VIH et. point sur les nouveaux traitements. Danièle Marche Eric Bonnet Service des Maladies Infectieuses Hôpital Purpan. Toulouse

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1 VIH et co-infections hépatite h B et C : point sur les nouveaux traitements Danièle Marche Eric Bonnet Service des Maladies Infectieuses Hôpital Purpan. Toulouse

2 LES ANTIRETROVIRAUX 4 classes de médicamentsm PIH / disponible en ville sauf ISENTRESS Le premier traitement: 2 INRT + 1 INNRT OU IP2 Rapport YENI 2006 Recommandations du groupe d experts Choix du premier traitement 2 IN + 1 INN ou 1 IP COMBIVIR TELZIR / r ou ou TRUVADA + SUSTIVA ou KALETRA(r) ou ou KIVEXA INVIRASE / r Autres choix possibles : 2 IN + CRIXIVAN ou REYATAZ 2 IN + VIRAMUNE RETROVIR + EPIVIR (= COMBIVIR ) + ZIAGEN = TRIZIVIR r = ritonavir (NORVIR ), utilisé comme booster des IP à 100mg / prise

3 gp120 CCR5 Inhibiteurs d Entrée (IE) Fuzéon Maraviroc ARN viral ADN proviral ADN intégré protéines Inhibiteurs de la RT (ou TI) Rétro Transcriptase Inhibiteurs Nucléosidiques (INRT) : Retrovir +Epivir =Combivir +Ziagen =Trizivir, Epivir + Ziagen = Kivexa, Videx, Zerit, Emtriva +Viréad =Truvada Inhibiteurs Non Nucléosidiques (INNRT) : Sustiva,Viramune TMC 125 Inhibiteur de l Intégrase Isentress Inhibiteurs de l assemblagel Inhibiteurs de Protéase (IP) : Norvir (boost),kaletra,crixivan, Invirase,Reyataz,Telzir, Aptivus Prezista

4 Nouveaux traitements du VIH Anciennes familles, nouvelles molécules Nouveaux INNRT TMC 125 = Etravirine Nouvelles IP Tipranavir [Aptivus] Darunavir [Prezista] Nouvelles familles Inhibiteur de co-récepteur cepteur (CCR5) : Maraviroc [Selzentry] Inhibiteur de fusion : T20 = Enfuvirtide [Fuzéon] Inhibiteur de l intl intégrase : Raltegravir [Isentress]

5 INHIBITEUR D ENTREE: D LE MARAVIROC Antagoniste du CCR5 Se prend par voie orale Substrat Substrat du Cytochrome P 450 CYP 3A4. Un ajustement de la dose est nécessaire n si administré avec: Tipranavir, Kétoconazole Efavirenz,, Rifampicine. Effets Effets indésirables: troubles digestifs, vertiges, rash, prurit asthénie, insomnie..

6 INHIBITEUR DE FUSION T20: Enfuvirtide: : FUZEON 1 injection SC de 90 mg matin et soir E.I: nodules au point d injectiond Conseils associés: s: Bien homogénéiser le produit Réchauffer le produit avant injection Injection lente Masser 3 à 5 min après s l injectionl Possibilité d utiliser un gel d arnicad ou pommade anti- inflammatoire (Voltarène ) si nécessaire n en application local

7 DCI Abacavir Didanosine LES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE (INRT) Nom de Spécialit cialité ZIAGEN VIDEX Effets Indésirables -Hypersensibilité -Toxicité hépatique -Pancréatiteatite -Diarrhées -Neuropathies périphp riphériquesriques -Toxicité hépatique Conseils associés En cas: -forte fièvre associée e soit: à un syndrome respiratoire à un syndrome cutané à un syndrome grippal à un syndrome digestif CONTACTER LE MEDECIN QUI DECIDERA DE L ARRET L DU TRAITEMENT -Prise Prise à JEUN -Surveillance biologique de la fonction hépatique -Adaptation posologique possible en fonction du poids Emtricitabine EMTRIVA -Céphalées et vertiges -Troubles Troubles digestifs -Troubles Troubles hématologiques: h anémie et neutropénie nie -Hypertriglycéridémie et hyperglycémie -Règles hygiéno no-diététiquestiques - Surveillance biologique et sanguine

