Les enjeux La PKD est la plus fréquente des maladies héréditaires, entre 1/400 et 1/1000 naissances.

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1 Julien Santini 31 mars 2011 Les enjeux La PKD est la plus fréquente des maladies héréditaires, entre 1/400 et 1/1000 naissances. Elles est responsable 7 à 8 % des cas d IRCT dans les pays développés. Sévérité variable PKD1>PKD2 ¹ Recours au TTT anti-hta : 46 ans vs 51 Décès : 67 ans vs 71 L IRCT très rare dans la PKD2 Cependant, même chez les PKD2 HTA précoce Espérance de vie réduite Intérêt d un traitement efficace. ¹ DicksE, Clin J Am Soc Nephrol2006 1

2 Diagnostic En général, aisé dans un contexte de pathologie familiale. Mais les formes de novo ne sont pas rares : 10 % Imagerie Critères échographiques de Pei et al.¹chez les sujets à risque (récemment modifiés, critères de Ravine et al non applicables dans la PKD2) Inconvénient : Repousse à 40 ans l âge auquel on peut éliminer formellement le diagnostic. Pei et al. proposent, entre 30 et 40 ans avec moins de 3 kystes, la réalisation d une IRM. Non validé et expose au risque de faux positifs Le volume rénal évalué par IRM reste un très bon marqueur intermédiaire de l efficacité d un traitement dans le cadre des essais thérapeutiques ¹Pei Y, J Am Soc Nephrol2009 Diagnostic Génétique : Gènes responsables bien connus, mais le diagnostic génétique complexe (plus de 30o mutations pour PKD1 et plus de 150 pour PKD2) Nécessite une association d au moins 2 techniques = onéreux Taux de détection de mutations «probables» ou certaines de 90 % «seulement» On peut néanmoins le proposer pour les donneurs de rein potentiels Âgés de moins de 30 ans. Ou moins de 40 ans pour lesquels un doute subsiste après réalisation d une échographie et d une IRM. 2

3 Diagnostic In utero et dans l enfance : Pas de dépistage recommandé compte tenu de l absence de traitement spécifique à cet âge. Cependant, chez les enfants PKD ayant une TA élevée ou limite IMVG significativement supérieur / enfants PKD normo tendus ¹ TTT précoce et efficace de la maladie et de l HTA Relance le débat ¹ CadnapaphornchaiMA, Kidney Int 2008 Physiopathologie La cystogenèse tubulaire prolifération cellulaire tubulaire non controlée et/ou augmentation chlorée intrakystique. Au niveau des cellules tubulaires rénales : l augmentation de l activation du récepteur de la vasopressine et/ou la diminution du calcium intracellulaire entraîneraient l augmentation de l AMP cyclique intracellulaire. L augmentation de la taille des kystes comprime la vascularisation et l architecture d où résulte une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire¹ ¹Grantham JJ, N EnglJ Med

4 Histoire naturelle ¹ Grantham JJ, N Engl J Med Histoire naturelle Grantham JJ, N Engl J Med

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6 Antagonistes V2R L utilisation d un antagoniste du V2R dans le modèle animal permet d inhiber la kystogénèse ¹ OPC31260 (antagoniste V2R), inhibe le développement et la progression de la maladie dans les modèles murins de PKD (Pkd2 ws25/-), PKR et nephronophtise. OPC41061 (tolvaptan, utilisé en clinique) inhibiteur sélectif de V2R a montré des résultats similaires dans 3 modèles murins de PKD Etudes en cours : Phase III utilisant le tolvaptan ² 2 études sur un apport hydrique important : inhibe la production de vasopressine³ ¹Wang X, J Am Soc Nephrol2005 ² NCT ³ NCT et Analogues de la somatostatine Etude observationnelle stagnation de la fonction rénale de la taille des kystes chez une patiente PKD traitée pendant 2 ans par de fortes doses d octréotidedans le cadre d un adénome de la tige pituitaire. 6

