutal des corticostéroïdes favorise la récidive par phénomène de rebond immunitaire. Ainsi, dans la plupart des cas, le traitement immunosuppresseur au long cours comporte un inhibiteur de la calcineurine, tacrolimus ou ciclosporine, en monothérapie. On peut y ajouter du mycophénolate mofetil (Cellcept ) dans le but de diminuer la toxicité de l'inhibiteur de la calcineurine; certains ont même proposé une substitution complète. Le mycophénolate sodique et le sirolimus n'ont pas l'amm en TH. La posologie de l'inhibiteur de la calcineurine est adaptée selon un critère composite : concentration dans le sang (d'autant plus basse que l'on est à distance de la greffe), date de la

9 greffe, indication de TH, fonction rénale, complications métaboliques, tolérance, ATCD de rejet sévère, traitement de la récidive C par interféron. Son adaptation doit se faire en lien étroit avec le centre de TH. Les interactions médicamenteuses doivent être connues tableau présenté dans le cas clinique). Conclusion La vie du transplanté hépatique ne se résume pas à une activité de transaminases, une glycémie, ou une charge virale VHC. Nous devons maintenant nous préoccuper de cette "chimère" que nous avons créée, et qui n'est pas qu'immunologique : quelles sont les répercussions psychologiques de cette modification majeure du schéma corporel? Quelle sexualité dans ce "ménage à trois"? Quelles relations familiales en cas de transplantation à partir d'un donneur vivant? Comment se réinsérer professionnellement? Les hépatogastroentérologues qui s'occupent de patients transplantés hépatiques doivent participer à ces débats.

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