8 DCI LES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE (INRT) Nom de Spécialit cialité Effets Indésirables Conseils associés Lamivudine EPIVIR -Toxicité hépatique -Pancréatiteatite - Surveillance biologique - Tolérance +++ Stavudine ZERIT -Neuropathies périphp riphériquesriques - Lipodystrophie -Pancréatiteatite -Toxicité hépatique - Surveillance biologique Tenofovir VIREAD - Néphrotoxicité - Hypophosphorémie --Hypocalcémie -Privilégier les aliments riches en calcium:laitage,yogourt. - Boisson +++ -Surveillance biologique calcium/ phosphore Zidovudine RETROVIR - Anémie - Neutropénie - Myalgie -Lipodystrophie -Toxicité hépatique - Surveillance biologique

9 LES ASSOCIATIONS D INRTD COMBIVIR = RETROVIR +EPIVIR +EPIVIR KIVEXA =EPIVIR +ZIAGEN TRIZIVIR =COMBIVIR +ZIAGEN TRUVADA =EMTRIVA +VIREAD

10 TOXICITE MITOCHONDRIALE: Effet Indésirable de classe Toxicité générale acidose lactique Signes cliniques: - fatigue brutale, importante et inexpliquée - Amaigrissement soudain - Troubles digestifs ( nausées, vomissements.) - Faiblesse musculaire ou crampes répétéesr - Sensation d essoufflementd Dosage des lactates hyperlactatémie C est une URGENCE MEDICALE. Nécessite arrêt du traitement

11 LES INTERACTIONS DES INRT Entre Entre INRT Didanosine + (Videx ) Stavudine (Zerit ) Ténofovir (Viread ) Entre Entre INRT+IP toxicité mitochondriale interaction pharmacocinétique des concentrations de ddi - Viread diminue les concentrations de Reyataz non boosté - Reyataz /r et Kaletra augmentent les concentrations de Viread : : surveillance de la fonction rénale r +++

12 DCI Efavirenz Névirapine Etravirine LES INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE (INNRT) Nom de spécialit cialité SUSTIVA VIRAMUNE TMC-125 Effets Indésirables -E.I neuropsychiatriques type insomnie, cauchemars et vertiges -Toxicité hépatique et cutanée -Rash cutané sévère -Toxicité hépatique -Rash cutané sévère -Toxicité hépatique -Troubles neuro-psychiques Conseils associés -Prise au coucher -Proposer au patient un suivi téléphonique Surveillance fonction hépatiqueh - Introduction progressive avec 1 comprimé durant 15 jours et selon le bilan hépatique h et la tolérance:passage à 2 cp/j. - 2 cp x 2/j - Surveillance fonction hépatiqueh INTERACTIONS Les INNRT sont de puissants INDUCTEURS enzymatiques du cytochrome P450: diminution d efficacitd efficacité des médicaments m associés s et/ou risques d effets d indésirables accrus. Adaptation posologique nécessaire +/- dosages.

13 Le TMC 125 ou ETRAVIRINE Disponible en ATU de cohorte. Voie Voie orale 2 cp x 2 /jr (cp( à 100 mg) après un repas. Effets Effets indésirables: troubles digestifs, éruption cutanée, céphalc phalées, anémie, picotements ou douleur des extrémit mités, thrombopénie, cholestérol, TGL..

14 INHIBITEUR DE L INTEGRASE L DU VIH 1 ISENTRESS ou RALTEGRAVIR Nouveau Nouveau mécanisme m d actiond Voie Voie orale 1cp x2/jr Effets Effets indésirables: vertiges, troubles digestifs, prurit, arthralgies, fatigue.. Interactions: rares Rifampicine, médicaments qui augmentent le PH gastrique (IPP.)

15 LES INHIBITEURS DE PROTEASE DCI Nom de spécialit cialité Effets indésirables Conseils associés Atazanavir REYATAZ - Hyperbilirubinémie (ictère)+++ Si nécessaire, n adaptation de la posologie selon dosage. Darunavir PREZISTA -Rash cutané +++ -Selon avis médical: m arrêt de la molécule -Prise au moment du repas + Fosamprénavir TELZIR -Troubles Troubles digestifs -Céphalées Prise à jeun pour la suspension buvable Indinavir CRIXIVAN - Colique néphrn phrétique Beaucoup d eau d +++ Lopinavir/r KALETRA -Hypercholestérolémie -Hypertriglycéridèmie ++++ Conseils diététiques tiques adaptés + Hypocholestérol rolémiant +++