7 Analogues de la somatostatine L octréotide, analogue de la somatostatine, a pu diminuer la croissance des kystes rénaux et hépatiques dans des modèles murins de PKR ¹. Une étude de 2005, utilisant l octréotideversus placebo pendant 6 mois, a montré une moindre augmentation du volume rénal sur les 12 patients² traités par octréotide. Plus récemment, une autre étude randomisée contre placebo et utilisant le lanréotidependant 6 mois, a montré une diminution du volume rénal chez les 27 patients sous lanréotide(objectif secondaire, objectif primaire sur la taille des kystes hépatiques) ³ Etude en cours : randomisée contre placebo, sur 3 ans sur le volume rénal chez les patients avec DFG>40 ml/min * ¹Masyuk TV, Gastoenterology 2007 ² RuggenentiP, Kidney Int 2005 ³ Keimpema LV, Gastroenterology2009 * NCT Triptolide Utilisé en médecine traditionnelle chinoise pour traiter l arthrite rhumatoide Modifie le signal calcique pour diminuer l AMPc La triptolidea montré son efficacité dans plusieurs modèles murins en ce qui concerne la taille et le nombre des kystes ¹ Modèle in utero Modèle néo-natal agressif Dernièrement, modèle d évolution lente, proche de la PKD de l homme ralentissement dans l initiation de la kystogénése Essai en cours, uniquement sur des patients chinois ² ¹LeuenrothSJ, J Am Soc Nephrol2008 ² NCT

8 La rapamycine, découverte il y a 30 ans dans le sol de l île de Pâques, est un macrolide lipophile synthétisé par le champignon Streptomyces hygroscopicus En comprenant son mode action rôle central des complexes TOR dans le contrôle de la croissance cellulaire ¹ Première étape : Découverte de la liaison Rapa à l immunophilinefk-bp12, complexe inhibiteur de la croissance de Saccharomyces cerevisiae. Deuxième étape : Mise en évidence d une résistance aux effets anti-prolifératifsdu complexe FK-BP12/Rapa chez des levures dont les gènes TOR1 et TOR2 étaient mutés. Ceci a permis d identifier les protéines TOR comme des cibles potentielles de la Rapa. Les protéines TOR sont structurellement et fonctionnellement analogues à la protéine mtor(un seul gène TOR chez les mammifères) et le complexe Rapa/FKBP-12, en se fixant sur la protéine, serait responsable d un encombrement stérique empêchant mtorde former un complexe multiprotéique fonctionnel. ¹Pallet N, Med Science

9 La constitution de tissus sains ou tumoraux comprend deux mécanismes distincts mais nécessairement couplés. La croissance cellulaire contrôlée par le complexe protéique mtorc1 La prolifération cellulaire contrôlée par mtorc2 Seule mtorc1 est inhibée par la rapamycine une baisse de 15 à 20 % de l activité traductionnelle réduction de la croissance cellulaire. Les fonctions mtorindépendantes de la Rapa sont probablement sous estimées phénotype des souris mtor-/- >> celui des embryons des souris traitées par rapamycine. Implication clinique : Greffe d organe : Rein, poumon, cœur Cardio-vasculaire : Stents couverts Oncologie : Sein, rein PKAD 9

10 Analyse rétrospective de patients PKD transplantés rénaux a montré une diminution plus importante de la taille des reins natifs par rapport aux autres immunosuppresseurs ¹. - 24,8 +/- 9,7 % (p<0,001) dans le groupe Rapa - 8,6 +/- 11,2 % dans le groupe contrôle Différence significative (p=0,03) ¹ShillingfordJM, Proc NatlAcadSci USA 2006 Certaines études ont montré dans des modèles murins une inhibition de la cystogenèse par la rapamycine. Dans l étude de Tao et al¹ (rats males exclusivement, modèle Han:SPRD hétérozygote) : Diminution du développement du volume des reins de 65% Dans l étude Wu et al² (même modèle) Diminution du volume de 45% D autres ont montré des résultats différents chez la femelle³ Pas de différence significative Probablement liés aux hormones ¹ Tao Y, J Am Soc Nephrol2005 ² Wu M, KidneybloodPressRes2007 ³ BelibiF, Am J Physiol Renal Jan 10

11 Essai Suisse sur le Sirolimus ¹: 100 patients, entre 18 et 40 ans suivis sur 18 mois. Clairance 70 ml/min Progression du volume kystique 2% sur 6 mois Répartis en 2 groupes de 50 : Sirolimus (TR entre 4 et 10 µg/l) vs control Objectif principal : Evolution de la taille des kystes Résultats : Pas de différence significative Parmi les objectifs secondaires : Stabilité du DFG et augmentation de la protéinurie dans le groupe Sirolimus ¹Serra Al, N EnglJ Med

12 Pourquoi une telle différence avec les résultats sur modèle murin : Traitement instauré au tout début de la cystogénèse Le modèle animal modèle humain pas aussi complexe et hétérogène évolution plus lente chez l homme mécanisme de la cystogénèse pas encore bien connu Posologies trop faibles (effets secondaires)? Etude allemande sur l Everolimus ¹ : 429 patients suivis pendant 2 ans MDRD 30 ml/min/1,73m² Volume des deux reins 1000 cc Everolimus2,5 mg x 2/j (TR entre 3 et 8 ng/ml) vs placebo Objectif principal : Evolution de la taille des kystes Ralentissement de l augmentation de la taille des kystes significatif à un an mais pas à 2. Objectif secondaire Pas de différence significative sur la fonction rénale ¹Walz G, N EnglJ Med

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14 HTA Apparait de manière précoce dans la PKD bien avant l IRC Facteur de risque indépendant de progression de l insuffisance rénale ¹ Intérêt majeur Réduire la progression du volume rénal (pas montré de manière formelle) Ralentir la dégradation de la fonction rénale ¹ GabowPA, KidneyInt 1992 HTA Intérêt des bloqueurs du SRAA chez les PKD : Sur l HTA : Activation du SRAA dans la PKD : Augmentation des taux de rénine et d aldostérone Sur la fonction rénale : Meilleur effet sur les IR périphériques chez le PKD que chez l HTA essentielle SRAA, par son action pro fibrosanteet facteur de croissance de l épithélium rénal pourrait jouer un rôle dans la progression des kystes et la fibrose interstitielle La progression des kystes active le SRAA 14

15 HTA A ce jour, aucune étude n a montré de bénéfice du blocage du SRAA par les IEC sur la taille des kystes et sur la progression de l insuffisance rénale. Mais faible effectif et stade tardif de la maladie Intérêt d un double blocage? Existence de voies parallèles : Chymaserénale, qui active le SRAA sans passer par l enzyme de conversion de l angiotensine, est très élevée dans la maladie Angiotensine 2, très élevée, même sous IEC. Sous ARAII, angiotensine de type 2 est élevée et son action n est pas totalement annihilée. HTA Etude HALT-PKD : Etude randomisée, en double aveugle. Etude A : Patients entre 15 et 49 ans avec DFG 60 ml/min/1,73m² IEC+ARA2 vs IEC+placebo Contrôle tensionnelrecommandé : < 130/80mmHg vs renforcé < 110/75 mmhg Objectif principal : Evolution de la taille des reins à M0, M24 et M48 Etude B : Patients entre 18 et 64 ans DFG compris entre 25 et 60 ml/min/1,73m² IEC+ARA2 vs IEC+ placebo Objectif principal : Evolution de la fonction rénale Objectifs secondaires des 2 études Albuminurie Décroissance de la fonction rénale dans l étude A 15

16 Autres pistes : Liste non exhaustive Statines, ralentissement de la dégradation de la fonction rénale : Une étude australienne¹ a montré l absence d efficacité d un traitement par pravastatine 20mg/j pendant 2 ans Nouvelle étude de phase III en cours chez des enfants et des adultes jeunes PKD, pravastatinecontre placébo pendant 3 ans, fonction rénale normale. Inhibiteur du TNF-α Inhibiteur du CFTR : Diminution de la sécrétion chlorée ¹Fasset G, SJUN 2010 Merci de votre attention! 16