16 LES INHIBITEURS DE PROTEASES DCI Nom de spécialit cialité Effets Indésirables Conseils associés Nelfinavir VIRACEPT -Diarrhée,nauséeses Prise au cours d un d repas copieux ++++ Arrêt de commercialisation pour cause d un d excipient génotoxique jusqu à ce jour Saquinavir INVIRASE -Diarrhée, nausée -Démangeaisons cutanées -Neuropathie périphp riphériquerique - Règles hygiéno no-diététiquestiques - Avis médical m si nécessairen Tipranavir APTIVUS - Diarrhée, nausée - Toxicité hépatique - Hypertriglycérid ridémie - Hyperlipémie - Règles hygiéno no-diététiquestiques - Surveillance biologique de la fonction hépatiqueh - Règles hygiéno no-diététiquestiques -Conservation au réfrigr frigérateurrateur Ritonavir NORVIR - Diarrhée e et troubles digestifs - Utilisé en «boost» uniquement - Conservation au réfrigr frigérateurrateur

17 INHIBITEURS DE PROTEASE: EFFETS INDESIRABLES DE CLASSE Troubles Troubles digestifs Hépatotoxicité Troubles Troubles métaboliques m lipidiques et glucidiques Lipodystrophie Risque Risque accru d hématomes/hémarthrose marthrose chez les patients hémophiles h ++++ Ostéoporose

18 IP ET INTERACTIONS Médicaments à métabolisme hépatique h (CYP3A) -Cisapride PREPULSID -Dérivés s de l ergot l de seigle Simvastatine ZOCOR / / LODALES et Atorvastatine TAHOR : risque de rhabdomyolyse ++ Antipaludéens type quinine et halofantrine HALFAN Antituberculeux APTIVUS : puissant inducteur enzymatique REYATAZ + Inhibiteur de la Pompe à Proton (IPP) MOPRAL NORVIR + Contraceptifs oraux + MéthadoneM Médicaments - Astémizole (anti H1) Alternatives Thérapeutiques et/ou conseils associés Contre indication absolue Pravastatine ELISOR Fluvastatine FRACTAL - Rosuvastatine CRESTOR Méfloquine LARIAM Suivi thérapeutique et médical m particulier Diminution efficacité des médicaments m associés s et/ou risques d effets d indésirables accrus. Adaptation posologique Si utilisation de gel d hydroxyde d d aluminium d MAALOX,, utiliser à distance des ARV+++ Tenir compte de son effet inhibiteur enzymatique puissant même à faible dose Diminution d efficacitd efficacité du contraceptif oral Risque de syndrome de sevrage donc adapter les doses de méthadonem

19 Interactions ARV et autres Phytothérapie: médicaments - millepertuis jus de pamplemousse - Orange sanguine de SévilleS Charbon Pansement gastrique: Smecta. Anti-acides: Maalox, Gaviscon. Résines: Poly-karaya karaya. Oligo-éléments: Cuivre. Alcool

20 LES TRAITEMENTS ASSOCIES Co-infect infectés: anti VHB et anti VHC Infections opportunistes:cd4<200 mm3 Bactrim Antifongiques: V FEND Antiparasitaires: WELLVONE

21 LES TRAITEMENTS A VENIR ANTI ANTI CCR5 : Vicriviroc Nouvelles anti-int intégrases Nouveaux INRT Nouvelles IP

22 Traitements de l hépatite l B IFN IFN pégylé alpha-2a et 2b [Pégasys[ gasys, Viraféron ron-peg] 3TC = Lamivudine [Zeffix, Epivir] ] (ou FTC = Emtricitabine [Emtriva]) (ou Telbivudine) Adéfovir [Hepsera]] (ou Ténofovir [Viread]) Entécavir [Baraclude]

23 Traitements de l hépatite l B Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques Lamivudine, Emtricitabine, Telbivudine Entécavir Adéfovir fovir, Ténofovir Interféronron

24 Traitements de l hépatite l B Lamivudine Trt VHB seul : 1 cp à 100 mg/j [Zeffix[ Zeffix] Trt VIH (+( VHB) : 1 cp à 300 mg/j [Epivir[ Epivir] Bonne tolérance

25 Traitements de l hépatite l B Emtricitabine [Emtriva] Trt VIH (+( VHB) : 1 cp à 200 mg/j Bonne tolérance Truvada 1 cp = 300 mg de Ténofovir mg d Emtricitabined Bonne tolérance Surveiller phosphorémie mie,, clairance de la créatinin atininémie, protéinurie, inurie,

26 Traitements de l hépatite l B Telbivudine Posologie : 1 cp à 600 mg par jour. Principaux effets secondaires : Céphalées, Malaise, fatigue Douleurs Douleurs abdominales Augmentation des CPK, myopathie

27 Traitements de l hépatite l B Entécavir [Baraclude] Posologie Patients Patients «naïfs» : 1 cp à 0.5 mg/j Patient Patient porteur de souche de VHB résistant r à la lamivudine : 1 cp à 1 mg/j Principaux effets secondaires Augmentation des transaminases

28 Traitements de l hépatite l B Adéfovir [Hepsera] Posologie : 1 cp à 10 mg par jour. Principaux effets secondaires Céphalées Douleurs Douleurs abdominales, diarrhée Exacerbation de la cytolyse hépatiqueh Faiblesse musculaire Hématuriematurie

29 Traitements de l hépatite l B Ténofovir [Viread] Posologie : 1 cp à 300 mg par jour. Principaux effets secondaires Faiblesse musculaire Tubulopathie (cf Truvada)

30 Traitements de l hépatite l B et de l hépatite C PegIFN Posologie : une injection sous-cutan cutanée e hebdomadaire Principaux effets secondaires Atteinte du système nerveux central: Céphalées, fatigue, dépression, d anxiété,, labilité émotionnelle, irritabilité, insomnie, fièvre, convulsions Atteinte cutanée: Alopécie, prurit, peau sèche s Troubles gastro-intestinaux: Nausée, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales, perte de poids Troubles hématologiquesh Neutropénie, thrombopénie. Réactions locales : Inflammation au niveau du site d injection d Atteinte de l appareil l locomoteur Myalgie, faiblesse, douleurs, arthralgies, raideur Divers Infection virale

31 Traitements de l hépatite l C IFN IFN pégylé alpha-2a et 2b [Pégasys[ gasys, Viraféron ron-peg] Ribavirine [Rébétol, Copégus gus] Analogue nucléosidique

32 Traitements de l hépatite l C Ribavirine [Rébétol, Copégus gus] Posologie : 1000 à 1200 mg/j (en 2 prises), capsule à 200 mg. Principal effet secondaire : anémie. Effet dose dépendant.

33 Traitements de l hépatite l C Futurs Futurs traitements Inhibiteur de protéase Inhibiteur de la polymérase Nitazoxanide Nouvelles formulations d IFNd (AlbIFN, administration toutes les 2 semaines).

34 Particularités s thérapeutiques des patients co-infect infectés Co-infection VIH-VHB VHB En cas d indication d de traitement concomitant des 2 infections ou de l infection par le VIH Préférer rer une association TénofovirT nofovir-3tc ou Ténofovir-FTC [Truvada]

35 Particularités s thérapeutiques des patients co-infect infectés Co-infection VIH-VHB VHB En cas d indication d de traitement anti-vhb seul Ne Ne pas utiliser de monothérapie avec le 3TC, le FTC, l entl entécavir ou le ténofovir.. Car, risque de sélection de souches de VIH résistantes r à ces antirétroviraux troviraux ou de résistance r croisée (entécavir 3TC). Utiliser Utiliser l IFNl (pegifn)) ou l adl adéfovir

36 Particularités s thérapeutiques des patients co-infect infectés Co-infection VIH-VHB VHB NB L IFN IFN a une action anti-vih L IFN IFN est leucopéniant niant, lymphopéniant => baisse du nombre absolu de lymphocytes CD4 (bien que le pourcentage soit conservé)

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38 Particularités s thérapeutiques des patients co-infect infectés Co-infection VIH-VHC VHC Peg-IFN + Ribavirine NB NB risque de la ribavirine (à forte dose celle qui est d ailleurs la plus efficace) : anémie => éviter d associer d autres d médicaments m potentiellement anémiant comme l AZTl Toxicité mitochondriale accrue avec ddi (=> risque de pancréatite, atite, d acidose d lactique)

39 Particularités s thérapeutiques des patients co-infect infectés Co-infection VIH-VHB VHB et/ou VHC NB la toxicité hépatique des INNRT (Efavirenz( Efavirenz, Viramune, Etravirine) conduit à déconseiller ou à utiliser avec prudence ces molécules pour ne pas aggraver les altérations du bilan hépatique h déjàd induites par le VHB ou le VHC. Parmi les IP, une toxicité hépatique est également rapportée e avec certaines molécules notamment le Tipranavir [Aptivus]=>à éviter. Concernant les nouvelles classes thérapeutiques, il ne semble pas qu il y ait une toxicité hépatique importante, mais il y a encore peu de données concernant le raltégravir [Isentress]] chez les co-infect infectés s => prudence.